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,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,15 免疫缺陷性疾病,Immunodeficiency Diseases,一、概念：,免疫缺陷病（,immunodeficiency disease,）：免疫系统中任何一个环节或其组分因先天发育不全或后天各种因素所致损害，使免疫活性细胞的发生、分化、增殖和代谢异常而引起的免疫功能不全综合征。,二、分类,原发性免疫缺陷病,：,遗传因素 免疫系统器官发育不全,体液免疫缺陷,细胞免疫缺陷,联合免疫缺陷,非特异免疫缺陷（吞噬细胞、补体系统缺陷）,继发性免疫缺陷病,：,伴随其它疾病,营养不良,肿瘤,感染：,HIV,、,HTLV,其它：手术、创伤、烧伤、脾切除 伴随其它疾病治疗,免疫抑制治疗,三、特征,1,、分布,：,原发性免疫缺陷病：,儿童居多，占一半以上,。,继发性免疫缺陷病：,AIDS,：成人居多，男,女。,2,、临床表现：,感染,：,最常见的表现，死亡的主要原因。,体液免疫应答缺陷：易患化脓性细菌感染,细胞免疫应答缺陷：易患真菌、病毒、原虫等感染,伴发恶性肿瘤、自身免疫病：,防御、自稳、监视、调控异常。,统计学报告,肿瘤发生率：,T,细胞免疫缺陷者,正常人,100-300,倍（淋巴系统肿瘤和白血病）。,自身免疫病（,SLE,、恶性贫血、类风湿关节炎）发生率高于正常人多倍。,多系统病变,：,可累及全身各个系统。,四、常见的原发性免疫缺陷性疾病,1,、原发性,B,细胞缺陷病：,某种原因使,B,细胞发育停滞,先天性,B,细胞缺乏或分化成熟障碍。,IgA,浆细胞,XLA,btk,基因突变,淋巴干细胞,前,B,细胞,sIgM,T,T,T,T,T,XHLM,CD40L,基因缺陷,成熟细胞,IgG/IgA/IgM/IgD/IgE,B,记忆细胞,IgA,选择性,IgA,缺陷,？,A,G,M,B,B,B,浆细胞,CVID,原 发 性,B,细 胞 免 疫 缺 损,(1),性联低丙球蛋白血症,染色体水平：,X,染色体长臂,q21.3-22,多基因缺陷,转录水平：,B,细胞,Ig,重链重排正常，但,Ig,的轻链基因重排和表达有缺陷,细胞水平：,B,细胞不能发育成熟,表现：外周血或淋巴组织中,B,细胞很少或缺如，淋巴结很小，无生发中心，无浆细胞，扁桃体缺如，血清中多种,Ig,水平很低或测不出，但,T,细胞数目和功能基本正常。,症状：反复化脓性感染,性联无免疫球蛋白血症,（,XLA,）,Bruton,病,a,1,a,2,b g,白蛋白,球蛋白,（,a,）,（,b,）,（,c,）,(2),选择性,IgA,缺陷：,常染色体显,/,隐性遗传病或胚胎期风疹病毒感染,/,药物造成的畸变。,细胞水平：表达,IgA,的,B,细胞不能分化成分泌,IgA,抗体的浆,C,。,表现：仅,IgA,缺陷而,IgM,和,IgG,水平正常。,症状：,IgA,低呼、消、泌尿生殖粘膜感染。,(3),选择性,IgM,缺陷,:,常染色体异常,细胞水平：表达,IgM,的,B,细胞不能分化成分泌,IgM,抗体的浆,C,。可能因缺乏,T,H,辅助，或,B,细胞对,T,H,的刺激无反应。,症状：细菌性脑膜炎。,(4)IgM,升高的,IgG,和,IgA,缺陷：,性联遗传病：,X,染色体上,CD40L,基因突变,IgG,、,IgA,和,IgE,重链类别转换有障碍,表现：,IgG,和,IgA,血清浓度极低，反复细菌胞外感染。,2,、,原发性,T,细胞缺陷症：,(1)Digeoge,综合征：,胚胎三、四咽囊发育障碍先天胸腺发育不良，伴随甲状旁腺、主动脉弓、唇、耳发育不良,细胞水平：,T,细胞不能成熟（随年龄增长,T,细胞能在胸腺外成熟）,表现：血中,T cell,缺乏，细胞免疫缺陷,症状：易患病毒、真菌感染，,移植物抗宿主反应，,自身免疫病，恶性肿瘤,无胸腺的裸鼠是,T,细胞选择性缺陷的天然动物模型,先天性胸腺发育不全（,DiGeorge,综合症）,3,、原发性,T,、,B,细胞联合免疫缺陷病：,(1),严重联合免疫缺陷病,染色体水平：,2,号染色体上腺苷脱氨酶（,ADA,）基因缺陷或突变,14,号染色体上嘌呤核苷磷酸化酶（,PNP,）基因缺陷或突变,性联隐性遗传：,X,染色体,IL2,受体,链基因突变,TAP,基因突变,MHCI,表达低,II,类反式活化子、,RFX5,和,RFXAP,基因突变,MHCII,转录障碍,表现：,T,、,B,细胞分化发育成熟障碍,症状：对各种类型感染均易感,Severe Combined