外源化学物的生物转运与转化.pptx

,单击此处编辑母版标题样式,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,外源化学物生物转运与转化,第二章,第二军医大学卫生毒理学教研室 郑怡文,Biotransportation&biotransformation,of xenobiotics,1/51,机体对化学物处置,（,disposition,）,生物转运,生物转化,生物转运,(biotransportation),实质是外源化学物穿过生物膜过程，化学结构和性质不发生改变,生物转化,(biotransformation),是外源化学物转化为新衍生物过程，化学结构和性质均发生了改变,A,bsorption,D,istribution,M,etabolism,E,xcretion,2/51,研究,ADME,过程意义,说明单独,/,联合毒作用机制,了解种属间差异，以利于资料安全外推,为其它毒理学研究剂量设计提供依据,防治化学物中毒,3/51,第一节 生物转运,第二节 生物转化,第三节 毒物代谢动力学,4/51,生物转运方式,吸收,分布,排泄,第一节 生物转运,5/51,非选择性转运,(non-selective transport),一、生物转运方式,选择性转运,(selective transport),载体转运,(carrier-mediated transport),滤过,(filtration),简单扩散,(,simple diffusion),膜动转运,(cytosis),主动转运,(,active transport),易化扩散,(,facilitated diffusion),胞吞,(,endocytosis),胞吐,(,exocytosis),吞噬,(,phagocytosis),胞饮,(,pinocytosis),6/51,大部分外源化学物经过,简单扩散,进行生物转运,生物转运毒理学意义,肺泡内颗粒物质去除,/,肝、脾网状内皮细胞对一些毒,物去除主要经过,膜动转运,水、溶于水而不溶于脂质物质进行,滤过,吸收后不均匀分布、排泄主要依靠,主动转运,7/51,转运体,(transporter),及其家族,名 称,缩 写,功 能,多药耐药蛋白,(P-,糖蛋白,),mdr,肿瘤耐药、降低胃肠道吸收、血脑屏障、胎盘屏障,多药耐药相关蛋白,mrp,尿排泄、胆汁排泄,有机阴离子转运多肽,oatp,肝摄取,有机阴离子转运体,oat,肾摄取,有机阳离子转运体,oct,肾摄取、肝摄取、胎盘屏障,核苷酸转运体,nt,胃肠道吸收,二价金属离子转运体,dmt,胃肠道吸收,寡肽转运体,pept,胃肠道吸收,8/51,化学物经各种路径透过生物膜进入血液过程,吸收主要路径包含,胃肠道、呼吸道和皮肤,二、吸 收,(absorption),9/51,胃肠道是毒物吸收最主要路径之一,毒物在胃肠道中吸收可在任何部位,进行，但主要在小肠,吸收方式主要是简单扩散，还可通,过滤过、吞噬,/,胞饮、特殊转运系统,(,一,),经胃肠道吸收,10/51,影响胃肠道吸收原因,毒物分子结构及理化性质,胃肠道蠕动情况,胃肠道酸碱度,胃肠道内容物,肠道菌群,11/51,首过效应（,first-pass effect,）,是指化学物被吸收后未抵达体循环之前就在吸收部位或肝脏发生代谢和排泄现象,胃肠道吸收毒物经过肠道和肝脏双重首过效应,Gut Wall,Metabolism,To Feces,Liver,Portal Vein,Metabolism,Gut Lumen,12/51,(,二,),经呼吸道吸收,肺是呼吸道中主要吸收器官,毒物,-,气态、气溶胶,特点,-,肺吸收毒物不经肝脏生物,转化，直接进入体循环而分布到全身,13/51,血/气分配系数,(blood-gas partition coefficient),-,气体在血液中浓度与在肺泡中浓度之比。