3第三章-受体理论与药物效应动力学.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,第三章 受体理论与药物效应动力学,-,药物对机体的作用,第一节 药物的基本作用,一、药物作用的性质和方式,二、药物作用的选择性和两重性,三、药物的不良反应,第二节 药物的作用机制的受体理论,第三节 药物作用的非受体机制,第四节 药物的构效关系与量效关系,第五节 影响药物作用的因素,第三章 受体理论与药物效应动力学,药效学是研究药物对机体的作用及作用的机制，作用强度与剂量之间的关系以及临床适应症等。,第一节 药物的基本作用,第三章 受体理论与药物效应动力学,一、药物作用的性质和方式,1.,药物作用（,drug actions,）,：是指药物对机体组织发挥的原发作用，是动因，是分子反应机制。,2.,药物效应（,drug effects,）,：是药物原发作用所引起机体器官组织能够被观察、记录、测定到的功能、代谢等的改变。,二者稍有区别。如阿托品对眼的作用是阻断,M-R,，,而其效应则是扩瞳。,区别什么是药物作用？什么是药物效应？,1.,药物的作用性质,（,1,）调节功能：,调整机体原有生理生化功能水平。,兴奋,(,亢进,),：凡能使机体生理、生化功能加强的药物作用称为兴奋。引起兴奋的药物为,兴奋药,，如咖啡因能提高中枢神经系统的功能活动。,抑制,(,麻痹,),：引起功能活动减弱的药物作用称抑制。如镇静催眠药苯二氮卓类或巴比妥类对中枢神经系统有广泛的抑制作用，此类药物称,抑制药,。,（,2,）抗病原微生物及寄生虫：,抑制或杀灭病原微生物和（或）寄生虫。如抗生素、化学合成抗菌药等。,（,3,）抗肿瘤：,用化疗药物抑制或杀死肿瘤细胞。,（,4,）补充不足（补充治疗）,：补充机体某如些物质如维生素、激素、微量元素的不足。,2.,药物作用的方式,按药物作用部位分：,（,1,）局部作用,：无需药物,吸收而在用药部位发挥的直接作用。如口服硫酸镁的导泻作用。,（,2,）全身作用（,吸收作用或系统作用,）,：,药物通过吸收或注射直接进入血管，经血液循环而分布到机体有关部位发挥的作用。临床药物绝大多数都是吸收后显效的，如对乙酰氨基酚的解热镇痛作用。,3.,药物作用的概念,（,1,）治疗作用：,对因治疗（治本）,：,针对病因治疗，即消除致病因子,青霉素用于脑膜炎，目的在于消灭脑膜炎双球菌。,阿司匹林用于发热，只能解除症状，不能消除病因。,对症治疗（治标）：用药物改善疾病症状。,原则：,急则治其标，缓则治其本；,应采用标本兼治的措施！,（,2,）不良反应,在治疗剂量下，药物在发挥治疗作用的同时，可能产生一些其他作用，大都是人们不希望发生的，被称为不良反应。,药源性疾病,：,是由于药物所引起的、较严重、较难恢复的不良反应。如庆大霉素（,GM,）引起的,N,性耳聋。肼屈嗪引起红斑狼疮。,一般情况下是可预知的，但不一定是可以避免的。,副反应、毒性反应、变态反应、继发反应、后遗效应、“三,致,”反应、特异质反应、药物依赖性等。,不良反应有哪些？,副作用（副反应）,（,side reaction,）,：,药物在常用量（治疗量）下发生 的与治疗目的无关的反应。随着用药目的的不同，副作用与防治作用在一定条件下可互相转化。如阿托品。,产生的原因,：药物的选择性低，作用范围广。,特点：,是药物固有的作用。可以预料，难以避免。症状轻微，是可逆性的功能变化。,毒性反应,（,toxic reaction,）,指用药时间过长、用药剂量过大而引起的机体组织、器官以器质性损伤为主的严重不良反应称为,。包括急性毒性和慢性毒性。,特点：,反应比副作用大，对人体健康危害大，可预料和避免的。,产生原因：,用药剂量过大或用药时间过长。,变态反应,（,allergic reaction,），即,药物过敏反应：,药物（有时可能是杂质）作为抗原或半抗原刺激机体产生免疫反应引起生理功能障碍或组织损伤。