Immunodeficiency,，,SCID,SCID,病因,百分比,遗传特性,障碍细胞,突变基因,人类,SCID,的分类,网状细胞不分化,1%,AR,所有血细胞,Pu-1IF?,淋巴细胞发育不良,20,AR,T,B,R,AG,1/2,10,性联,T,NK,IL-2R,g,T,细胞发育不良,50,AR,T,NK,JAK-3,ADA,缺失,20,AR,T,B,，,NK,ADA,基因,5%,5%,50%,20%,20%,常染色体隐性,SCID,X-,联,SCID,ADA,缺陷,PNP,缺陷,其他原因（,TCR,及,IL-2,免疫缺陷,MHC,表达缺陷）,GMP,AMP,IMP,肌苷,腺苷,鸟苷,ADA,6-,氧嘌呤,PNP,鸟嘌呤,PNP,黄嘌呤,尿酸,腺苷,脱氧腺苷,鸟苷,脱氧鸟苷,dAMP,dADP,dATP,dGMP,dGDP,dGTP,抑制核苷酸还原酶,T,、,B,细胞增殖障碍,ADA,与,PNP,基因突变造成免疫缺陷的途径,TCR,信号转导障碍,fyn,PLC,Ca,+,ZAP-70,激酶链的信号整合,转录因子被活化,早期基因,IL-2,基因,IL-2R,a,基因,T,细胞活化的信号转导,CD4,TCR,LCK,PI-3k,4,、吞噬细胞缺陷：,(1),慢性肉芽肿病,染色体水平：,性联隐性遗传：,X,染色体,p21,编码细胞色素,b 19kD,链,常染色体隐性遗传：辅酶,（,NADPH,）,氧化酶中47,kD,和67,kD,缺陷,表现：细胞色素,b,缺陷,缺乏杀灭吞入微生物的过氧化物微生物持续存在于吞噬细胞内又不能被清除而形成肉芽肿,症状：对低毒力的过氧化氢酶阳性菌如葡萄球菌、大肠杆菌等易感,检测：白细胞四唑氮蓝（,NBT,）试验阴性,细胞色素,b,558,细菌,黄素蛋白,吞噬体,细菌,吞噬体,中性粒细胞,NADPH H,+,NADPH H,+,e,-,+O,2,O,2,-,H,+,H,2,O,2,正常吞噬细胞,消化无能吞噬细胞,慢性肉芽肿病（,CGD,）,Th 1,细胞,多核巨大细胞,巨噬细胞,内皮样细胞,细菌,纤维母细胞,慢 性 肉 芽 肿,白细胞粘附障碍,中 性 粒 细 胞 的 渗 出 过 程,A,B,C,毛细血管内皮细胞,侵入细菌,附壁,粘着,游出,EC,EC,5,、补体缺陷：,任一组分均可发生缺陷,C1-INH,缺陷最常见：皮下、粘膜下、喉头水肿,补体调节成分,C1q-INH,遗传性粘膜下水肿（补体持续活化与消耗）,DAF,（,CD55,）阵发性血尿（溶血）,补体固有成分,C1,、,C2,、,C4,免疫复和物病，,C2,缺陷与,SLE,相关,C3,反复化脓性细菌感染,MACs,（,C5-8,）脑膜炎球菌感染,补体缺陷,补体成分 临床表现,6,、治疗策略,骨髓移植、胸腺移植或干细胞移植（无相同,HLA,配型）,注射抗体,注射抗生素,免疫调节：如：,IFN-,改善慢性肉芽肿病人嗜中性粒细胞的功能,五、继发性免疫缺陷性疾病：,继发性免疫缺陷病是指非先天性继发于某些疾病或使用某些药物后产生的免疫缺陷病。,病因：,三大因素,感染：,HIV,、结核、原虫和蠕虫感染免疫缺陷,营养不良或营养过度：淋巴组织发育不良分子合成受损。,恶性肿瘤：何杰金氏病,T,细胞免疫受损,慢性淋巴细胞白血病体液免疫减弱。,其它：消化系统疾病、代谢性和内分泌性疾病原料不足或蛋白合成障碍。,放,/,化疗、免疫抑制剂（治疗炎症、自身免疫病，预防移植排斥）、外科较大手术及麻醉、衰老、烧伤、创伤、脾切除。,获得性免疫缺陷综合征（,Acquired Immune Deficiency Syndrome,，,AIDS,）,艾滋病,主要靶子是免疫系统,。,1,、流行情况,世界范围,1981,年,5,月,第一例，年底共,152,人,1983,年,13500,人,1999,年,50,，,000,，,000,人,估计,2000,年,300000001,亿人,至,1999,年底死亡人数,16,，,000,，,000,人,我国,1985,年第一例,1999,年,15088,人估计实际,40,万,2000,年,50,万,2010,年将达,1000,万,1.4 million,12,000,270,000,500,000,210,000,890,000,22.5million,How many people are living with HIV infection in various regions of the world?,2,、,病原：,HIV,dsRNA,两条相同的单股正链,RNA,起源尚无满意的解释，可能为非洲猴,SIV,主要靶子免疫细胞,Cut-away diagram of HIV.,Electron micrograph of HIV,(click to enlarge)-,Cone-shaped cores are sectioned in various orientations.Viral genomic RNA is located in the electron-dense wide end of core,HIV budding from an infected cell,HIV budding from human lymph tissue(TEM x133,335),3,、传播方式,80-90%,病例为性接触和静脉注射毒品者,目前无通过偶然的接触传播的证据,1),、性接触：,同性恋、双性恋、异性恋：精液、组织液中含病原，传播,HIV,。,2),、血液传播：,输血：,HIV,感染后,1,周,-3,个月才能测出相应抗体。