经颅超声溶栓治疗缺血性卒中的研究进展.doc

中国脑血管病杂志2005年7月18日第2卷第7期 Chin j Cerebrovase Dis.julyl8.2005.No 7.VoL 2
经颅超声溶栓治疗缺血性卒中的研究进展

郎鸿志 黄寿吾

经颅超声溶栓的研究已从实验室走向临床．为临床医师治疗脑血栓性疾病提供了新的选择．超声溶栓和经颅超声溶栓已成为目前多学科研究的热门课题．为此，作者将经颅超声溶栓治疗缺血性卒中的研究进展综述如下．
1 国外基础研究与临床应用
1.1 超声波溶解血栓的机制
超声波溶解血栓的作用机制可归纳为：空化作用(cavitation)、微流作用(microstreaming)及振动(vibration)所致的机械效应、热效应、声化学反应(sonochemical reaction)、超声透入作用(sonophoresis)以及增强纤维蛋白溶解活性或增强纤溶药物效应，缩短血流再灌注时间和逆转酸中毒等．
1.1.1直接溶解血栓：1990年，Hong等[1]实验证实超声能使血栓溶解，作用机制除机械效应和空化作用外，还与增强纤维蛋白溶解作用有关．1990年，Rosenschein等[2]证实超声可以消除动脉粥样斑块和血栓，作用机制可能与超声的机械作用和空化作用有关；1997年，他们又认为超声能选择性溶解血栓中的纤维蛋白[3]．1 998年，Akiyam等[4]的实验证明，超声能使纤维蛋白分解产物D—二聚体增加，可增强纤维蛋白溶解作用．2000年．Eve Tt'ach等[5]证实超声溶栓机制与空化作用有关．2002年，Everdach等[6]在实验室观察血块失重情况，以评估超声对血块的溶解作用．他们以低频(20 KHz)超声持续波在不同强度(0.15~1.2) W/cm2和不同作用时间(5、10、20 m in)对新形成的人血栓进行溶栓，与对照组相比，单用超声组的溶栓作用明显增强，超声持续波0.15 W/cm2 10m in时，增强作用的差异有显著意义(P<0.05)．血块失重与超声强度和作用时间有明显的相关性．低频超声有溶栓作用，该作者称之为非酶性溶栓作用(nonenzymatic thrombolysis)．单用低频超声不加溶栓药物即可产生溶栓作用．所有实验组的溶栓作者单位：47l 003洛阳。河南科技大学第一附属医院神经内科效果均取决于血栓形成时间，对新生成的血栓失重效果最好．因此，该作者认为对于急性脑血管阻塞患者来说，超声治疗是更有益的．在开始24 h内，颅内阻塞的血管能自发性再通者为l5％~20％．2002年，Cintas等[7]用彩色经颅超声监护大脑中动脉的阻塞情况，结果6例患者为急性大脑中动脉主干阻塞，症状出现后6 h内开始监护，未用重组组织型纤溶酶原激活物(rt-PA)；5例(5/6)部分血管早期再通者，再通开始的时间为监护后(17±10)min，24 h出现完全再通者只有1例．Cintas等认为本组所获得的血管早期再通率是很高的．可能与超声增强内源性酶性溶栓作用有关．但由于上述研究的病例太少，尚有待进一步证实。
1.1.2 增强溶栓药物的作用：
1990年，Hong等[1]的实验结果表明，超声加链激酶能使D—二聚体增加8~l6倍．1993年，Bline等[8]认为超声有增强溶栓药物的作用，是因超声的空化作用加速了溶栓药物转运．Nedehann等[6]在观察血块失重情况时还发现，与单用rt-PA或超声相比。超声并用rt-PA者溶栓作用增强最显著(P<0.01)，所以他们认为超声与rt-PA是相加作用而不是协同作用．
1999年，Behrens等[9]发现使用两种低频率(33.3 kHz和71.4 kHz)的超声疗效肯定．与单用组织型纤溶酶原激活物(rt-PA)的对照组相比，rt-PA超声联合应用3 h以上，能显著增加溶栓作用，即33.3 kHz组增加21％，71.4 kHz组增加7％．1998年，A．kjyama等[4]的研究结果也表明，通过人尸体颅骨的超声，减弱不明显，该报道采用低频率(211.5 kHz)，即使是长达24 h的血块，亦显示尿激酶介导的溶栓作用明显增强，这些结果给治疗颅内血肿带来新的思路．超声经颅骨时．虽有较高的减弱，但仍发现较高频率(至少l MHz)有轻度的加速酶性溶栓作用．2002年．Daffertshofer和Fatar[10]利用大鼠自身动脉血块，做成使其大脑中动脉栓塞的大鼠模型，再以rt-PA进行溶栓治疗。与对照组相比，大脑梗死体积明显减少(大脑半球的梗死率为26％比44％)；rt-PA+超声f 27.5 kHz，0.6 W/cm2，占空因数20％)治疗时，梗死再减少11％．