,产生原因：药物本身或其代谢物、药剂中杂质，作为抗原或半抗原刺激机体产生抗体，当再次用药时，形成抗原抗体复合物，导致机体组织损伤、功能紊乱的反应，也称过敏反应。,特点：,A.,反应与药物原有效应无关；,B.,反应性质、严重度差异很大，与剂量和给药途经无关；,C.,停药后反应逐渐消失，再用时可能再发。,D.,临床用药前常做皮肤过敏试验 但仍有少数假阳性或假阴性反应；,E.,仅见于少数有过敏体质的病人；,F.,不易预知,;,G.,用药理拮抗剂解救无效。,继发反应（,secondary reaction,）,：,由于药物的治疗作用所引起的不良后果，又称治疗矛盾，如四环素引起的菌群交替症。,二重感染：,长期大量应用四环素类，敏感菌被抑制，体内正常菌群的生态平衡被破坏，致使一些耐药菌和真菌乘机繁殖，造成二重感染。,后遗效应（,residual effect,）,：是指停药后血药浓度已降至有效浓度以下，但仍存留的生物效应。如服用长时间作用的巴比妥类催眠药后，次晨仍有困倦、头昏、乏力等后遗作用。,抗生素后效应：,指细菌与抗生素短暂接触后，当药物低于最低抑菌浓度或被清除以后，细菌的生长持续受到抑制。,致畸作用：,药物能影响胚胎的正常发育而发生畸胎，称为致畸作用。目前认为胎儿在开始发育的最初,3,个月内，有丝分裂处于活跃阶段，胚胎发育分化很快，最易受药物影响。故除非迫切需要，一般以不用药为宜。,特异质反应,(,idiocrasy,),：,又称特异性反应，是指少数特异质病人对某些药物特别敏感，产生的作用性质可能与常人不同的损害性反应，该反应和遗传有关，与药理作用无关，大多是由于机体缺乏某种酶，使药物在体内代谢受阻而致。,反应,程度与剂量成正比。,葡萄糖,-6-,磷酸脱氢酶（,G-6-PD,）缺乏者，服用伯氨喹、磺胺、呋喃妥因等药物可发生正铁血红蛋白血症，引起紫绀、溶血性贫血等。,乙酰化酶缺乏者，服用异烟肼后易出现多发性神经炎，服用肼屈嗪后易出现全身性红斑狼疮样综合症。,假胆碱脂酶缺乏者，用琥珀酰胆碱后，由于延长了肌肉松弛作用而常出现呼吸暂停反应。,药物依赖性,（,drug dependence,）,：包括躯体性和精神性（即习惯性及成瘾性），都有主观需要连续用药的愿望。,(2),成瘾性,：指使用,麻醉药品,如吗啡后，产生欣快感，停药后出现严重戒断症状,(,生理功能紊乱,),。,(1),习惯性,：由于停药引起的主观上不适的感觉，精神上渴望再次连续用药。,按国际禁毒公约规定，依赖性药物分类：,麻醉,药品：,如吗啡、大麻等,可产生生理依赖性。,精神,药品：,如镇静催眠药、中枢兴奋药、,致幻药等,其他：烟草、酒精等,可产生心理依赖性。,停药反应,突然停药后，原有疾病的加剧，又称,回跃反应,。,如长期服用可乐定降压，停药次日血压激烈回升。,二、药物作用的特异性、选择性和两重性,1.,药物作用的特异性（,specificity,）,通过化学反应而产生药理效应，具有专一性，专一性主要取决于药物的化学结构。如,ISO,、,AD,、,NA,与,a,、,-R,结合，而对其他受体影响不大。,特点,2.,药物作用的选择性,（,selectivity,）,：,是药物分类的依据。,多数药物在适当剂量时，只对少数器官或组织发生明显作用，而对其他器官或组织的作用较小或不发生作用。,选择性高的药物大多药理活性较强，使用针对性强；,选择性低的药物，应用时针对性差，不良反应较多，但作用范围广。,产生原因：,（,1,）药物的化构、机体（包括病原体）的组织结构的差异；,（,2,）机体生化功能及药物在体内的分布（与组织器官的亲和力）的差异，如碘；,（,3,）组织器官对药物的敏感性不一样，如治疗量的洋地黄对心脏有较高的选择性，中毒量能影响中枢神经系统。,3.,药物作用的两重性：,治疗作用与不良反应有时根据治疗目的而互换，称为,。