单基因遗传病和多基因遗传病.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单基因遗传病和多基因遗传病,第四军医大学基础部,医学遗传与发育生物教研室,基因 性状,基因突变,单基因病,多基因病,单个基因,多个基因,血友病,糖尿病,是指受一对,主基因,影响而引起的疾病，符合,孟德尔式遗传,规律，所以称为孟德尔式遗传病。,单 基 因 遗 传 病,monogenic disease,孟德尔式遗传,BB,bb,（,1,）虹膜颜色,（,2,）能卷舌,CC,cc,等位基因,基本概念,1,表型,和,基因型：,可观察到的性状称为,表型,，控制这个性状的基因（如,Aa,）称为,基因型,。,等位基因,：,同源染色体中相同位置上（基因座位）的两个基因。,显性基因：,能在杂合体（,Aa,）,中表现出性状的基因,A,。,隐性基因：,在杂合体（,Aa,）,中不表现出性状的基因,a,。,A,a,B,b,亨廷顿氏舞蹈病,系谱分析,？,DNA,测序,老妇人的,HD,基因发生突变,其儿子的,HD,基因与正常人相同,系谱,：表明一个家族中某种疾病分布情况的图解。,系谱分析,：对具有某个性状的家系成员的性状分布进行观察分析。推断基因的性质和该性状传递的概率。,先证者,（索引病例）：家系中前来就诊或发现的第一个患病,(,或具有所研究的性状,),个体。,分析方法,2,A,a,基本分类,3,常,/,性染色体遗传病,显,/,隐性遗传病,常染色体显性遗传,常染色体隐性遗传,X,连锁隐性遗传,Y,连锁遗传,常,/,性,显,/,隐,Y-L,XR,XD,AR,AD,X,连锁显性遗传,基本分类,3,一、,常染色体显性遗传病（,AD,）,显,性致病基因,(A),位于,122,号,常,染色体。,正常：,aa,患者：,Aa,，,AA,AD,例,1,：,Huntington,舞蹈病,(,Huntingtons chorea),症状：,30,45,岁缓慢发病；,舞蹈样不自主运动；,智能障碍、痴呆。,病理：,大脑基底神经节变性，,尾状核、豆状核变小。,病因：,定位于,4p16,的,HD,基因,5,端发生,(CAG)n,突变。,正常,n40,n=36-39,I,II,III,IV,遗传与性别无关,患者双亲中必有一个患者,疾病可连续传递,2,、系谱特点,连续,平均,亲代,(Aa)(,患者,),A,a,亲代,(aa)(,正常,),a,a,3,、子代发病风险：,子代表型,正常,(aa),患者,(Aa),概率,百分比,A,a,aa,aa,A,a,1/2,50%,1/2,50%,疾病中文名称,疾病英文名称,染色体定位,家族性高胆固醇血症,Family hypercholesterolemia,19p13.2,先天性软骨发育不全,Osterogenesis imperfecta,type I,17q21.31-q22,成年多囊肾病,Polycystic kidney disease,adult,16p13.3-p13.12,结节性脑硬化,Tuberous sclerosis,16p13.3,，,9q34,神经纤维瘤病,Neurofibromatosis,，,type I,17q11.2,其它常见,AD,遗传病,短指（趾）症,Brachydactyly,2q31-2,二、常染色体隐性遗传病（,AR,）,隐,性致病基因,(a),位于,122,号,常,染色体。,正常：,AA,携带者：,Aa,患者：,aa,AR,例：白化病,(Albinism),症状：,皮肤呈白色或淡粉,红色，毛发银白色或淡,黄色，虹膜无色素。,病理：,患者体内缺乏酪氨,酸酶，不能合成黑色素。,定位于,11q14-q21,的,酪氨酸酶基因,突变。已发现该基因突变方式多达,100,多种，其中大部分为错义突变，也包括移码突变、缺失突变等。