乙型肝炎医师规范化培训.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,医师规培,乙型肝炎,感染内科,1,HBV,是嗜肝,DNA,病毒（,Hepadnavirus,）科中正嗜肝,DNA,病毒属的一员。,HBV,已发现有,AI,9,个基因型，在我国以,C,型和,B,型为主。,与,C,基因型感染者相比，,B,基因型感染者较早出现,HBeAg,血清学转换，较少进展为慢性肝炎、肝硬化和原发性肝细胞癌。,HBV,的抵抗力较强，但,6510 h,、煮沸,10 min,或高压蒸气均可灭活。环氧乙烷、戊二醛、过氧乙酸和碘伏对,HBV,也有较好的灭活效果,。,2,全球,HBV,感染流行情况,20,亿人曾感染,HBV,占全球人口,1/3,慢性,HBV,感染者约,3.54,亿，其中亚洲占,2/3,中国占,1/3,全球,60,亿人口,15%25%,最终将死于与,HBV,有关肝病,每年全球死亡,75100,万例，占死因第,10,位,Lavanchy D.J Viral Hepatitis.2004;11:97-107,3,中国乙肝病毒感染现状,9.74%in 1992,7.18%in 2006,2008,年，病毒性肝炎仍然是中国第一位的传染病，年发病数,140.7,万,全国每年死于与乙肝相关肝病近,30,万例,4,甲型,乙型,丙型,丁型,戊型,传染源,急性病人,隐性感染者,急性病人,慢性病人,慢性病毒携带者,（同乙型）,(,同乙型,),(,同甲型,),传播,途径,粪,-,口,体液（水平）：,输血,/,血制品,注射器,/,针制品,/,手术,皮肤黏膜损伤,性接触,母婴（垂直）！,（同乙型）,（尤输血,/,血制品）,(,同乙型,),(,同甲型,),易感性与免疫力,终身免疫,较持久（产生抗,-HBs,者）,未明,未明,不持久,流行,特征,可暴发,秋冬,(,散发,),全球不均衡,散发,/,家庭集聚,不明显,全球不均衡,散发,/,输血流行,不明显,全球不均衡,散发,不明显,全球不均衡,可暴发,秋冬,(,散发,),全球不均衡,5,传染源,急性、慢性患者、亚临床患者和病毒携带者,以慢性患者和病毒携带者最为重要,传染性贯穿整个病程,6,传播途径,血液传播：为最主要的传播途径。,母婴传播：可发生在宫内传播，围产期传播和产后密切接触传播。,密切接触传播：现已证实唾液、精液和阴道分泌物中都可检出,HBV,。,其他如虫媒传播途径,等尚未得到证实。,7,易感人群,抗,HBs,阴性者均易感,高危人群,新生儿,医务人员,职业献血员,8,流行特征,世界性分布：分为高、中和低度三类流行区，我国属高度流行区。,与年龄、性别有关：随着年龄的增长,HBsAg,阳性率有逐渐增长的趋势，男性患者和携带者多于女性。,以散发为主，有家庭聚集现象，暴发仅见于输血后肝炎和血液透析中心。,无明显季节性。,9,HBV,感染呈世界性流行，全球约,20,亿人曾感染过,HBV,，其中,3.5,亿人为慢性,HBV,感染者，每年约有,100,万人死于,HBV,感染所致的肝衰竭、肝硬化和,HCC,。,2006,年流行病学调查，我国,1-59,岁人群,HBsAg,携带率为,7.18%,，,5,岁以下儿童的,HBsAg,仅为,0.96%,。据此推算，我国现有的慢性,HBV,感染者约,9300,万人，其中慢性乙型肝炎患者约,2000,万例。,10,HBV,感染的转归,“持续病毒复制”是慢性乙肝病情进展的主要病因,肝细胞癌,急性,HBV,感染,慢性,HBV,感染,5,%,-10,%,成年期感染,95%,围,产期,/,婴幼儿期感染,肝硬化,慢性肝炎,5,年內,12%-20%,5,年內,6%-15%,5,年內,20%-23%,10,-30,%,失代偿肝硬化,11,慢性乙肝自然史,慢性乙肝,5,年发生率,8%38%,肝硬化,5,年发生率,10%17%,肝癌,代偿期,肝硬化,5,年累计发生,率约,20%,失代偿期,肝硬化,5,年存活率约,14%35%,全球肝癌主要由,HBV/HCV,引起，占所有癌症约,5%,，占第,5,位,Chen DS,et al.J Gastroenterol Hepatol.1993;8:470-475.,Seeff L,et al.N Engl,J Med.1987;316:965-970.Fattovich G,et al.J Hepatol.2008;48:335-352.,12,临床表现,13,急性肝炎,急性黄疸型肝炎：甲、戊型多见，总病程,1,4,个月,黄疸前期（平均,5,7d,）：发热、疲乏、食欲下降、恶心、厌油、尿色加深，转氨酶水平升高,黄疸期（,2,6,周）：皮肤巩膜黄染，肝脏肿大伴有压痛，浓茶样尿，转氨酶升高及血清胆红素升高,恢复期（,1,2,月）：黄疸渐退，症状消失，肝脾回缩，肝功能复常,14,急性无黄疸型肝炎,起病较缓，无黄疸，其余症状与急性黄疸型的黄疸前期相似。