,接触,HIV,，但测不出,Ab,的新感染者，其血液有可能传播,HIV,感染。,血制品：,血清白蛋白、免疫球蛋白、抗凝血因子,血友病、丙种球蛋白、胎盘球蛋白。注射：,静脉注射吸毒者：交叉使用注射器。,医务人员被污染有,HIV,的针头扎破皮肤。,3),、,母婴传播：,经胎盘、母乳：,50%,感染率。,病毒,gene,编码：,自身结构蛋白（衣壳、包膜）,酶（逆转录酶、,RNase,）,调节蛋白（转录、复制、感染力,多为增强，仅,nef,为抑制）,吸附、感染细胞,复制、转录,5,、,HIV,的致病机制,（一）感染过程：,1),、急性,HIV,综合症：,不适、疲劳、发热、皮疹、关节病、淋巴结病、头痛、脑膜脑炎。,3-6,周,50%-70%,病人有急性单核细胞增多样综合征，高滴度病毒血症。,1,周,-3,个月有体液、细胞免疫应答，但,HIV,仍在淋巴结中持续表达。,2),、潜伏期：,无症状，平均,10,年，但有病毒的复制。其它病毒感染、细胞因子作用诱导,HIV,的表达。,3),、临床疾病期：,免疫缺陷（机会性感染：卡氏肺囊虫性肺炎、口腔念珠菌感染、多皮区带状疱疹；肿瘤：卡波氏 肉瘤）、神经系统症状及全身淋巴结肿大、体重下降、发热、腹泻、脂溢性皮炎、视网膜棉絮状渗出点。,AIDS,诊断：,条件致病菌感染,Kaposis,肉瘤或,non-Hodgkins/Hodgkins,淋巴瘤,有时仅神经系统症状：短期记忆缺陷,一般,2,年内死亡,Lesions on the stomach of a patient with,Kaposis sarcoma,Figure-Kaposis Sarcoma,Kaposis sarcoma(skin).,Skin showing AIDS-associated Kaposis sarcoma,The perivenular infiltrate of Kaposi sarcoma shows a mixture of,spindle cells,inflammatory cells,and ectatic vascular spaces.,Scanning electron micrograph of HIV-1 budding from cultured lymphocyte.Multiple round bumps on cell surface represent sites of assembly and budding of virions(CDC),Facial sarcoidosis in AIDS,Cysts of Pneumocystis carinii in AIDS.Methenamine silver stain.Histopathology of lung shows characteristic cysts with cup forms and dot-like cyst wall thickenings.,Hairy leukoplakia of tongue in AIDS,Cryptococcosis of lung in patient with AIDS.Methenamine silver stain.Histopathology of lung shows numerous extracellular yeasts of Cryptococcus neoformans within an alveolar space.,Oral thrush,.,Candida and herpes simplex in AIDS,Severe angular cheilitis in AIDS,Orofacial granulomatosis with cobble stone mucosa in AIDS,（二）发病机制：,1),、,HIV,感染人细胞造成损害,血细胞：,T,、,B,、,M,、,NK,、巨核、树突、前髓、干、胸腺上皮细胞。,神经系统：脑毛细管内皮，星形胶质、少突胶质、脉移丛、成神经、神经节细胞。,皮肤：朗罕、纤母细胞。,肠：柱、杯、嗜铬细胞。,其它：心肌、肾小管、滑膜、枯否、肺纤母细胞,。,2),、,HIV,进入细胞的机制：,（,1,）,CD4,分子：,HIVgp120,与,CD,4,分子的,V1,区高亲和力地结合，,同时与,CCR5,、,CXCR4,之间的相互作用。,CD4,+,细胞是,HIV,攻击的主要靶细胞。,（,2,）非,CD4,分子：,进入机制不明。神经细胞（,CD4,-,细胞）表面存在,180kD,受体，与,gp120,结合。,（,3,）淋巴细胞功能相关抗原,1,：,LFA-1,配体：,ICAM-1,、,2,、,3,。此抗原在,HIV,细胞间传播中起重要作用。,（,4,）,Fc,和补体受体：,非中和抗体与病毒结合，经补体受体或,Fc,受体使,HIV,植入细胞内。,（,5,）表型混合：,HIV-2,、,HILV-1,、疱疹病毒等可与,HIV,共同感染细胞新病毒，包膜内有,HIV,基因组。