,血/气分配系数,，在血液中溶解度,，越易被吸收,1.,气态物质,影响吸收原因,肺通气量及血流量,水溶性：,水溶性高在上呼吸道被吸收，,溶解度低易在肺泡被吸收,14/51,气溶胶颗粒大小,2.,气溶胶,气溶胶,(aerosol),-,空气中悬浮固态或液态颗粒总称,影响吸收原因,水溶性：水溶性高在上呼吸道被吸收，,溶解度低易在肺泡被吸收,15/51,气溶胶沉积部位主要取决于颗粒物大小,0.1,m,因为布朗运动随气呼出,去除,入血,进入淋巴系统,停留于肺泡内,去除,咽下,入血,16/51,皮肤是将机体与环境有害原因隔开主要屏障,一些化学物质仍可被吸收，如沙林、四氯化碳等,也可经过毛囊或汗腺等从属器吸收(仅占0.1-1.0%),(,三,),经皮肤吸收,17/51,分子量、脂溶性,角质层厚度：不一样部位皮肤通透性不一样,阴囊腹部额部手掌足底,环境温湿度、血流速度、出汗情况以及角质层完整性,汞等一些金属可经过毛囊、皮脂腺和汗腺直接进入血液,影响吸收原因,18/51,经眼吸收：局部作用优于全身作用,经静脉、腹腔、皮下和肌肉注射,(,四,),其它吸收方式,19/51,三、分 布,(,distribution,),化学物吸收进入机体后，随血液或淋巴液流动分配到全身各组织细胞过程,特点：外源化学物在体内呈不均匀分布,意义：,研究分布规律,靶器官和贮存库,20/51,器官或组织血流量,化学物与组织亲和性,与血浆蛋白或其它组织成份结合,在脂肪、骨骼等中贮存,体内各种屏障作用,影响分布原因,21/51,蓄积,(accumulation),-,长久重复接触某化学物时，假如吸收速度超出消除速度，就会出现化学物在体内逐步富集现象,贮存库,(storage depot),-,化学毒物在一些器官蓄积而浓度较高，假如这些化学毒物对这些器官组织未显示显著毒作用，称为贮存库,降低靶器官中化学物量，对急性中毒有保护作用,可能成为游离型化学毒物起源，含有潜在危险,22/51,血浆蛋白贮存库,白蛋白可结合各种化合物，结合能力最强；,1蛋白结合铁、铜蓝蛋白结合大部分铜；,和脂蛋白转运脂溶性毒物,肝、肾贮存库,肝和肾细胞内含有与一些毒物结合特殊蛋白,:,锌、镉、铅与肝、肾细胞中含巯基蛋白质结合，形成金属硫蛋白,23/51,脂肪组织贮存库,脂溶性好毒物可大量储存于脂肪中，如有机氯农药、,TCDD,、多氯联苯,当机体动用脂肪时可能突然释放储存毒物，使血中毒,物浓度升高而对靶器官产生毒性,24/51,骨骼贮存库,蓄积毒物可对骨组织产生危害，也可无害,铅对骨组织无毒,氟沉积慢性毒性能够造成氟骨症,放射性锶和镭可致骨肉瘤和其它赘生物,25/51,特殊屏障,血脑屏障,(blood-brain barrier),胎盘屏障,(blood-placental barrier),血胸腺屏障,(blood-thymus barrier),血房水屏障,(blood-aqueous barrier),血睾屏障,(,blood-testis barrier),阻止或缓减组织中一些化学物进入,不能有效地阻止亲脂性物质透过,26/51,四、排 泄,(excretion),经过肾脏从尿液排出最主要、最有效,经肝脏随同胆汁从粪便排出,经呼吸器官随同呼出气而排出,随乳汁、,汗液、唾液、泪液、精液、头发,和指甲排泄,27/51,第二节 生物转化,28/51,肝脏是最主要代谢器官，还有肾、肠、肺,细胞中药品代谢酶主要,分布在内质网和胞液中,存在于内质网药品代谢酶,-,“,Microsomal enzymes”,，,存在于胞液药品代谢酶,-,“,Cytosolic enzymes”,。,29/51,I,相反应：,化学物添加一些极性功效基团或暴露其中潜在极性基团，使亲脂性化学物水溶性增加并使之更适于参加,II,相反应。,包含氧化、还原和水解等反应,酶：氧化酶类、还原酶类、水解酶类,一、生物转化反应类型,II,相反应：,内源性极性分子（如谷胱甘肽、葡糖醛酸、硫酸盐等）与外源化学物结合，使代谢产物更富亲水性而更易排出体外。,包含葡萄糖醛酸化、硫酸化、乙酸化、甲基化，与谷胱甘肽结合以及与氨基酸结合等反应。,酶：转移酶类,30/51,代谢解毒,(,metabolic,detoxication,),-,外源化学物经生物转化毒性降低，易于排出体外过程,二、生物转化意义,代谢活化,(,metabolic activation),-,外源化学物经生物转化毒性增强，甚至可产生致畸、致突变和致癌效应过程（如对硫磷、苯并,(a),芘,),31/51,生理原因,-,年纪、性别、生理情况等,环境原因,-,苯巴比妥、多氯联苯可诱导,遗传原因,-,代谢酶基因多态性,三、生物转化影响原因,32/51,反应停,/,酞胺哌啶酮,(,thalidomide),海豹肢畸形,心血管、肾、肠畸形,33/51,Thalidomide,致畸性种属差异,种属,致畸性,小鼠,大鼠,豚鼠,兔,猴子,人,34/51,遗传原因,(,代谢酶基因多态性,),是不一样种族和个体间对外源化学物毒性敏感性,差异主要原因,CY,P450,基因超家族,微粒体环氧化物水化酶基因家族,N-,酰基转移酶基因家族,谷胱甘肽,S-,转移酶基因超家族,尿苷二磷酸葡萄糖转移酶基因超家族,35/51,在人体内已发觉,16,个基因家族和,29,个亚家族,CYP1,家族代谢底物多为多环芳烃类平面分子化合物，,如含氮化合物、多氯联苯等,CYP2,家族通常代谢含有极性低、中分子量化合物，,CYP2C8,底物分子量相对较大,CYP3,家族是人体内外源性化学物代谢主要酶,CY,P450,基因超家族,36/51,第三节 