,可发生于,5,型病毒性肝炎中的任何一种。,由于无黄疸而不易被发现，而发生率则高于黄疸型，成为更重要的传染源。,15,慢性肝炎,常见于乙、丙、丁型肝炎,轻度慢性肝炎,病情轻，可有疲乏、纳差、厌油、肝区不适、肝肿大、压痛、轻度脾肿大。,肝功能指标仅,1,或,2,项轻度异常。,中度慢性肝炎：,居于轻度和重度,之间,重度慢性肝炎,有明显或持续的肝炎症状，伴肝病面容、肝掌、蜘蛛痣，进行性脾肿大，肝功能持续异常。,具有早期肝硬化的肝活检病理改变与临床上代偿期肝硬化的表现。,16,重型肝炎,（肝衰竭）,在慢性乙肝病毒感染者中年发病率,0.2%0.5%,，病死率高。,病因及诱因复杂,:,重叠感染、妊娠、,HBV,前,C,区突变、过度疲劳、饮酒、应用肝损药物、合并细菌感染等。,表现一系列肝衰竭症候群：,极度乏力，严重消化道症状，神经、精神症状,;,有明显出血现象，凝血酶原时间显著延长,PTA40,;,黄疸进行性加深，每天,TB,上升,17.1,mol/L;,可出现中毒性鼓肠，肝臭，肝肾综合征等,;,可见扑翼样震颤及病理反射，肝浊音界进行性缩小,;,胆酶分离，血氨升高。,17,淤胆型肝炎,亦称,毛细胆管炎型肝炎。,急性淤胆型肝炎,起病类似急性黄疸型肝炎，但症状轻。,慢性淤胆型肝炎,是在慢性肝炎或肝硬化基础上发生。,有梗阻性黄疸临床表现：巩膜、皮肤黄染，消化道症状较轻，皮肤瘙痒，大便颜色变浅，肝大。,肝功能检查血清总胆红素明显升高，以直接胆红素为主，,-GT,或,GGT,，,ALP,或,AKP,，,TBA,，,CHO,等升高。,ALT,AST,升高不明显，,PT,无明显延长，,PTA,60,。,应与肝外梗阻性黄疸鉴别。,18,肝炎肝硬化,根据肝脏炎症情况分为两型,活动性肝硬化：,有慢性肝炎活动的表现，常有转氨酶升高、白蛋白下降。,静止性肝硬化：,无肝脏炎症活动的表现，症状轻或无特异性。,19,根据肝组织病理及临床表现分为两型,代偿性肝硬化,早期肝硬化，属,Child-Pugh A,级,无明显肝功能衰竭表现,无腹水、肝性脑病或上消化道出血,失代偿性肝硬化,中晚期肝硬化，属,Child-Pugh B,、,C,级,有明显肝功能异常及失代偿征象，如血清白蛋白,35g/L,，,A/G,1.0,，胆红素,35,mol/L,，凝血酶原活动度,60%,。,有腹水、肝性脑病及上消化道出血,20,特殊人群的肝炎,小儿病毒性肝炎,多为隐性感染,感染,HBV,后易成为,HBsAg,携带者,小儿慢性肝炎以乙型和丙型多见，病情大多较轻。,21,老年病毒性肝炎,老年急性病毒性肝炎以戊型肝炎较多见。,黄疸发生率高，黄疸程度较深，持续时间较长。,淤胆型较多见，合并症较多。,重型肝炎比例高，病死率较高。,22,妊娠合并肝炎,病情较重，尤其以妊娠后期为严重。,消化道症状较明显，产后大出血多见。,较易发展为肝衰竭，病死率较高，对胎儿有影响（早产、死胎、畸形）。,23,图 瘀斑（手）,图 瘀点（腹部）,24,图 脐疝,图 腹壁静脉曲张,25,实验室检查,26,肝功能检查,血清酶测定,ALT,：反映肝细胞功能的最常用指标。,AST,：存在于线粒体中，意义与,ALT,相同。,ALP,：肝外梗阻性黄疸、淤胆型肝炎患者及儿童可明显升高。,-GT,：肝炎活动期时可升高，肝癌患者或胆管阻塞、药物性肝炎等患者中可显著升高。,CHE,：提示肝脏储备能力，肝功能有明显损害时可下降。,AFP,27,胆红素测定,黄疸型肝炎患者血清胆红素升高,重型肝炎患者血清总胆红素常超过,171,mol/L,血清胆红素升高常与肝细胞坏死程度相关,血清蛋白测定,慢性肝炎中度以上、肝硬化、重型肝炎时血清白蛋白浓度下降,血清球蛋白浓度上升,白蛋白,/,球蛋白（,A/G,）比例下降甚至倒置,28,PT,测定：,PTA,40%,或,PT,延长一倍以上时提示肝损害严重。,血氨浓度测定,：重型肝炎，肝性脑病患者可升高。,肝纤维化指标,HA,：,敏感性较高。,PC-,：,持续升高提示病情恶化并向肝硬化发展。,-C,：,与肝纤维化形成的活动程度密切相关，但无特异性。