,病因：,2,、系谱特点,疾病的发生与性别无关,系谱无连续传递，常散发,患者双亲是携带者,近亲结婚发病率高,散发,平均,近亲婚配,子代表型,正常,(AA),患者,(aa),概率,携带者,(Aa),百分比,1/4,25%,1/2,50%,1/4,25%,3,、子代发病风险：,亲代,(Aa)(,携带者,),A,a,亲代,(Aa)(,携带者,),A,a,最常见,AA,A,a,A,a,aa,疾病中文名称,疾病英文名称,染色体定位,镰状细胞贫血,Sickle cell anemia,11p15.5,地中海贫血,thalassemias,11p15.5,苯丙酮尿症,phenylkrtomuria,12q24.1,半乳糖血症,galactosemia,9p13,肝豆状核变性,Wilson disease,13q14.3-q21.1,其它常见,AR,遗传病,早老症,progeria,1q21,三、,X,连锁隐性遗传病（,XR,）,隐,性致病基因,(b),位于,X,染色体上。,正常：,X,B,X,B,X,B,Y,携带者：,X,B,X,b,患者：,X,b,X,b,X,b,Y,XR,例,1:,红绿色盲,(,Red-green blindness),病因：,致病基因定位于,Xq28,。,症状：,不能辨别红、绿色。,2,、系谱特点,系谱中男性患者远多于女性,儿子发病，母亲是携带者,近亲婚配会增加发病率,并不是连续传递,散发,男多,母传子,近亲婚配,正常男性,(XY),X,Y,携带者女性,(X,b,X),X,b,X,1/4,25%,1/4,25%,1/4,25%,1/4,25%,3,、子代发病风险：,子代表型,正常女性,(XX),正常男性,(XY),概率,女携带者,(X,b,X),百分比,男性患者,(X,b,Y),X,b,X,X,b,Y,XX,XY,疾病中文名称,疾病英文名称,染色体定位,色盲,colorblindness,Xq28,睾丸女性化,Testicular feminization syndrome,Xq11-q12,眼白化病,Albinism ocular,type I,Xp22.3,G-6-PD,缺乏症,Glucose-6-phosphate dehydrogenase,Xp21.1,其他常见的,XR,遗传病,甲型血友病,Hemophilia,A Xq28,四、,X,连锁显性遗传病,(,XD,),显,性致病基因（,B,）位于,X,染色体。,正常：,X,b,X,b,X,b,Y,患者：,X,B,X,b,X,B,X,B,X,B,Y,XD,例,:,抗维生素,D,佝偻病,(,Rickets),症状：,患儿于,1,岁左右发病，出现,“,O,”,形腿；,病理：,患儿肾小管、肠道对磷、钙吸收不良而影响骨质,钙化，形成佝偻病。,进行性骨骼发育畸形、多发性骨折、骨痛。,病因：,致,病基因,PHEX,定位于,Xp22,，编码,749,个氨基酸。缺失和单个碱基置换是导致疾,病发生的主要原因。,2,、系谱特点,女性患者比男性患者多,男性患者的女儿全部患病，儿子全部正常,连续传递,女性患者则儿子，女儿中均有该病的患者,连续,女多,父传女,男性患者,(X,B,Y),X,Y,正常女性,(XX),X,B,X,3,、子代发病风险：,X,B,X,XY,X,B,X,XY,1/2,50%,1/2,50%,子代表型,概率,百分比,正常男性,(XY),女性患者,(X,B,X),疾病中文名称,疾病英文名称,染色体定位,口面指综合症,I,型,Orofaciodigital syndrome,Xp22.3-p22.2,高氨血症,I,型,Ornithine transcarbomylase deficiency,Xp21.1-p22.2,Alport,综合症,Alport syndrome,Xq22.3,色素失调症,Incontinentia pigmenti,Xq28,其它常见,XD,遗传病,五、,Y,连锁性遗传病,致病基因,(R),位于,Y,染色体上。,正常：,XX XY,患者：,XY,R,Y,连锁遗传,例,:,患者均为男性,。,2,、系谱特点,父传子、子传孙。