,药物作用的双重性,防治作用（治病）,不良反应（致病）,预防作用 如接种乙肝疫苗,治疗作用 如抗菌，降压,副作用、毒性反应、过敏反应、继发反应、后遗效应、致畸作用、特异质反应、,依赖性、停药反应等,小 结,第二节 药物作用机制受体理论,一、,受体的概念,受体,（,receptor,）,：能够与药物结合产生相互作用，发动细胞反应的大分子或大分子复合物（主要为糖蛋白或脂蛋白，也可以是核酸或酶的一部分）。,2.,受点：,受体某个部位的构象具有高度选择性，能正确识别并特异地结合某些立体特异性配体，这种特异的结合部位称为受点。,3.,配体,：能与受体特异性结合的物质称配体。,是指内源性递质、激素、自身活性物质或结构特异的药物。,4.,靶点,：把化合物作用的受体、离子通道等统称为“靶点”。这些靶点包括受体、离子通道、酶、转运体、结构蛋白及信号蛋白等。,二、受体特性,（,1,）特异性,（,2,）敏感性,（,3,）饱和性,（,4,）可逆性,（,5,）变异性,一种特定受体只与它的特定配体结合，产生特定的生理效应。,受体数目有限，,且在体内有特定的分布点，,药物与受体结合可达到饱和。,受体分子只占细胞的极微小部分，而药物,-,受体（,D-R,）复合物能够激活一系列生物放大系统，应用微量的药物即能引起高度生理活性。,药物与受体的结合与解离处于动态平衡状态，药物解离后仍是其原形。,同一受体可分布在不同组织器官，且兴奋时产生不同的效应。,膀胱逼尿肌的,M,受体兴奋，膀胱逼尿肌收缩,膀胱括约肌的,M,受体兴奋，膀胱括约肌舒张,（,6,）高亲和力,：受体对其配体的高亲和力应相当于内源性配体的生理浓度，其表观解离常数,Ka,值一般在,nmol,/L,水平。,（,7,）受体与药物结合的强度与产生生物效应的药效强度相关。,（,8,）激动突触前膜受体可引起反馈性作用,，抑制（负反馈）或促进（正反馈）神经末梢释放递质，在局部调节着受体功能的平衡。,（,9,）受体亚型：,大多数情况下，同种受体具有一个以上亚型，不同亚型的分子量或分子特性各有不同。,（,10,）受体分布：,各种受体都有特定的分布部位和特殊的功能。,（,11,）受体的分子特征,：分子组成上，受体可由一个或数个亚基组成，在其分子上的某些立体构型，具有高度选择性，能准确地识别并与配体或与配体结构相似的药物结合。,三、受体的命名、分类与受体调节,1.,受体的命名：,对已知内源性配体的受体，按特异的内源性配体命名，如多巴胺受体、乙酰胆碱受体；,在药物研究过程中发现，当时尚不知内源性配体的受体，则以药物名命名，如大麻素受体；,对受体及其亚型的分子结构已了解的受体，按受体结构类型命名，如,G-,蛋白偶联受体。,2.,受体的分类,（,1,）根据受体存在部位，受体分三类：,1,）细胞膜受体,：位于细胞膜上，如肾上腺素受体、多巴胺受体，此种类最多。,2,）胞质受体,：,位于细胞的胞质内，如肾上腺皮质激素受体。,3,）胞核受体,：位于细胞的胞核内，如过氧化物酶体增值物激活受体（,PPAR,）,2.,受体的分类,（,2,）根据受体蛋白结构、信号转导过程、效应性质、受体位置等特点，可以把受体的跨膜信息传递机制分为下列六类：,1,）离子通道受体,A.,配体,门控离子通道受体,是一组跨膜离子通道，,由配体,结合部位及离子通道两部分组成，在与化学信使如神经递质结合后发生通道的开放或关闭。,如,N-,胆碱受体、,GABA-R,、,甘氨酸受体等。,1,）离子通道受体,B.,电压,门控离子通道受体,是一类跨膜离子通道，,由靠近通道的电位差改变所激动,。这种类型的通道对神经元的活动特别重要，,如电压门控钙通道等。,2,）,G-,蛋白偶联受体（,GPCRs,）,这类受体具有七段跨膜的螺旋结构，故也称,7,次跨膜受体。,多数神经递质及多肽激素类的受体属于,GCRs,，如,AD,、,Ach(M,),、,5-HT,、生物胺、激素等,R,。