,LN,：,反映肝纤维化的进展与严重程度，在慢性肝炎、肝硬化及原发性肝癌时明显增高。,29,乙型肝炎,HBsAg,与抗,-HBs,HBsAg,阳性表明存在现症,HBV,感染。,HBsAg,阴性表明排除,HBV,感染或有,S,基因突变株存在。,抗,-HBs,阳性表示对,HBV,有免疫力，见于乙肝恢复期、过去感染及乙肝疫苗接种后。,抗,-HBs,阴性说明对,HBV,易感。,HBV,感染后可出现,HBsAg,和抗,-HBs,同时阴性，即“,窗口期,”，此时,HBsAg,已消失，抗,-HBs,仍未产生。,30,HBeAg,与抗,-HBe,HBeAg,持续阳性表明存在,HBV,活动性复制，提示传染性较大，容易转为慢性。,抗,-HBe,持续阳性,HBV,复制处于低水平，,HBV DNA,和宿主,DNA,整合。,前,C,区基因变异，不能形成,HBeAg,。,乙型肝炎,31,HBcAg,与抗,-HBc,HBcAg,常规方法不能检出，阳性表示血清中存在,Dane,颗粒，,HBV,处于复制状态，有传染性。,抗,-HBc IgM,高滴度提示,HBV,有活动性复制，低滴度应注意假阳性。,仅抗,-HBc IgG,阳性提示为过去感染或现在的低水平感染。,乙型肝炎,32,HBV DNA,病毒复制和传染性的直接指标。,定量对于判断病毒复制程度、传染性大小、抗病毒药物疗效等有重要意义。,乙型肝炎,33,丙型肝炎,抗,-HCV,是存在,HCV,感染的标志。,抗,-HCV IgM,持续阳性，提示病毒持续复制，易转为慢性。,抗,-HCV IgG,可长期存在。,HCV,感染后,12,周即可从血中检出,HCV RNA,，治愈后则很快消失。,34,其他实验室检查,血常规检查,急性肝炎初期白细胞正常或略高，黄疸期白细胞减少，淋巴细胞相对增多，偶可见异型淋巴细胞。,肝炎肝硬化伴脾功能亢进时可有三系减少。,尿常规检查,尿胆红素和尿胆原测定：肝细胞性黄疸时两者均阳性，梗阻性黄疸以前者为主，溶血性黄疸以后者为主。,深度黄疸或发热患者，尿中可出现蛋白质、红细胞、白细胞或管型。,35,超声检查,动态地观察肝脾的形态、大小、血管分布情况,观察胆囊大小、形态，胆囊壁的厚薄,探测有无腹水、有无肝硬化,显示肝门部及后腹膜淋巴结是否肿大,36,并 发 症,37,急性肝炎,胆囊炎：,多由,B,超发现，常无临床表现。,心电图异常：,主要是节律、,T,波改变，均为一过性，随肝炎的恢复而恢复。,HBV,或,HCV,相关性肾炎,。,急性丙肝则常有,自身免疫性损害,。,38,慢性肝炎,消化系统,：胆道炎症、胰腺炎、胃肠炎等。,内分泌系统,：糖尿病等。,血液系统,：再生障碍性贫血、溶血性贫血等。,循环系统,：心肌炎、结节性多动脉炎等。,泌尿系统,：肾小球肾炎、肾小管酸中毒等。,皮肤,：过敏性紫癜等。,肝硬化及肝细胞癌,：在我国，乙型肝炎是肝硬化和肝细胞癌的主要病因，其次为丙型肝炎。,39,重型肝炎,肝性脑病：,不同程度的精神神经症状及体征。,出血：,皮肤黏膜、消化道出血及颅内出血，以皮肤及消化道出血为常见。,肝肾综合征：,少尿、无尿、氮质血症、电解质平衡失调等。,继发感染,菌血症、肺炎、腹膜炎等。,感染症状常不典型，血白细胞轻度增高。,自发性腹膜炎多见，仅半数患者有腹部压痛、反跳痛，腹水培养细菌阳性率较低。,40,其他,电解质紊乱和酸碱平衡失调,急性呼吸窘迫综合征,低血糖,心血管和血流动力学异常,脑水肿,多器官功能衰竭,41,淤胆型肝炎,脂溶性维生素缺乏症,胆汁性肝硬化,42,乙型肝炎的诊断,急性乙型肝炎：,HBsAg,滴度由高到低，消失后抗,-HBs,阳性或急性期抗,-HBc IgM,滴度高，抗,-HBc IgG,阴性或低水平者,慢性乙型肝炎,a.HBeAg,阳性慢性乙型肝炎：血清,HBsAg,、,HBV,DNA,和,HBeAg,阳性，抗,-HBe,阴性，血清,ALT,持续或反复升高，或肝组织学检查有肝炎病变。,b.HBeAg,阴性慢性乙型肝炎：血清,HBsAg,和,HBV,DNA,阳性，,HBeAg,持续阴性，抗,-HBe,阳性或阴性，血清,ALT,持续或反复异常，或肝组织学检查有肝炎病变。,根据生化学试验及其他临床和辅助检查结果，上述两型慢性乙型肝炎可进一步分为轻度、中度和重度,43,HBV,携带者,a.,慢性,HBV,携带者：血清,HBsAg,和,HBV DNA,阳性，,HBeAg,或抗,-HBe,阳性，但,1,年内连续随访,3,次以上，血清,ALT,和,AST,均在正常范围，肝组织学检查一般无明显异常。