毒物代谢动力学,37/51,毒物代谢动力学（,toxicokinetics,）,研究机体对外源化学物,ADME,过程以及靶器官中化学物数量在,ADME,过程中随时间改变动态规律。,毒物效应动力学（,toxicodynamics,）,研究在靶器官内化学物或其活性代谢产物与体内靶分子作用，以及所引发局部或整体毒性效应。,38/51,毒代谢动力学（,toxicokinetics,）,药代动力学（,pharmacokinetics,）,？,Different goals,PK-ADME properties,TK-safety assessment,Different dose,39/51,毒代动力学模型,经典毒代动力学模型,Classical Toxicokinetics,生理毒代动力学模型,Physiological toxicokinetics,40/51,一、经典毒代动力学模型,41/51,速率类型,(type of rate),依据化学物在机体内转运或转化速率不一样，分为,-,一级速率过程,(first order rate process),指毒物在机体内随时间改变速率与其浓度成正比。,特点,:,半衰期恒定,(,大多数毒物体内过程属这类,),零级速率过程,(zero order rate process),指毒物在机体内随时间改变速率过程与浓度无关。,特点,:,单位时间内消除毒物量恒定,(,部分需要载体转运或限速酶代谢毒物体内过程属这类,),42/51,房室模型,(compartment model),一室模型,(one-compartment model),多室模型,(multi-compartment model),中央室,(,central compartment,),血供丰富组织脏器,周围室,(,peripheral compartment,),血供少组织脏器,室,(Compartments,),是指血液流速及与外源化学物亲和性相同一批组织，不是真实生理,/,解剖部位,43/51,一室模型,：化学物进入机体后瞬时均匀地分布至各部位,i.v.bolus injection,吸收,消除,化学物,44/51,二室模型,:,外源化学物进入机体后，在一些部位,(,中央室,),浓度快速达平衡，在另一些部位,(,周围室,),转运有一个逐步分布与到达平衡过程,i.v.bolus injection,化学物,周围室,吸收,消除,中央室,分布,45/51,基本参数,消除半减期,(t,1/2,),-,化学物从机体降低二分之一所需时间，是表示消除速度参数,单位,min,或,h,表观分布容积,(,apparent volume of distribution,Vd,)-,表示外源化学物以其在血浆中浓度计算应占有体液容积,而非机体生理真实容积。单位为,ml/kg,或,L/kg,46/51,去除率,(,clearance rate,CL,CR,)-,为单位时间内从机体内清,除表观分布容积,Cmax(,血药达峰浓度,),Tmax(,达峰时间,),AUC(,浓度时间曲线下面积,),-,指以血液中化学物浓度和时间作图，用梯形或积分法计算其曲线下覆盖面积,单位,gminml,-1,47/51,生物利用度,(bioavailability,F,)-,指外源化学物被机体吸收程度。利用此参数能够比较不一样染毒路径吸收率差异。,48/51,生理房室模型是依据生理学、化学和解剖学知识，模拟机体循环系统血液流向，将各器官组织相互联接，每一房室即代表一个或一组特殊器官或组织,在实际血流速度、组织,/,血液分配系数以及毒物性质控制下遵照物质平衡原理，进行生物转运,可描述任何器官或组织内化学物浓度经时改变,二、生理毒代动力学模型,需要较多信息,许多数学方程较难掌握,许多参数在不一样物种、品系或病理情况下较难定义,49/51,外源化学物,ADME,过程,注：生物膜性屏障,50/51,THANKS!,51/51,