,GPr,分,Gs,、,Gi,，,可激活,AC,、,磷酯酶,C,（,PLC,）,及调节,Ca,2+,、,K,+,通道。,3,）激酶偶联受体,是一组主要对蛋白性介质发生反应的膜受体。其组成为胞外配体结合域通过单一跨膜螺旋与细胞内域连接。多数情况下，细胞内域为酶，如蛋白激酶或尿苷酸环化酶。这类受体主要有胰岛素受体、细胞因子受体、生长因子受体等。,4,）核激素受体,这是一类发现于细胞核内的蛋白，能够感受类固醇、甲状腺素和一些其他分子。这些受体激活后与其他蛋白共同调节特殊基因的表达，控制机体的发生、内稳态和代谢。如视黄酸受体在介导细胞生长和凋亡方面起重要作用。,3.,受体调节,指受体与配体作用，使受体的数目和亲和力发生变化。,有两种类型：,（,1,）受体脱敏（受体的下调）,：指长期使用激动药，组织或细胞对激动药的敏感性和反应性下降的现象。如哮喘病人用肾上腺素，产生耐受性。,（,2,）,受体增敏,(,受体的上调,),：,指长期使用拮抗药，组织或细胞对激动药的敏感性和反应性升高的现象。如长期使用,-R,拮抗药普萘洛尔后突然停药，可出现肾上腺素受体上调而引起反跳现象，诱发高血压。,1.,向下调节（衰减性调节）和向上调节（上增性调节）,（,1,）同种调节：,配体作用于其特异性受体，使自身的受体发生变化。,（,2,）异种调节：,配体作用于其特异性受体，对另一种配体的受体产生调节作用。如,-,肾上腺素受体可被甲状腺素、糖皮质激素和性激素所调节；,-,氨基丁酸（,GABA,）受体可受苯二氮桌调节。,2.,同种调节和异种调节,四、细胞内信号传导,多数信息转导需要第一信使、第二信使及第三信使的转导。,1,、第一信使,：指多肽类,H,、,N,递质、细胞因子等，能与特异性,R,结合，调节细胞功能。,2,、第二信使,：,细胞外信号分子作用于细胞膜产生的细胞内信号分子，它调节各种蛋白激酶和离子通道。,当,R,与药物或配体结合后，细胞内第二信息增强，分化、整合并传递给效应器才能发挥效应。,（,1,）,cAMP,ATP,AC,cAMP,PDE,5-AMP,、,D,1,、,H,2,受体激动药,，通过,Gs,作用,AC,活化,cAMP,；,、,D,2,、,Ach,受体激动药,，,通过,Gi,作用,AC,抑制,cAMP,（,2,）,cGMP,GTP,GC,cGMP,心肌抑制、血管扩张、肠腺分泌,（,3,）肌醇磷酯,1,、,H,1,、,5-TH,、,M,受体兴奋,腺体分泌，血小板聚集，神经细胞活化，细胞生长、代谢、分化，,Ca,2+,释放。,（,4,）,Ca,2+,：,对细胞功能有重要的调节作用。如肌肉收缩，腺体分泌，血管缩舒、心脏兴奋、白细胞、血小板活化等。,细胞,内,Ca2+,的来源：一是从胞外内流，二是胞内肌浆网的钙池释放。前者受膜电位、,G,蛋,白等调控，后者受,IP3,（,1,、,4,、,5,三磷酸肌醇）作用而释放。,3,、第三信使,指细胞核内外信息传递的物质，如生长因子，细胞因子。参与基因调控、细胞增殖与分化、肿瘤的形成等过程。,第三节 药物作用的非受体机制,渗透压作用：,如甘露醇提高血浆渗透压而产生组织脱水作用。,脂溶作用,：如全身麻醉药对中枢神经系统的麻醉作用。,影响,pH,：抗酸药中和胃酸以治疗溃疡病。,结合作用,：如二巯基丙醇络合汞、砷等重金属离子而解毒等,。,第四节 药物的构效关系与,药物量效关系,一、药物的构效关系,构效关系,是指药物的化学结构与其生理活性之间的关系，是药物化学的主要研究内容之一。,1.,化学结构相似的药物，其作用可能相似或相反，在一定结构改变范围内有规律性可循。,2.,化学结构完全相同的光学异构体，作用可能不同或完全相反。,3.,侧链常可影响药物作用的快慢、强弱、暂久等。,二、药物的量效关系：,药理效应与剂量在一定范围内成,正比,关系。,（一）药物剂量,1,.,无效量：,不出现效应的剂量。