,b.,非活动性,HBsAg,携带者：血清,HBsAg,阳性、,HBeAg,阴性、抗,-HBe,阳性或阴性，,HBV DNA,检测不到,(PCR,法,),或低于最低检测限，,1,年内连续随访,3,次以上，,ALT,均在正常范围。肝组织学检查显示,:Knodell,肝炎活动指数,(HAI)4,或其他的半定量计分系统病变轻微。,5.,隐匿性慢性乙型肝炎,血清,HBsAg,阴性，但血清和,(,或,),肝组织中,HBV DNA,阳性，并有慢性乙型肝炎的临床表现。患者可伴有血清抗,-,HBs,、,抗,-HBe,和,(,或,),抗,-HBc,阳性。另约,20%,隐匿性慢性乙型肝炎患者除,HBV DNA,阳性外，其余,HBV,血清学标志均为阴性。诊断需排除其他病毒及非病毒因素引起的肝损伤。,44,鉴别诊断,45,其他原因引起的黄疸,溶血性黄疸,肝外梗阻性黄疸,46,其他原因引起的肝炎,其他病毒引起的肝炎,感染中毒性肝炎,药物引起的肝损害,酒精性肝炎,自身免疫性肝病,脂肪肝及妊娠期急性脂肪肝,肝豆状核变性,47,治 疗,48,最大限度地长期抑制,HBV,减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化,延缓和减少肝脏失代偿、肝硬化、,HCC,及其并发症的发生,从而改善生活质量和延长存活时间,慢性乙型肝炎的总体治疗目标,2010,年指南中删除了,2005,年指南的“消除,HBV,”提法。,目前抗病毒治疗只能抑制病毒复制，不能彻底清除病毒，慢性乙肝的治疗需要一个长期的过程。,49,慢性乙型肝炎的治疗方法,抗病毒,免疫调节,抗炎保肝,抗纤维化,对症治疗,抗病毒治疗是关键，只要有适应证，且条件允许，就应进行规范的抗病毒治疗,50,抗病毒治疗的一般适应证,(1)HBV DNA10,5,拷贝,/ml,(HBeAg,阴性者为,10,4,拷贝,/ml),；,(2),ALT 2ULN,；如用干扰素治疗，,ALT,应,10ULN,，,血总胆红素水平应,2ULN,；,(3),如,ALT ULN -,年龄,40 40 -,疾病进展证据 有,抗病毒 肝活检 肝活检,抗病毒治疗的一般适应证,对达不到上述治疗标准、但有以下情形之一者，,亦应考虑给予抗病毒治疗,52,HBeAg,持续阳性,40,岁者预后差,Chen Y.Hepatology 2010;51:435,53,慢性乙肝的治疗策略,（聚乙二醇）,干扰素,-,核苷,(,酸,),类似物,双重机制,免疫调节作用,抗病毒作用,单一机制,有效的抗病毒作用,新版指南推荐这两种方法均为一线治疗策略,54,治疗乙型肝炎药物,聚乙二醇干扰素,-,2b,1991 1998-12 2002-9 2005-5 2005-3 2006-12 2008,1992 1998-12 2005-3 2005-5 2005-11 2007-2 2007-2,替比夫定,恩替卡韦,聚乙二醇干扰素,-,2a,阿德福韦酯,拉米夫定,IFN-,USFDA,SFDA,替诺福韦,55,目前抗病毒药物特点比较,核苷（酸）类似物,口服给药,抑制病毒作用强,不良反应少而轻微,可用于肝功能失代偿者,疗程相对不固定,HBeAg,血清学转换率低,疗效不够持久,长期应用可产生耐药变异,停药后可出现病情恶化,干扰素,疗程相对固定,HBeAg,血清学转换率较高,疗效相对持久,无耐药变异问题,需要注射给药,不良反应较明显,不适于肝功能失代偿者。,56,HBeAg,阳性慢性乙型肝炎患者,普通,IFN-,35 MU,，每周,3,次或隔日,1,次，皮下注射，一般疗程为,6,个月,(,I,),。,如有应答，为提高疗效亦可延长疗程至,1,年或更长,(,II,),。,可根据患者的应答和耐受情况适当调整剂量及疗程；如治疗,6,个月仍无应答，可改用或联合其他抗病毒药物。,聚乙二醇,IFN-,2a 180,g,聚乙二醇,IFN-,2b 1.01.5g/kg,具体剂量和疗程可根据患者的应答及耐受性等因素进行调整。,57,HBeAg,阴性慢性乙型肝炎患者,此类患者复发率高，疗程宜长,(,I,),。,最好选用干扰素类或耐药发生率低的核苷,(,酸,),类似物治疗。,普通,IFN-,和,聚乙二醇,IFN-,2a,，,疗程至少,1,年,(,I),。,具体剂量和疗程可根据患者耐受性等因素进行调整。