1.1.3 超声能穿透颅骨进入脑组织：
1999年．Be．hIcns等(9)对超声(频率为20—300kHz)经尸体颅骨的效果进行研究．结果显示，经颞骨和枕骨发射时超声减弱很小．以频率33.3 kHz、强度0.5 W/cm2。进行测试，超声经颅骨减弱的平均值经颞骨为(0.1±0.9)dB，经枕骨为(1.5±0.6)dB，经眼眶为(6.0±0.8)dB；若以频率71.4 KHz、强度3.4 W/cm2进行测试，则超声经颅骨减弱的平均值分别为(5.2±1.3)dB、(7.5±1.5)dB和（8.9±1.0)dB．Bchruns等认为，经颞骨应用低频超声是经颅治疗最有效的途径．经颅发射超声可以加速t-PA介导的溶栓作用．因此，超声的应用将成为增强颅内t-PA介导的溶栓作用的治疗方法．这些结果还显示，超声强度沿着大脑中动脉主干均匀分布。1 998年，AkIYAMA等[4]利用人尸体上取下的颞骨做实验．实验在去空气的水中进行，在距颞骨5.5 cm处放置超声功率测量仪，测试了超声对颅骨的透射率(transm ittsnce)．结果显示，3l 1.5 kHz超声为(38.4±7.8)％，1.03MHz超声为（9.5±2.7)％，表明低频超声穿透颅骨的效果比高频超声高40％．证实低频超声能穿透颅骨，比高频超声增强4倍，增强链激酶溶栓作用，比单用链激酶者增加l 40％．故2000年，Spengos等[11]在流动式模型中以1 MHz、0.5 W/cm2超声进行实验，脉冲超声通过一块人颞骨，向装有人血栓的聚乙烯管道发射．结果证明，超声能穿透颅骨，增强rt-PA的溶栓作用．2002年，Ishibashi等[12]以家兔股动脉血栓形成作为动物模型，观察超声能否增加血管再通后血流．以凝血酶使股动脉形成稳定的血栓后．在静脉内注射t-PA，再通过一片颞骨向血栓部位照射超声(490kH z，0.13 W/cm2)，受试的血栓动脉为9支，血管再通率为66.7％，单用t-PA组f血栓动脉为1 2支)为l 6.7％，加用超声的血管再通率明显高于对照组(P<0.05)．显示低频、低强度超声能穿透颅骨使血管再通，血流增加．
1.2 超声临床应用不良反应[6,13-15]
应用低频、低强度超声产热量低，加上局部血流恢复后的降温作用，使温度变化对脑的危害性较小。尚未见溶解的血块碎片所致的不良后果及经皮外用超声对皮肤和软组织损伤的报道，故经颅应用超声治疗应该是安全的．
2 临床研究成果
美国德州休斯敦大学医学院的无创脑血流灌注研究中心，以Alexandrov为首的卒中治疗小组．在超声临床研究方面做了大量工作，他们制定了经颅多普勒超声(TCD)对脑血流图的诊断标准[16]。认为在rt-PA溶栓治疗中，TCD对确定大脑中动脉阻塞和再通的敏感性为9l％，特异性为93％：对其他脑动脉的特异性≥90％．经颅超声还可对卒中患者的治疗进行实时观察．他们还认为早期增加脑血流灌注、血管完全再通和早期迅速恢复(dramatic recovery)，是评估超声增强溶栓效果的可行性标志．2000年．Alexandrov等[17]以rt-PA溶栓治疗急性缺血性卒中患者50例，年龄(70±l 6)岁，NIHss评分为(18．6±6.2)分．其中大脑中动脉阻塞30例，颈内动脉阻塞11例、基底动脉阻塞3例、多支动脉阻塞7例．症状开始后(1 32~52)m in接受治疗，在TCD仪(频率：2 mHz)监护下进行，rt-PA用量为0.9 mg／kg体重(10％静脉注射，90％静脉滴注l h)：rt-PA静脉注射后(45±20)min的结果是血管全再通者l 2例(30％)，部分再通者l 6例(40％)；早期迅速恢复者20％．24h的病情好转。