前列腺癌的内分泌治疗市公开课一等奖省优质课赛课一等奖课件.pptx

,单击此处编辑母版标题样式,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,一概 论,前列腺癌内分泌治疗是前列腺癌治疗主要伎俩之一，被推荐为晚期前列腺癌一线治疗方法。它适合用于进展期前列腺癌，进展期前列腺癌占临床前列腺癌诊疗8597%，内分泌治疗能显著延长病人肿瘤无进展期，存活期及总生存期。病人有效地缓解肿瘤所致症状。,前列腺癌病人是否接收了内分泌治疗，对病人3年生存期有显著影响。内分泌治疗适合用于局部进展和转移性前列腺癌，即C期和D期，相当于TNM分期T,3,、N03和M,1,期，还用于根治性手术和放疗前后辅助治疗。,南通男科ntjkw120,第1页,二内分泌治疗机制,前列腺癌发病机制至今不完全明确，尤其是细胞因子，生长因子作用更是不清楚。,当前较显著学说表明：8698前列腺癌是一个激素依赖性肿瘤，主要与雄性激素睾酮刺激相关。,95%睾酮由睾丸Leydig细胞产生，下丘脑产生黄体生成激素（LHRH）作用于垂体前叶而分泌黄体生成素（LH），在LH刺激下睾丸Leydig细胞产生睾酮。前列腺内分泌环境依赖于下丘脑-垂体-睾丸轴。,5%睾酮由肾上腺皮质束状带和网状带在垂体产生促肾上腺皮质激素（ACTH）刺激下产生。,65岁以上男性，60%雄性激素起源于睾丸，40%起源于肾上腺。,第2页,第3页,三雄激素阻断路径,手术去势。,药品去势。,在靶细胞水平阻断雄激素。,5-还原酶抑制。,抗肾上腺分泌药品。,雄激素全阻断（MAB）。,第4页,四内分泌治疗预期结果,完全缓解：肿瘤消失，全部相关肿瘤标识均正常。,部分缓解：原有肿瘤降低50%，无转移灶，淋巴结不可触及或影像学只是偶然发觉。,治疗前、后PSA最低水平，以及到达最低水平时间是评定内分泌治疗是否有效指标，但不能判断是否有转移。,依据WHO标准，肿瘤进展定义：,a.原发肿瘤增大25%以上。b.新肿瘤病灶出现。c.原发肿瘤缩小甚至消失，但又有新肿瘤病灶出现。,第5页,五内分泌治疗方法,（一）外科去势：双睾丸切除为治疗晚期前列腺癌标准方法：,a 双睾丸切除,b 双睾丸被膜下切除,c 双睾丸切除+睾丸假体植入,第6页,优 点：,手术简单，可局麻下进行，价格低。,手术后病人血浆睾酮水平3-12h可达最低水平。,80%病人前列腺体积及肿瘤可缩小，症状,可缓解。,不良反应：,心理障碍及失空感，性欲丧失，ED。,潮热，贫血，易疲乏，体重减轻。,骨质疏松，肌肉容量减小。,非激素依赖性前列腺癌无效。,第7页,（二）药品去势,1雌激素,乙烯雌酚（DES）：1mg，每日3次（5mg,DES相当于睾丸切除）。,二磷酸乙烯雌酚：1000mg，每日1次（用于,激素非依赖性前列腺癌）。,作用机制,作用于前列腺基质，直接作用于前列腺癌细,胞。,经过在下丘脑水平反馈调整，使LHRH和,LH产生降低。,第8页,不良反应,小剂量DES以前列腺癌细胞无作用。,心血管毒副作用。,死亡率高，多发生在治疗后1年内。,影响酯代谢，凝血系统及体液平衡。,40%男性乳腺增生。,第9页,2LHRH拟似物（LHRHa）,戈舍瑞林（诺雷德）：3.6mg，皮下注射，,每个月1次。,作用机制,正常生理情况下，LHRH以间隔约90分钟,脉冲形式从男性下丘脑释放，与垂体细胞,膜上LHRH受体结合，引发LH释放，LH,再刺激睾丸Leydig细胞产生睾酮（T）。,第10页,诺雷德是可连续释放LHRHa植入剂，与天然LHRH作用类似，但其效力比天然LHRH强100倍。