,58,84,Niederau,C,et al.N Eng J Med 1996;,334:1422-7.,病人生存率,无并发症患者的比例,月,月,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,24,3,6,48,6,0,72,84,12,24,36,48,60,72,12,IFN,治疗获得,HBeAg,清除,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,IFN,治疗未获得,HBeAg,清除,P,=0.004*,P,=0.018*,IFN,治疗后取得,HBeAg,血清转换对临床结局的影响,59,欧洲研究,0,20,40,60,80,37%,100,EOT,60%,治疗结束后,(5,年,),HBeAg,转换率,(%),亚洲研究,0,1,0,4,0,3,0,4,0,5,0,HBeAg,转换率,(%),(6,个月,77/266,29%,EOT,24%,63/266,53/172*,31%,(3,年,),治疗结束后,Janssen et al.Lancet 2005;Buster et al.Gastroenterology 2008,Wong et al.Hepatology 2010,PEG,干扰素治疗后,HBeAg,血清转换持久,60,IFN,抗病毒疗效的预测因素,(1),治疗前,ALT,水平较高；,(2)HBV DNA 2,108,拷贝,ml,(3),女性；,(4),病程短；,(5),非母婴传播；,(6),肝组织炎症坏死较重，纤维化程度轻；,(7),对治疗的依从性好；,(8),无,HCV,、,HDV,或,HIV,合并感染；,(9)HBV,基因,A,型；,(10),治疗,12,周或,24,周时，血清,HBV DNA,不能检。,(11),在,PegIFN,2a,治疗过程中，定量检测,HBsAg,水平或,HBeAg,水平对治疗应答有较好的预测价值。,61,干扰素治疗的禁忌证,绝对禁忌证,相对禁忌证,妊娠,精神病史,(,如严重抑郁症,),未能控制的癫痫,未戒断的酗酒,/,吸毒者,未经控制的自身免疫性疾病,失代偿期肝硬化,有症状的心脏病,甲状腺疾病,视网膜病,银屑病,既往抑郁症史,未控制的糖尿病,未控制的高血压,总胆红素,51,mol/L,特别是以间接胆红素为主者,中性粒细胞计数,1.0,10,9,/L,血小板 计数,8,月,0,20,40,60,80,100,0,2,4,6,8,10,12,随访月,累计复发率,%,Chien R-N,et al.,Hepatology,200,3,;,38,:,1267-1273.,对,82,例接受,LAM,治疗的患者进行分析,所有患者接受平均,16,个月的,LAM,治疗获得完全应答,(HBeAg,血清学转换,HBV DNA,检测不到,ALT,正常,),平均随访,44,月,69,延长,LAM,巩固治疗时间可减少复发,70,70,60,50,40,30,20,10,0,0,1,2,3,4,5,HBeAg,消失后巩固治疗,12,个月,HBeAg,消失后巩固治疗,12,个月,累积复发率（,%,）,随访时间（年）,暴露于风险患者数,12,个月,12,个月,61,117,61,117,34,81,23,49,14,33,2,12,Lee HW et al.Hepatology.2010;51(2):415-21.,LAM,单药治疗,HBeAg(+),初治慢乙肝患者的,cox,回归表明，,HBeAg,转换或消失后巩固治疗时间大于,12,月者,SVR,明显高小于,12,月者,70,代偿期乙型肝炎肝硬化患者,HBeAg,阳性者的治疗指征为,HBV DNA,10,4,拷贝,/mL,，,HBeAg,阴性者为,HBV DNA,10,3,拷贝,/mL,，,ALT,正常或升高。,治疗目标是延缓或降少肝功能失代偿和,HCC,的发生。,因需要较长期治疗，最好选用耐药发生率低的核苷,(,酸,),类似物治疗，其停药标准尚不明确。,干扰素因其有导致肝功能失代偿等并发症的可能，应十分慎重。如认为有必要，宜从小剂量开始，根据患者的耐受情况逐渐增加到预定的治疗剂量,(,III,),。,71,失代偿期乙型肝炎肝硬化患者,对于失代偿期肝硬化患者，只要能检出,HBV DNA,，不论,ALT,或,AST,是否升高，建议在知情同意的基础上，及时应用核苷（酸）类似物抗病毒治疗，以改善肝功能并延缓或减少肝移植的需求。,因需要长期治疗，应好选用耐药发生率低的核苷,(,酸,),类似物治疗，不能随意停药，一旦发生耐药变异，应及时加用其他已批准的能治疗耐药变异的核苷,(,酸,),类似物。