按NIHss计分>l 0分者40％(单用rt-PA者为27％，给安慰剂者为l 2％)，≥4分者62.5％．作者认为疗效是显著的。疗效与超声使rt-PA更多地接触血块表面促进其溶解有关．2002年该小组前瞻性研究了急性大脑中动脉阻塞所致的卒中患者53例的治疗情况[18]．通过TCD观察治疗全过程，rt-PA静脉给药结束后。早期迅速恢复者22％，NIHss计分为0~16分。位数为2分；而无早期迅速恢复者。其NIHss计分为6~35分，中位数为l 7分，两者差异有显著意义(P<0.01)，24 h的NIHss计分差异有显著意义．他们认为，临床早期迅速恢复是因超声增强了t-PA的溶栓作用，使阻塞的血管早期再通和血流恢复的结果．
2004年Alexandrov等[19]报道了对大脑缺血性卒中联合应用超声和t-PA溶解血栓（CLOT-BUST)研究课题的I期临床试验结果。非随机地观察了55例急性缺血卒中患者。治疗前TCD证实有大脑中动脉近端阻塞，2 h完全再通率为36％，早期迅速恢复者2 h为20％，24 h为24％：但是在血管完全再通的20例患者中，2 h内临床上未见立竿见影的疗效．症状性出血率为5.5％。他们认为2 MHz的诊断性超声持续照射2 h．与t-PA联合应用是安全的，t-PA静脉注射后，即可获得早期迅速恢复与血管完全再通的疗效．
2005年，Eggers等[20]报道了禁忌应用溶栓药物治疗的急性大脑中动脉阻塞15例，将其随机分为超声治疗组和对照组，治疗组接受超声照射l h，治疗后第4天，血管再通和症状改善者治疗组明显多于对照组．作者认为，对于禁忌使用t-PA的急性缺血性卒中患者，超声溶栓可作为一种治疗选择．
随着研究工作的不断深入。新近有学者提出了质疑．2004年，Alexandrov等[21]发表这一课题的II期临床试验，参与本次试验者为l 26例大脑中动脉阻塞的急性缺血性卒中患者，将其随机分为治疗组和对照组，每组各63例，症状开始3 h内接受t-PA静脉注射，治疗组加2 MH z超声经颅持续监护．结果治疗2 h后，完全血管再通或早期迅速恢复者，治疗组为49％，对照组(不用超声监护)为30％，治疗组疗效高于对照组(P=0．02)；24 h早期快速恢复前者为44％，后者为40％(P=0.07)：3个月恢复良好者分别为42％和29％．作者认为．超声经颅持续监护联合t-PA静脉注射治疗．有提高卒中恢复率的趋势，但差异无显著意义，P>0.05；症状性颅内出血两组各有3例．美国心脏学会高度评价了这一研究成果，作为2004年十大研究进展之一，认为联合应用持续TCD与t-PA。有助于增强t-PA的溶栓能力，使临床预后更好．2005年，Pfaffenberger等（22）对诊断性超声能否通过颅骨提出质疑，他们的实验表明，诊断超声经过颞骨时显著衰减，不足以产生溶栓作用．这些质疑将有助于进一步研究，完善经颅超声溶栓疗法的临床应用。
3 我国临床实践的现状
l 976年，作者报道了以频率800 kHz，0.25～1.25 W/cm2的超声治疗脑血管疾病l 005例的疗效[23]。脑血栓形成、脑出血、脑栓塞、后遗症的基本痊愈和显著好转者分别为54.8％、49.3％、58.4％、33.8％，有效率分别为90.8％、93.0％、92.3％、85.4％．并对366例进行了随访，疗效巩固或病情继续好转者331例[24]．
国外的相关临床报道远不如我国丰富．仅在1 991年及1993年，我国召开的两次全国性超声波治疗学术会议上，超声治疗脑血管疾病偏瘫的报道共有1 049例，其中痊愈254例占24.2％：显效329 540例，占52.4％；好转1 98例，占1 8.9％；无效47例，占4.5％，总有效率为95.5％．周万松和郭锐[24]指出，超声波是治疗脑血管疾病所致偏瘫及
其他某些脑病的有效方法，具有应用价值和前景。

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（收稿日期：2005-04-14）
（本文编辑：梅晓）

本文来自《中国脑血管病杂志》 2005年7月l 8日第2卷第7期
Chin JCembmvasc Dis，July 18.2005，No 7.Vol.2