,2.,最小有效量（阈剂量）,：能引起药理效应的最小剂量（或最小浓度）。,最大有效量,（,maximal effective dose,）,:,药物产生最大效应所需使用的剂量。,极量,（,maximum dose,）,国家药典规定对某些药物允许使用的最高剂量。,5.,治疗量（常用量）,：比阈剂量大，比极量小的剂量。,6.,最小中毒量：,出现中毒症状的最小剂量。,7.,致死量（,lethal dose,）,:,导致死亡的剂量。,作用强度,最小有效量,最大治疗量,最小中毒量,致死量,常用量,无效,量,剂量,安全范围,治疗量,中毒量,极,量,最小致死量,（一）激动剂与拮抗剂,多数药物与受体上的受点结合是通过分子间的吸引力（范德华力,、,离子键、氢键形成药物受体复合物。,药物与受体结合引起生理效应，必须具备两个条件,亲和力和内在活性。,亲和力,：,是指药物与受体结合的能力。,2.,内在活性,（,intrinsic activity,效应力,）,：,指药物与受体结合引起受体激活产生,生物,效应的能力。是药物本身内在固有的药理活性。,内在活性是药物最大效应或作用性质的决定因素。,与受体结合的药物，根据其结合后产生的反应，可分为四种类型：,1.,激动剂（兴奋药）：,与受体既有高的亲和力，又有高的内在活性，能与受体结合产生最大效应，也称完全激动剂。,2.,部分激动药：,有较强的亲和力，内在活性弱的药物。具有激动药和拮抗药双重特性。,3.,反向激动剂：,有少数受体还存在另一种类型的配体，这类配体与受体结合后可引起受体的构型向非激活状态方向转变，因而引起与原来激动剂相反的生理效应，这类配体称做反向激动剂。,4.,拮抗剂（阻滞药）：,一种配体与受体结合后本身不引起生物学效应，但阻断该受体激动剂介导的作用。拮抗剂的主要作用是阻止激动剂激动受体。,1,）竞争性拮抗药,：药物与受体有亲和力，但不产生受体激动效应，可以阻止激动剂与该受体的结合，其结合是可逆的。激动药亲和力降低，不影响内在活性。故量效曲线平行右移，最大效能不变。治疗学意义如下：,竞争性拮抗剂的抑制程度依赖于拮抗剂的浓度。对一种拮抗剂的临床反应取决于与受体结合的激动剂的浓度。,2,）非竞争性拮抗药：,结合到受体蛋白上与激动剂结合位点不同的部位，阻止激动剂引起受体激动的效应。使激动药的亲和力和内在活性均下降。故量效曲线右移，最大效能降低。其结合多是不可逆的。,化学性拮抗：,鱼精蛋白在生理,pH,时带阳电荷，临床上用于对抗带阴电荷的肝素，对抗肝素的抗凝作用。这种拮抗称为化学性拮抗。,生理性拮抗：,指的是不同受体介导的内源性调节通路之间的拮抗。如应用胰岛素对抗糖皮质激素的升高血糖作用，两者作用的受体截然不同。,不涉及受体的拮抗,（二）浓度,-,效应曲线,：,以药物浓度为横坐标，以药效为纵坐标作图所得的曲线。表示药效随剂量的变化而变化。,1.,量反应：,描述的是不同,剂量水平的化合物作用于一个有机体（器官、组织、整体）一定时间所引起的效应变化。,药理效应强弱是连续增减的量变如血压的升降、平滑肌舒缩。,2.,质反应：,指的是观察药理效应是用,阳性或阴性，如死亡、睡眠、麻醉、惊厥等出现还是不出现，结果以反应的阳性率或阴性率作为统计量表示的反应。,（,2,）效能,：指药物产生的最大效应。此时增加剂量，效应不再增强。,强度高的药物，用量小，而效能大的药物疗效较好，各有特点。一般来讲药物的效能更为重要。,（,1,）强度（效价）：药物产生一定效应所需要的剂量。剂量与效价成反比。,（,3,）半数效应浓度或剂量（,ED,50,）：,反映药物的作用强度。,半数有效量（,ED,50,）：,使全部实验动物半数产生有效的作用所需的剂量。,半数中毒量（,TD,50,）：,使全部实验动物有一半中毒所需的剂量。,半数致死量（,LD,50,）：,使全部实验动物有一半死亡所需的剂量。