,干扰素治疗可导致肝衰竭，因此，对失代偿期肝硬化患者属禁忌证,(,),。,72,核苷,(,酸,),类似物治疗的相关问题：预测疗效和优化治疗,核苷（酸）类似物治疗的路线图概念（,roadmap,）,:,强调治疗早期病毒学应答的重要性，并根据,HBV DNA,监测,结果给予优化治疗。从而提高长期疗效和减少耐药发生,。,各个药物的最佳监测时间点和判断界值可能有所不同。,对于应答不充分者，采用用何种治疗策略和方法更有效，,尚需前瞻性临床研究来验证。,73,QL=,检测下限(聚合酶链反应(,PCR)-,检测不到,4 log,QL,3003 log,34 log,4 log,203,146,57,63,83,79,107,165,68,60,25,5,88,78,63,20,0,20,40,60,80,100,178,157,18,20,16,24,10,20,2,年,时,PCR,阴,性,（,%,）,早期,(24,周,),强效病毒抑制与2年疗效相关,(,替比夫定及拉米夫定,),74,路线图,-24,周应答不理想患者应该及早加药,Keeffe EB et al.Clin Gastroenterol Hepatol.2007,加一种无交叉耐药的,药物每,3,个月随访一次,换,/,加另一种药物或,继续每,3,个月随访一次,继续每,6,个月随访一次,不充分应答,3 log,10,copies/mL,完全应答,300 copies/mL,部分应答,300 to 3 log,10,copies/mL,12,周时,:,评估是否原发无应答,开始治疗,24,周时,:,疗效的早期预测因素,75,耐药相关几个概念图解,Ghany MG et al.Hepatology.2009,76,乙型肝炎病毒耐药的危害,病毒反跳、,ALT,复升,HBeAg,血清转换率降低、,肝脏病理进展,死亡 0.25%,肝炎活动 1年30%；5年80%,急性肝衰竭,0.5%,肝移植失败,急性加剧,5%,Lok ASF et al.Gastroenterology.2003,肝癌,77,1,Lai et al.Clin Infect Dis.2003;,2,Westland et al.Hepatology.2003;,3,Colonno R et al.EASL.2007;,4,Gane et al.EASL.2006,Year 4,Year 2,Lamivudine,1,0,20,40,60,80,Year 1,Year 3,耐药发生率,(%),Entecavir(LAM-,耐药,),3,Telbivudine,4,Adefovir,2,0%,2%,11%,18%,29%,5%,15%,Entecavir(,初治,),3,Year 5,24%,42%,53%,70%,65%,0.3%,0.4%,0.1%,0.8%,12%,20%,25%,40%,核苷（酸）类似物初治和经治患者,5,年的耐药率,78,一旦发现耐药，尽早给予救援治疗,4,严格掌握治疗适应证,1,谨慎选择核苷（酸）类药物,2,治疗中密切监测、及时联合治疗,3,尽量避免单药序贯治疗,5,核苷（酸）类似物耐药的预防和治疗,(,五条基本原则,),79,严格掌握治疗适应证,1,对于肝脏炎症病变轻微、难以取得持续应答的患者，特别是当这些患者,30,岁时，应当尽量避免使用核苷（酸）类似物治疗。,核苷（酸）类似物耐药的预防和治疗,(,五条基本原则,),80,谨慎选择核苷（酸）类药物,2,开始治疗时最好选用抗病毒作用强和耐药发生率低的药物。,注意,:,无适应证不轻易开始抗病毒治疗,但不能漏掉该抗病毒的治疗的病人,!,核苷（酸）类似物耐药的预防和治疗,(,五条基本原则,),81,治疗中密切监测、及时联合治疗,3,定期检测,HBV DNA,，以及时发现原发性无应答或病毒学突破。,对合并,HIV,感染、肝硬化及高病毒载量等有治疗早期应答不佳者，宜尽早采用无交叉耐药位点的核苷（酸）类药物联合治疗。,核苷（酸）类似物耐药的预防和治疗,(,五条基本原则,),82,一旦发现耐药，尽早给予救援治疗,4,拉米夫定治疗的患者，一旦检出基因型耐药或,HBVDNA,开始升高时 就加用阿德福韦酯联合治疗。,替比夫定、恩替卡韦耐药者，亦可加用阿德福韦酯联合治疗。,阿德福韦酯耐药者，可加拉米夫定、恩替卡韦或替比夫定联合治疗。,核苷（酸）类似物发生耐药者，亦可考虑改用或加用干扰素类联合治疗，但应避免替比夫定和,PEG-IFN,联合应用，因为可导致外周神经肌肉疾病。