,连续,限男遗传,半合子男患者,(X,Y,R,),X,Y,R,正常女性,(XX),X,X,3,、子代发病风险：,XX,X,Y,R,XX,X,Y,R,1/2,50%,1/2,50%,子代表型,概率,百分比,男性患者,(,XY,R,),正常女性,(XX),影响,显性性状遗传,的四种因素,影响因素,4,不规则显性,共显性,不完全显性,完全显性,延迟显性,杂合子,(Aa),与纯合子,(AA),患者表现型相同。,表现度,外显率,显性基因,(,杂合状态,Aa),在群体中得以表现的百分率。,杂合子,(Aa),在不同遗传背景和环境因素下其性状表现程度。,1,、不完全显性,杂合体的表型介于纯合体显性和纯合体隐性之间。,例：柴茉莉,（,Mirabilis jalapa,）,花色,AA,Aa,aa,aa,2,、共显性,杂合体中等位基因（,Aa,）的两个性状都表达出来。,血型,抗原,抗体,基因型,遗传方式,A,A,B,I,A,I,A,I,A,i,AD,B,B,A,I,B,I,B,I,B,i,AD,AB,A,、,B,I,A,I,B,共显性,O,A,、,B,ii,AR,3,、不规则显性,带显性基因的杂合体不表现症状，或表现度不同。,4,、延迟显性,带显性致病基因的杂合体,达到一定年龄以后才发病。,多 基 因 遗 传 病,受,两对或两对以上,的等位基因影响而引起的疾病，称为多基因遗传病；同时也受到,环境因素,的影响，所以又称为多因子疾病。,polygenic disorder,影响多基因遗传的因素,（,1,）遗传因素,（,2,）环境因素,多基因遗传病的疾病种类,（,1,）,先天畸形,唇裂、腭裂、无脑儿,（,2,）,常见病,高血压、糖尿病、哮喘、,精分症、冠心病、消化性溃疡,（,3,）,肿瘤,胃癌、肝癌、乳腺癌,多基因遗传的特点,1,多基因病遗传因素证据,2,多基因遗传病的特点,3,多基因遗传病的研究,4,单基因性状特点,质量性状,在群体中不连续分布,多基因性状特点,数量性状,在群体中连续分布,近似正态分布,多基因遗传的特点,1,数量,性状,质量,性状,也称单基因遗传性状。性状在群体中的变异分布不连续。,也称多基因遗传性状。性状在群体中的变异分布是连续的。,数量遗传的多基因假说,瑞典学者,Nilsson-Ehle(1909),1.,数量性状遗传取决于,两对或两对以上,的等位基因。,2.,每对等位基因作用是微小的，称为,微效基因,。,4.,数量性状的遗传还受,环境因素,的影响。,3.,微效基因的作用可以累加，称为,累加效应,。,数量遗传的多基因假说,控制数量性状的多基因特点：,（,1,）等显性,(co-dominant),（,2,）微效基因,(minor gene),（,3,）累加效应,(additive effect),（,4,）主基因,(major gene),BRCA1 BRCA2,1.,假设三对不连锁的等位基因决定身材发育：,A a ;B b ;C c,2.,每一对基因的表现行为符合分离律，三对基因之间的组合符合自由组合律。,3.,假设标号,ABC,基因使身材偏高，而,abc,基因使身材偏矮。,例：身高与多基因遗传,1 6 15 20 15 6 1,P,AABBCC X aabbcc,F1,AaBbCc,AaBbCc X AaBbCc,ABC aBC AbC ABc abC Abc aBc abc,ABC,aBC,AbC,ABc,abC,Abc,aBc,abc,F1,：,一种基因型，一种表现型。,F2,：,64,种基因型，,7,种表现型。,人的身高,影响身高发育的环境因素：,如营养好坏，是否进行体育锻炼等。,遗传因素和环境因素二者组合，使数量性状的表现型分布接近于正态分布曲线。,两个极端变异的个体（纯种）杂交后，子,1,代都是中间类型；,AABBCC X aabbcc,两个中间类型的子,1,代个体杂交后，子,2,代大部分也是中间类型，但是，其变异范围比子,1,代要更为广泛；,AaBbCc X AaBbCc,在一个随机杂交的群体中，变异的范围广泛，但是大多数个体近于中间类型，极端变异的个体很少。,多基因遗传特点,1,特定疾病或畸形的患者亲属发病率明显增高（家族倾 向），并与亲属级别成正比。