,（,4,）治疗指数（,TI,）：,TI,LD,50,/ED,50,。,是表示药物安全性的指标。此数值越大，表示有效剂量与中毒剂量（或致死剂量）间距离越大，越安全。,（,5,）安全指数（,SI,）,：,LD,5,/ED95,的比值。,（,6,）安全范围：,是指最小有效量和中毒量之间的距离。,一、,机体方面的因素,（一）心理因素,患者的精神状态会影响药物的疗效。如情绪激动使血压升高，心绞痛，失眠等；暗示可提高痛阈，服用安慰剂可获得,20-40%,疗效。,第五节 影响药物作用的因素,不同年龄的患者，由于其许多生理功能，存在相当的差异，所以对药物的药动学和药效学均可产生明显影响。,（二）年龄与性别的影响,1.,年龄,（,1,）,儿童：,小儿,-,各种生理功能及肝肾功能尚未充分发育,对药物反应较敏感。,（,2,）,老人：,65,岁以上,-,肝肾功能呈现生理性衰退，对许多药物反应也敏感，如中枢,N,药易致精神错乱，心血管药易致心律失常；抗胆碱药易致尿潴留、便秘等，用药剂量应适量减少，一般为成人量的,3/4,。,2.,性别：,药物反应和药物代谢酶活性有性别差异。酒精在女性代谢较男性慢（女性更易发生中毒反应）；女性对特非那定（,terfenadine,，抗组胺药）的心脏毒性更敏感；,激素作用：雌、孕激素抑制药物代谢，女性对药物的清除能力多比男性弱，如女性利眠宁,T1/2,为男性的,2,倍。,特别注意妇女,“三期”,时的用药：,月经期不宜服用剧泻药和抗凝药，,以免盆腔充血，月经增多。,妊娠期应,严格禁用已知有致畸的药,(,酒精、华法林、苯妥英钠、性激素等,),及,易引起流产、早产等的药物。,哺乳期,(,三）生理和病理状态的影响,生理状态：,病理状态,1.,肝功能不全,：,影响药物生物转化：,肝实质损伤 酶量和活性降低；,肝组织结构紊乱 血流量改变。,强心苷对正常心肌无明显作用；解热镇痛药对正常体温无作用。,2.,肾功能不全：,降低肾脏血流量，肾小球滤过率（,GFR,），减少肾排泄。,3.,营养不良：,蛋白质合成少，药物与血浆蛋白结合的少，血中游离的药物增多；肝微粒体酶活性减低，药物代谢减慢；脂肪少，药物储存的少。综合结果是药物的半衰期延长，易引起毒副反应。,（四）遗传因素的影响,个体差异,(individual variation),在基本条件相同情况下，多数病人对药物的效应基本相似。但有少数病人对药物的反应有所不同，称,个体差异。,个体差异的原因在于高敏性和耐药性,量的差别：高敏性、耐药性,质的差异：变态反应,耐受性,：连续用药后，机体对药物的反应强度递减，增加剂量可保持药效不减。,静注异戊巴比妥的麻醉剂量为,5-19mg/kg,，高敏的人只要,5ml/kg,就可麻醉，而耐受性患者要,19mg/kg,。,高敏性：,少数人对药物特别的敏感，称高敏性。,遗传异常,1.,药物的吸收和分布异常,吸收异常：,少年型恶性贫血是由于胃内缺乏内因子，使维生素,B12,在肠内不能吸收。,分布异常,：如果组织中运铁蛋白过饱和，,导致胃肠道铁吸收增加，造成铁在体内沉积，严重者可导致肝脏功能异常、皮肤黑色素沉着过多、糖尿病、心脏停搏、关节炎等，严重威胁着人类健康和人们的生活质量，被,称为原发性血色素沉着病。,2,.,代谢过程异常,乙酰化代谢是许多药物，如对氨基水杨酸、磺胺类药物、普鲁卡因胺等，在体内的重要代谢途径。这些药物的消除速度和能力取决于肝脏的乙酰基转移酶。,快代谢型,，如异烟肼在快代谢型人群中中国人占,50%,。,慢代谢型,，白种人代谢慢者占多数,，只要减少用药量或延长给药时间间隔，就可减少这类遗传变异引起的不良反应。,3.,遗传性高铁血红蛋白血症,此类病人因,缺乏高铁血红蛋白还原酶,，不能使高铁血红蛋白还原成血红蛋白而出现发绀。这种病人应尽量避免使用硝酸盐、亚硝酸盐及磺胺类等药物，以免加重病情。