,核苷（酸）类似物耐药的预防和治疗,(,五条基本原则,),83,尽量避免单药序贯治疗,5,有临床研究显示，因对某一核苷（酸）类似物发生耐药而先后改用其它核苷（酸）类药物治疗，可筛选出对多种核苷（酸）类耐药的变异株。,核苷（酸）类似物耐药的预防和治疗,(,五条基本原则,),84,耐药药物,AASLD,1,EASL,2,中国指南,拉米夫定,(LVD),加,ADV,换,ETV(,有耐药风险,),加,TDF,或换,Truvada,加,TDF,(,如无,TDF,则加,ADV),加用,ADV,干扰素,替比夫定,(LDT),加,ADV,或者,TDF,换,ETV(,有耐药风险,),加,TDF(,如无,TDF,则加,ADV).,加用,ADV,干扰素,恩替卡韦,(ETV),加,/,换用,ADV,或,TDF,换用,Truvada,加,TDF,(,长期安全性未明确,).,换用或加用,ADV,干扰素,阿德福韦酯,(ADV),加,LVD(,优先推荐,),换用,/,加用,ETV(,如未对,LVD,耐药,),换用,Truvada,换用,TDF,同时加一种无交叉耐药的药物,.,加用,LVD,或,Ldt,换用或加用,ETV,(,如未对,LVD,耐药,),干扰素,AASLD Guideline.Hepatology 2009,EASL Guideline.J Hepatol 2009,指南关于耐药挽救治疗的建议,85,患者的监测和随访,不同表现,监测和随访建议,ALT,正常,且,HBV DNA,阴性者,至少每,6,个月进行,HBV DNA,、,ALT,、,AFP,和超声显像检查。,ALT,正常,但,HBV DNA,阳性者,每,3,个月检测,1,次,HBV DNA,和,ALT,，每,6,个月进行,AFP,和超声显像检查；必要时应作肝组织学检查。,慢性乙型肝炎、肝硬化患者，特别是,HCC,高危患者,(,40,岁，男性、嗜酒、肝功能不全或已有,AFP,增高者,),每,36,个月检测,AFP,和腹部超声显像,(,必要时,CT,或,MRI),。,肝硬化患者每,12,年进行胃镜检查或上消化道,X,线造影。,86,家族史增加患者发生,HCC,和肝硬化的风险,Yu MW,等对台湾慢性,HBV,携带者及其,HCC,家族史进行了调查，发现如,HBV,感染者直系亲属有,HCC,病史，则发生,HCC,和肝硬化的风险增加。,2.64,1.36,3.73,4.55,2.92,0.96,4.69,6.8,0,2,4,6,8,母亲,父亲,兄弟,姊妹,比值比,HCC,肝硬化,Yu M-W,et al.JNCI 2000;92:115964.,病例：近期诊断为,HCC,的,HBV,携带者,(n=553),对照病例：无,HCC,的,HBV,携带者,(n=4,684),87,87,人工肝支持系统,人工肝支持系统是一套治疗肝功能衰竭的系列组合方法，它借助非生物型或生物型的体外装置，清除各种有害物质，暂时代偿肝脏的部分功能，从而使肝细胞得以再生直至自体肝脏恢复或等待机会进行肝移植。,目前的人工肝多数只能取代肝脏的部分功能，因此又被称为人工肝支持系统,（,artificial liver support system,，,ALSS,），,简称人工肝。,88,人工肝支持系统治疗的适应证,各种原因引起的肝衰竭早、中期，,PTA,在,20%,40%,之间和血小板,50,10,9,/L,为宜；,晚期肝衰竭患者也可进行治疗，但并发症多见，应慎重；,未达到肝衰竭诊断标准，但有肝衰竭倾向者，也可考虑早期干预；,晚期肝衰竭肝移植术前等待供体、肝移植术后排异反应、移植肝无功能期。,89,人工肝支持系统治疗的禁忌证,有严重活动性出血情况、出现,DIC,者。,对治疗过程中所用药品如血浆、肝素、鱼精蛋白等高度过敏者。,循环功能衰竭者。,心脑梗塞非稳定期者。,严重全身感染者。,妊娠晚期。,90,肝移植,肝移植：,该技术治疗终末期肝病基本成熟。,肝（干）细胞移植：,肝细胞移植是将正常成年肝细胞、不同发育阶段肝细胞、肝潜能细胞、修饰型肝细胞以及相关生长刺激因子，通过不同途径移植到受体适当的靶位，使之定居、增殖、重建肝组织结构，以发挥正常肝功能的肝组织工程。,91,预 防,92,乙型肝炎的预防,接种乙型肝炎疫苗是预防,HBV,感染的最有效方法。我国卫生部于,1992,年将乙型肝炎疫苗纳入计划免疫管理，对所有新生儿接种乙型肝炎疫苗，但疫苗及其接种费用需由家长支付；,自,2002,年,起正式纳入计划免疫，对所有新生儿免费接种乙型肝炎疫苗，但需支付接种费；,2005,年,6,月,1,日起改为全部免费。