,患者亲属发病率,群体发病率,患者同胞、双亲、子女具有相同发病风险,随亲属级别降低，发病风险迅速降低,多基因病遗传因素证据,2,唇裂,腭裂患者,亲 属 受累亲属百分数 同群体相比亲属的发病率,一 级,4.1 40,同胞,级,0.7 8,姑和叔,级,0.3 3,堂、表兄妹,单卵双生子 异卵双生子,一 致 性,性 状,唇裂,腭裂,40%4%,幽门狭窄,22%2%,精神分裂症,46%14%,胰岛素依赖性糖尿病,30%6%,2,双生子研究,单卵双生子发病的一致性明显高于异卵双生子,多基因遗传病的特点,3,易患性,由遗传素质和环境因素共同作用决定个体得多基因遗传病的风险。,易感性,由遗传素质决定个体得多基因遗传病的风险。,阈值,由易患性所导致的多基因遗传,病的最低发病限度,。,易患性,发病阈值,正态分布,1,、均数,2,、标准差,3,、面积与均数、标准差的关系,群体易患性估计：,利用正态分布平均值,(),与标准差,(),之间已知的固定关系求出阈值与易患性平均值之间的距离（以标准差为度量单位）的大小。,阈值与易患性平均值距离越近，说明该群体易患性水平越高，发病率亦高；相反，阈值与易患性平均值距离越远，说明该群体易患性水平越低，发病率亦低,。,与,关系图解,易患性平均值与阈值图解,遗传度,（,heritability),：,又称遗传率。指遗传因素在多基因性状或疾病的形成中所起作用的大小，一般用百分率（,%,）表示。,100%-,完全由遗传因素决定,0%-,完全由环境决定,遗传度,又称遗传率，指遗传因素在多基因性状或疾病的形成中所起作用的大小，一般用百分率（,%,）表示,高血压遗传度为,62,糖尿病遗传度（,1,型）,75,糖尿病遗传度（,2,型）,35,哮喘病遗传度,80,精神分裂症遗传度,80,冠心病遗传度,65,唇裂腭裂遗传度,76,1,、,包括一些常见病和常见的先天畸形，每种病的发病率均高于,0.1%,。,多基因遗传病的遗传特点,2,多基因病有家族聚集倾向。患者亲属的发病率高于群体发病率，但无明显的遗传方式。,一级亲属 二级亲属 三级亲属,3,随家属级别的降低，患者亲属发病风险迅速降低。,5,发病率有种族或民族的差异。表明不同种族的基因库是不同的。,4,近亲婚配时，子女患病风险也增高，但不如,AR,那样显著。,多基因遗传病复发风险估计,1,多基因病发病风险与遗传度密切相关,当多基因病的群体发病率为,0.1%,1%,，遗传率为,70%,80%,时，用,Edward,公式,（,f=,p,）,估计患者一级亲属发病风险,f=,患者一级亲属发病率,P=,一般群体发病率,例：唇裂,腭裂的发病率为,0.17%,，遗传率为,76%,，患者一级亲属的发病率为,f=0.0017,4%,2,一个家庭中患病人数越多，发病风险越高,3,患病严重程度越重，发病风险越高,4,随着群体发病率降低，患病亲属发病风险增高,群体发病率低，提示疾病阈值高,5,某种多基因病的患病率存在有性别差异时，表明不同性别的发病阈值是不同的。,发病率,低,的性别患者阈值高，带有很多的易感基因，其子女发病风险也较,高,（尤其是发病率高的性别）。,例：女性发病率低,，则女性患者的儿子发病率高,多基因遗传病的研究,4,筛选,易感基因,探讨,揭示,多基因疾病的发病机制,易感基因在疾病发生中的作用,关联分析,（,association study),是在可能的候选致病基因附近选择遗传标志（等位基因片段多态性）在患者与正常个体间进行比较，从而得到某一等位基因片段与引起致病基因关联的相对危险度,（,relative risk,RR,）,。关联分析指某基因与疾病的关联现象，而这个基因不一定是该疾病的致病基因。,连锁分析,(linkage analysis),连锁分析是指某遗传标记与某性状或基因连锁，通过该标记确认致病基因。,遗传标记,（,genetic marker),表现一定特征的、能够遵循孟德尔规律的,DNA,片段。,多基因遗传病的研究,4,Thank You!,