因为他们都是强氧化剂，会使低铁血红蛋白转变成高铁血红蛋白，进一步恶化病情。,4.,药物引起的溶血性贫血,如红细胞,G-6-PD,缺乏者，可引起还原性谷胱甘肽减少，当用对乙酰氨基酚、磺胺药、阿司匹林药物易致溶血性贫血。,G-6-PD,缺陷红细胞不能维持足够量还原型谷胱甘肽，所以氧化剂药物得以在红细胞内形成过氧化氢，氧化谷胱甘肽，使血红蛋白发生氧化及变性，在细胞内沉淀成,海因小体。,海因小体,海因小体（,Heinz Body,，海因茨小体，海因氏小体，亨氏小体），是红细胞内变性珠蛋白的包涵体，由德国物理学家,Robert Heinz(1865-1924),于,1890,年发现并命名。光镜下可见红细胞内,1-2m,大小颗粒状折光小体，分布于胞膜上。电镜观察，海因小体使红细胞膜变形并有皱纹，原有双层膜消失。,海因小体的形成,是由于氧化等因素对血红蛋白造成的损害而变性形成的细胞内包涵体，沉积于细胞膜上并对其造成损害，受损红细胞易被脾脏的巨噬细胞吞噬。海因小体的形成过程不可逆。,（,五）种属差异的影响,种属差异：,不同种属的动物对同一药物的反应，在大多数情况下表现为量的差异，即作用强弱与维持时间长短不同，有时也可表现为质的差异，这种差异称为种属差异。,动物种属差异：,质的差异：如在哺乳动物中，吗啡对人、狗、大鼠及小鼠表现行为抑制；对猫、马、虎则呈兴奋作用。,人种或民族差异：,不同种族的人群对药物代谢的不同，如对异烟肼的乙酰化代谢就存在种族的差异。,二、,药物方面的影响因素,（一）剂量、剂型、制剂与给药途径 的影响,3.,给药途径：,同一药物可有不同剂型适用于不同给药途径的药物药效出现时间从快到慢,除,静脉注射,外是：,吸入,腹腔注射,舌下,肌内注射,皮下注射,口服,直肠,皮肤,。,1.,剂量,：不同浓度的乙醇，催眠药,2.,剂型,：口服，水溶液,散剂片剂,给药途径不同，其吸收程度又不同，由此使药物作用强度不同。,药物经不同给药途径所致的吸收程度是：,吸入、舌下、直肠、肌内注射较为完全，口服次之，皮下较差；皮肤表面吸收程度最差，,一定要脂溶性特别高的药物才能通过此途径较好地吸收。而胃肠道给药，影响因素较多，包括有首关消除的影响等，使药物吸收程度有所不同。,（二）给药时间与次数的影响,应根据,t,决定给药间隔时间，疗程根据疾病及病程决定。给药时间的周期，也会影响药物的作用。,时间药理学，由于机体对药物的敏感性存在昼夜间的差别，故给药时间的确定要充分考虑到人体昼夜节律的影响。如同等剂量的苯巴比妥，下午,i.p,大鼠全部死亡；午夜,i.p,则大鼠全部存活。,（三）反复用药的影响,1.,耐受性,（,tolerance,）：在连续用药的过程中，有的药物的药效会逐渐减弱，需加大剂量才能显效，称耐受性。停药一段时间后，机体大多仍可恢复原有的敏感性。,快速耐受性（,tachyphylaxis,）,：若在短时间内连续用药数次后，立即产生耐受性。如麻黄碱、加压素等药。,交叉耐受性（,cross tolerance,）,：机体对某药产生耐受性后，对另一药的敏感性也降低，称为交叉耐受性。,2.,抗药性,（,resistance,）在化疗中，病原体或肿瘤细胞对药物的敏感性降低称为抗药性或耐药性（,rsistance,）。,3.,药物依赖性,（,drug dependence,）是指某些麻醉药品（,narcotics,）或精神药品，直接作用于中枢神经系统，使之兴奋或抑制，连续使用能产生依赖性，表现为对该类药物继续使用的欲望。,（,1,）躯体依赖性,（,physical dependence,）也称生理依赖性（,physiolgical,dependence,）过去又称,成瘾性,（,addiction,）。这是由于反复用药造成身体适应状态产生欣快感（,euphoria,），一旦中断用药，可出现强烈的戒断综合症（,abstinence,sydrome,）,（,2,）精神依赖性（,psychic dependence,）也称心理依赖性（,psycholgical,dependence,），曾称,习惯性,（,habituation,）。