,93,新生儿,HBV,疫苗纳入计划免疫管理，但疫苗需自费,1992.01.01,2002.01.01,HBV,疫苗纳入计划免疫，疫苗免费，但需支付手续费，约,10,元人民币,2005.06.01,新生儿,HBV,疫苗接种完全免费,乙肝疫苗是预防,HBV,感染的最有效方法,2009.04.09,全国,15,岁以下儿童乙肝疫苗免疫项目实施方案,：对全国,15,岁以下人群补种乙肝疫苗,2010.12.10,中国成人乙肝免疫应 用技术指南,编写工作在北京启动,94,乙型肝炎疫苗的接种对象主要是新生儿，其次为婴幼儿和高危人群,(,如医务人员、经常接触血液的人员、托幼机构工作人员、器官移植患者、经常接受输血或血液制品者、免疫功能低下者、易发生外伤者、,HBsAg,阳性者的家庭成员、男性同性恋或有多个性伴侣和静脉内注射毒品者等,),。,乙型肝炎疫苗全程接种共,3,针，按照,0,、,1,、,6,个月程序，即接种第,1,针疫苗后，间隔,1,及,6,个月注射第,2,及第,3,针疫苗。,新生儿接种乙型肝炎疫苗越早越好，要求在出生后,24 h,内接种。,新生儿的接种部位为大腿前部外侧肌肉内，儿童和成人为上臂三角肌中部肌肉内注射。单用乙型肝炎疫苗阻断母婴传播的保护率为,87.8%,95,对,HBsAg,阳性母亲的新生儿，应在出生后,24 h,内尽早注射乙型肝炎免疫球蛋白,(HBIG),，最好在出生后,12 h,内，剂量应,100 IU,，同时在不同部位接种,10 g 20g,乙型肝炎疫苗，可显著提高阻断母婴传播的效果。,也可在出生后,12 h,内先注射,1,针,HBIG,，,1,个月后再注射第,2,针,HBIG,，并同时在不同部位接种一针,10 g 20g,乙型肝炎疫苗，间隔,1,和,6,个月分别接种第,2,和第,3,针乙型肝炎疫苗。,后者不如前者方便，但其保护率高于前者。,新生儿在出生,12 h,内注射,HBIG,和乙型肝炎疫苗后，可接受,HBsAg,阳性母亲的哺乳,96,对,HBsAg,阴性母亲的新生儿可用,5g 10g,乙型肝炎疫苗免疫；对新生儿时期未接种乙型肝炎疫苗的儿童应进行补种；,对成人建议接种,20g 40g,乙型肝炎疫苗。,对免疫功能低下或无应答者，应增加疫苗的接种剂量和针次；,对,3,针免疫程序无应答者可再接种,3,针，并于第,2,次接种,3,针乙型肝炎疫苗后,12,个月检测血清中抗,-HBs,。,接种乙型肝炎疫苗后有抗体应答者的保护效果一般至少可持续,12,年，因此，一般人群不需要进行抗,-HBs,监测或加强免疫。但对高危人群可进行抗,-HBs,监测，如抗,-HBs 10 mIU/ml,，可给予加强免疫,97,HBsAg,阳性母亲能否哺乳？,2010,年,中国乙肝防治指南,指出：“新生儿在出生,12 h,内注射,HBIG,和乙型肝炎疫苗后，可接受,HBsAg,阳性母亲的哺乳,40-41,(III),。”,Although HBsAg has been detected in multiple body fluids,only serum,semen,and saliva have been demonstrated to be infectious(40,41),研究表明，,HBsAg,阳性母亲哺乳并不增加婴儿感染,HBV,的危险性,中华医学会肝病学分会，中华医学会感染病学分会,.2010,版慢性乙型肝炎防治指南,.,中国病毒病杂志,2011,1:9-23,98,不同剂量乙肝疫苗接种成人后阳转率比较,60,g,30,g,10,g,第,1,针,83.26,（,358/430,）,70.82,（,301/425,）,70.23,（,151/215,）,第,2,针,89.53,（,385/430,）,81.65,（,347/425,）,74.88,（,161/215,）,第,3,针,92.79,（,399/430,）,87.06,（,370/425,）,78.60,（,169/215,）,国家食品药品监督管理局药品注册批件,.60,微克重组乙型肝炎,(,酵母,),疫苗说明书,99,意外暴露,HBV,后预防,在意外接触,HBV,感染者的血液和体液后，可按照以下方法处理：,1,血清学检测 应立即检测,HBsAg,、抗,-HBs,、,ALT,等，并在,3,和,6,个月内复查。,2,主动和被动免疫 如已接种过乙型肝炎疫苗，且已知抗,-HBs 1