,3),、,CD4,+,细胞减少机制：,CD4,+,300,个,/ul,：出现症状,CD4,+,200,个,/ul,：恶化,（,1,）,HIV,及其包膜蛋白的直接损伤：,细胞蛋白合成受抑制；,病毒复制细胞病变效应；,gp120,直接使细胞膜通透，细胞溶解、破坏；,gp120,介导的,CD4,分子交联，转导凋亡信号；,gp120,、,Tat,肽：,HIV,特异,CD8,+,CTL,CD4+T,的杀伤；,HIV,编码的超抗原,-TCRV,链，引起的,CD4,+,T,死亡。,（,2,）感染与非感染,细胞,形成合胞体：,巨大细胞胞膜脆,CD4,+,。,（,3,）自身免疫机制假说：,gp120,、,gp41Ab,与,HLA,有交叉反应。,HIV,（,+,）者，有抗,T,H,、,T,S,、,B,细胞和,CD4,分子的自身抗体。,The necessity for CD4 antigen expression for entry of HIV into a human cell.HeLa cells do not have CD4 antigen and are not infected.HeLa cells transfected with CD4 gene are infected,Chemokine receptors are involved,in association with CD4 antigen,in infection by HIV(left).The chemokine can block attachment of the virus to its receptors(middle).Mutations in the chemokine receptor can lead to resistence to HIV infection(right),Multinucleated cell(syncytium)in touch preparation from cut surface of enlarged lymph node from patient with HIV-1 infection.Cell fusion producing a large multinucleated cell is a viral cytopathic effect characteristic,but not diagnostic,of infection by HIV-1.Giemsa stain.Lymphadenopathy,Transmission electron micrograph of HIV-1,budding and free,1000,500,p24,CTL,CD4,+,T,时 间,A,.Budding causes cell lysis,Some possible mechanism for the loss of T4 cells after HIV infection,B,Syncytia formation,C,.Infected cells are destroyed by cytotoxic T cells,A,Binding of cytokine induces TNF alpha expression in macrophage and receptor expression in CD8+T cell,Induction of apoptosis in T8 cells,B,.,The cells contact one-another and TNF-alpha and the receptor interact.Apoptosis ensues,C.,Macrophages internalize T cell,1),、免疫治疗：,IFN-,：,FDA,批准用于治疗卡波氏肉瘤。,目前尚无直接促进,T,细胞成熟、发育而增加,CD4T,细胞的药物。最佳方案是改善现存淋巴细胞的功能。,抑制,cAMP,升高,HIV,感染,cAMP,淋巴细胞增殖,这种免疫治疗将更有意义。,2),、生物反应调节：,IL-2,、,IL-12,、,IFN,：免疫治疗基础上增强,T,细胞对,IL,的反应性。,5,、,AIDS,的治疗,：,3),、胸腺素：,调节,T,细胞功能：与抗病毒药联用可有效果，单用不好。,4),、生长因子：,G-CSF,、,GM-CSF,、,1L-3,、,EPO,：治疗,AIDS,伴发的血细胞减少。,5),、,T,细胞疫苗,:,下调自身免疫,T,细胞的病理活性：,选择对,CD4,、,gp120,反应的,T,细胞,鉴定抗原特异性,扩增,T,细胞,化学固定细胞,6),、基因治疗：,RNA,诱饵：短,RNA,分子过度表达，与,HIV,复制转录竞争。,反义,DNA,、,RNA,：针对,HIV,基因组的各区域、抑制表达。,RNA,酶,:,是有催化活性的反应,RNA,分子。低量、高效、特异抑制基因表达。,DNA,疫苗：编码,HIV,蛋白激发免疫应答，但,HIV,有多态性。,6,、预防：,无特异预防办法,切断传播途径,资料可以编辑修改使用,学习愉快！,课件仅供参考哦，,实际情况要实际分析哈！,感谢您的观看,