,所以，单独使用诺雷德注射早期，大部分LHRH受体被诺雷德占领，再出现血浆中LH浓度暂时性增高，睾丸产生睾酮也一过性增高。,伴随诺雷德与LHRH受体连续作用，垂体表面LHRH受体消失（受体下调作用），从而抑制垂体分泌LH，也抑制了睾丸分泌睾酮。,第11页,当前惯用LHRHa还有二种,亮丙瑞林3.75mg，肌肉注射，每个月一次。,布舍瑞林，有注射和滴鼻剂二种：500g，皮下注射，每日3次，共7天，后每日皮下注射200g中用滴鼻制剂，每日滴6次，每次1滴。,第12页,第13页,第14页,不良反应,开始使用LHRHa时，LH受到刺激，睾酮在,2-3周内分泌增生，令病人处于“急性加剧,期”，临床症状可加重，如骨瘤加剧，骨髓,贮存不足，脊髓受压，甚至偏瘫及死亡。,故开始使用LHRHa前及过程中应给予抗雄,性激素制剂。,潮热、性欲降低ED。,第15页,（三）对靶细胞雄激素阻断,1抗雄激素：在靶细胞水平，经过竞争雄激素受体而到达抑制或阻断雄激素分泌目标。,因醇类抗雄激素：,醋酸环丙孕酮（CPA）：100mg/d（美国还未同意使用）。,醋酸甲地孕酮4mg，每日2次。,醋酸氢羟甲稀孕酮250mg，每日1次。,甲孕酮（安宫黄体酮）100mg，每日3次，口服或150mg，肌肉注射，每七天一次。,醋酸氯地孕酮100mg，每日1次，三个月后50mg，每日1次。,第16页,非固醇类（单纯抗雄激素）抗雄激素。,福至尔（缓退瘤、氟化胺）250mg，每日3次，,口服，可阻止雄激素在靶细胞吸入需定时,复查肝功效及精子计数。,不良反应：,水潴留、恶心、呕吐、腹泻及男性,乳腺增生，总发生率为87.5%。,尼鲁米特：300mg，每日1次，四面后150mg，,每日1次，可出现视力调整障碍、戒酒样作,用，肝功效损害、ED。,酮康唑：200400mg，每日四次。,可抑制固醇膜合成及抑制细胞色素P450依,赖酶，配合氢化可松使血浆PSA下降50%。,第17页,康士得：50mg，每日1次，口服。,150mg，每日1次，口服中达去势水平。,可与前列腺及脑垂体雄激素受体结合,与前列腺雄激素受体亲协力比福至尔强4倍。,与脑垂体雄激素受体亲协力比福至尔强10倍。,同时可竞争结合突变型及野生型受体。,其半衰期长（5.8天），适合每日1次给药水平，,在第一次给药后就可到达有效血液浓度，代谢,杂质少，但无生物后活性。,可出现男性乳腺增生、潮红，没有其它内分泌,作用。,第18页,（四）5-还原酶抑制,保列治：5mg，每日1次。,在前列腺内抑制睾酮向双氢睾酮（DHT）,转化，它降低血浆中PSA作用有限，但可,减慢前列腺癌根治术后PSA水平回升。对,性功效无影响。,第19页,（五）抗肾上腺分泌药品,安体舒通：,100mg，每日1次，口服。,经过抑制肾上腺和睾丸微粒体细胞色素P450,及17-羟化酶而抑制雄性激素形成。适合用于,睾丸切除后转移性前列腺癌。,需严密观察低血钾发生。,氨基导眠能：,5001000mg，每日3次，口服。,可阻止胆固醇向孕烯醇酮转化而抑制睾丸,及肾上腺合成产生雄激素，同时也可抑制醛,固醇、皮质醇及雌激素合成，类似于肾上,腺切除术。适合用于内分泌治疗无效或复发性,前列腺癌。副作用多，需慎用。,第20页,（六）雄激素全阻断（MAB-Maximal Androgen Blockade）。,在前列腺癌内分泌治疗中最主要发觉就是睾丸和肾上腺产生大致相等数量双氢睾酮（DHT），而双氢睾酮是刺激正常以及癌性前列腺细胞生长和产生功效有活性雄性激素。