这是指用药后产生愉快满足的感觉，使用药者在精神上渴望周期性或连续用药，以达到舒适感。,（四）药物相互作用的影响,两种或多种药物合用或先后序贯应用，而引起药物作用和效应的变化称药物相互作用。药物相互作用可使药效加强，也可使药效降低或不良反应加重。,包括,吸收、血浆蛋白结合、肝脏代谢、肾排泄。,1.,药动学的相互作用的影响,胃肠道,PH,的改变,(1),妨碍药物的吸收,形成络合物,影响胃排空和肠蠕动,(2),竞争与血浆蛋白结合,(3),影响药物代谢,(4),影响药物排泄,加速药物代谢,减慢药物代谢,1),吸收,：如四环素与,Fe,2+,、,Ca,2+,络合,2),分布：,竞争与血浆,蛋白结合，如保泰松与抗凝药双香豆素合用,3,),转化：,多种药物同时使用时，应注意肝药酶诱导剂,/,肝药酶抑制药对治疗效果的影响。,4,),排泄,：,尿液,pH,的变化能改变药物在尿液中的解离度，从而影响药物的排泄速度。,2.,药效学相互作用的影响,药效学的相互作用的结果，主要表现为协同作用或拮抗作用。,(1),协同作用,（,synergism,）：合并用药作用增加总称协同作用。,1),相加作用,（,additive,effect,summation,）两药合用的效应是两药分别作用的代数和，称相加作用。,如阿司匹林和对乙酰氨基酚合用，可使解热镇痛作用相加；,抗高血压时采用两种不同作用环节的药物合用，可使降压作用相加，而每一种药物用量减少，又可使不良反应降低。,2),增强作用,（,potentiation,）两药合用的效应大于两药个别效应的代数和。,如青霉素和丙磺舒合用，丙磺舒可抑制青霉素的分泌，使青霉素的抗菌作用增强。,毒扁豆碱和新斯的明均可抑制胆碱酯酶的活性，使乙酰胆碱的破坏减慢，两者合用，则药理作用增强。,3),增敏作用,（,sensitization,）是指一药可使组织或受体对另一药的敏感性增强。,如可卡因可抑制交感神经末梢对去甲肾上腺素的再摄取，而出现去甲肾上腺素和肾上腺素作用增强。,（,2,）拮抗作用,（,antagonism,）,合并用药效应减弱，两药合用的效应小于他们分别作用的总和。,1,）,药理性拮抗,(pharmacological,antangonism,),当一药物与特异性受体结合，而阻止激动剂与其受体结合，称,。,受体拮抗药普萘洛尔可拮抗异丙肾上腺素的,受体激动作用。,2,）,生理性拮抗,(physiological,antangonism,),两个激动剂分别作用于生理作用相反的两个特异性受体。,如组胺可作用于,H1,组胺受体，引起支气管平滑肌收缩，使小动脉、小静脉和毛细血管扩张，毛细血管通透性增加，血压剧烈下降，甚至发生休克,；肾上腺素可作用于,肾上腺素受体，使,支气管平滑肌舒张，使小动脉和毛细血管前括约肌收缩，可迅速缓解休克，从而用于抢救过敏性休克；,浓茶或咖啡与镇静催眠药合用（拮抗）。,3,）,生化性拮抗,(biochemical antagonism),如苯巴比妥能诱导肝微粒体,p-450,酶系，使保泰松，苯妥英钠的代谢加速，效应降低，这种类型的拮抗称为生化性拮抗。,4,）,化学性拮抗,(,chemical antagonism),如重金属或类金属中毒用二巯基丙醇解救，因两者可形成络合物而排泄；肝素是一种大分子多糖硫酸酯，带强大负电荷，过量可引起出血，用静注鱼精蛋白注射液可解救，因后者是带强大正电荷的蛋白，能与肝素形成稳定的复合物，使肝素的抗凝血作用迅速消失。这种类型的拮抗称为化学性拮抗。,第六节,合理用药原则,根据适应症选药,2,根据药理学知识选药,3,剂量,个体化,4,对因与对症治疗并重,预 习,第四章 传出神经系统药理概论,祝学习进步！,