,MAB是指同时去除睾丸和肾上腺雄激素作用，方法是患者在接收去势治疗（如：外科去势或药品去势）同时，给予抗雄激素治疗，以到达理想前列腺癌治疗效果。,第21页,LHRH类似物和抗雄素治疗联合治疗,第22页,1方案：,双睾丸切除+康士得 双睾丸切除+缓退瘤,双睾丸切除+尼鲁米特 双睾丸切除+CPA,戈舍瑞林+CPA 布舍瑞林+CPA,戈舍瑞林+康士得 亮丙瑞林+缓退瘤,亮丙瑞林+尼鲁米特 戈舍瑞林+缓退瘤,戈舍瑞林+CPA 布舍瑞林+缓退瘤,第23页,2推荐方案,双睾丸切除+康士得50mg，每日1次，+保列,治5mg，每日1次。,康士得150mg，每日1次，连服5天；第6天，,诺雷德3.6mg，皮下注射，每个月1次，+康士,德50mg，每日1次，+保列治5mg，每日1次。,注意事项：,在利用LHRHa制剂前，必须先使,用抗雄激素药品，预防患者进入急性加重期，,使前列腺癌临床症状一过性加剧，出现不可,逆并发症。,第24页,警觉抗雄激素撤退综合征（AAW-Antiadrogen withdraw syndrome）出现经MAB治疗后，病人临床症状及各项生化指标均可好转，但一段时间后（1-2年内）肿瘤发生进展，停顿MAB后，约40%病人临床症状及各项生化指标又可取得缓解（1年以上），这种现象即为抗雄性激素撤退综合征。,第25页,其原因可能是含有突变雄激素受体肿瘤细胞得以增殖，此时抗雄性激素相反起到刺激肿瘤细胞生长作用。,所以，一旦MAB治疗无法抑制前列腺癌细胞进展时，应马上停顿抗雄性激素药品（尤其是缓退瘤）。,康士得作为抗雄激素“急性加重期”及“撤退综合征”较缓退痛轻。,第26页,推荐采取间断性内分泌治疗（1AD-Intermittent androgen deprivation）使用MAB治疗到达临床症状缓解，PSA、睾酮等降至正常水平以下时，完全停顿内分泌治疗。严密观察，若血浆睾酮水平上升，PSA值成倍数增加，则再次使用MAB治疗。美国前列腺癌协会要求，PSA每上升0.2mg，即应提升警觉，若再次成倍数上升，虽未达4mg，也应视为肿瘤进展。,第27页,警觉是否为激素非依赖性前列腺癌或肿瘤“逃逸”现象前列腺癌是一个异质性肿瘤，由激素依赖性和非依赖性细胞组成。雄激素阻滞可使用多数雄激素依赖性癌细胞死亡而表现出内分泌治疗良好效果，但最终残留雄激素非依赖性细胞继续生长而使用肿瘤复发。,第28页,激素非依赖性前列腺癌治疗,什么是雄激素非依赖性细胞？现有以下几个解释：,睾丸切除，只降低了前列腺内60%雄激素，40%来自肾上腺雄激素，癌细胞在低浓度雄激素环境下逐步适应这种环境，变为对雄激素不敏感。,前列腺癌原来就存在对雄激素不敏感克隆细胞。,前列腺基底细胞含有大量抗凋亡基因，BCI-2或突变型P53，这些基因均含有抗凋亡功效。,雄激素受体（AR）发生突变，突变后受体对雄激素不敏感。,雄激素受体表示消失。,第29页,一内分泌治疗,酮康唑,（P450依赖抑制剂）,糖皮质激素,磷酸雌二醇氮芥,5-还原酶抑制剂,二生长因子抑制剂,苏拉明,（Suraming）,350mg/m,2,静脉滴注，每日1次，当血浆中苏,拉明浓度达250300mg/ml时停药，每隔8周,重复治疗1次，治疗期间应每日使用30-,40mg氢化考松。,第30页,三化学药品治疗,磷酸雌二醇氮芥。阿霉素+酮康唑。阿霉素+乙稀雌酚。阿霉素+顺铂。阿霉素+丝裂霉素C+5-氟尿嘧定。环磷酰胺。长春新碱+雌二醇氮芥。,四放射治疗,外照射放射治疗,组织间放射治疗,放射性锶89治疗弥漫性疼性骨转移,五基因/免疫治疗,还处于试验研究阶段。,第31页,谢谢,第32页,