第10章-核苷酸代谢.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,*,*,*,主要内容,概 述,嘌呤核苷酸的代谢,嘌呤核苷酸的合成代谢,嘌呤核苷酸的分解代谢,嘧啶核苷酸的代谢,嘧啶核苷酸的合成,代谢,嘧啶核苷酸的,分解代谢,1,学习指导,重 点：,嘌呤碱元素来源。,IMP,生成,ATP,和,GTP,。,嘌呤核苷酸分解代谢产物。,嘧啶碱的元素来源。,嘧啶核苷酸的分解代谢产物。,难 点：,核苷酸从头合成的调节。,抗代谢物的作用机理。,进 展：,抗代谢物的临床应用。,2,核苷酸,(nucleotide),是构成核酸,(nucleic acid),的基本单位，人体所需的核苷酸都是由机体,自身合成,的。,食物中的核酸或核苷酸类物质基本上不能被人体所利用。在核酸类物质的水解产物中，只有,磷酸,和,戊糖,可被吸收利用。,概 述,3,参与构成酶的辅酶或辅基,：如在,NAD,+,、,NADP,+,、,FAD,和,CoA,中均含有核苷酸,(AMP),的成分。,作为代谢中间物的载体,：如用,UDP,携带糖基，用,CDP,携带胆碱，乙醇胺或甘油二酯，用腺苷携带蛋氨酸（形成,SAM,）等。,6,第一节,嘌呤核苷酸的代谢,Metabolism of Purine Nucleotides,7,嘌呤核苷酸的结构,GMP,AMP,8,一、嘌呤核苷酸的合成存在从头合成和补救合成两种途径,利用体内游离的嘌呤或嘌呤核苷，经过简单的反应过程，合成嘌呤核苷酸。,从头合成途径,(de novo synthesis),补救,合成途径,(salvage pathway),利用磷酸核糖、氨基酸、一碳单位及,CO,2,等简单物质为原料，经过一系列酶促反应，合成嘌呤核苷酸。,9,肝,是体内从头合成嘌呤核苷酸的主要器官，其次是,小肠,和,胸腺,，而,脑,、,骨髓,则无法进行此合成途径。,（一）嘌呤核苷酸的从头合成,哺乳动物合成部位,1,、从头合成途径,除某些细菌外，几乎所有生物体都能合成嘌呤碱。,10,嘌呤碱合成的元素来源,CO,2,天冬氨酸,甲酰基,（一碳单位）,甘氨酸,甲酰基,（一碳单位）,谷氨酰胺,（酰胺基）,11,5-,磷酸核糖的供体,12,合成过程,IMP,的合成,AMP,和,GMP,的生成,13,R-5-P,（,5-,磷酸核糖）,ATP,AMP,PRPP,合成酶,PP-1-R-5-P,（磷酸核糖焦磷酸）,在谷氨酰胺、甘氨酸、一碳单位、二氧化碳及天冬氨酸的逐步参与下,IMP,AMP,GMP,H,2,N-1-R-5-P,（,5,-,磷酸核糖胺）,谷氨酰胺,谷氨酸,酰胺转移酶,14,腺苷酸代琥珀酸合成酶 ,IMP,脱氢酶,腺苷酸代琥珀酸裂解酶 ,GMP,合成酶,AMP,和,GMP,的生成,15,GMP,GDP,GTP,ADP,ATP,激酶,ADP,ATP,激酶,AMP,ADP,ATP,ADP,ATP,激酶,磷酸化,Pi,16,嘌呤核苷酸是在磷酸核糖分子上逐步合成的。,在核苷一磷酸,(NMP),水平，生成,AMP,和,GMP,。,AMP,的合成需1个,GTP,；,GMP,的合成需1个,ATP,。,嘌呤核苷酸从头合成特点,17,2,、从头合成的调节,R-5-P,ATP,PRPP,合成酶,PRPP,酰胺转移酶,PRA,IMP,腺苷酸代,琥珀酸,AMP,ADP,ATP,XMP,GMP,GDP,GTP,+,+,_,_,_,_,_,IMP,腺苷酸代,琥珀酸,XMP,AMP,ADP,ATP,GMP,GDP,GTP,ATP,GTP,_,_,+,+,调节方式：,反馈调节和交叉调节,18,（二）嘌呤核苷酸的补救合成有两种方式,腺嘌呤,磷酸核糖转移酶,(adenine phosphoribosyl transferase,A,PRT,),次黄嘌呤,-,鸟嘌呤磷酸核糖转移酶,(hypoxanthine-guanine phosphoribosyl transferase,HG,PRT,),腺苷激酶,(adenosine kinase),参与补救合成的酶,19,腺嘌呤,+,PRPP,AMP+PPi,APRT,次黄嘌呤,+PRPP,IMP+PPi,HGPRT,鸟嘌呤,+,PRPP,HGPRT,GMP+PPi,合成过程,腺嘌呤核苷,腺苷激酶,ATP,ADP,AMP,20,补救合成的生理意义,补救合成节省从头合成时的能量和一些氨基酸的,消耗。,体内,某些组织器官，如脑、骨髓等只能进行补救合成。,21,（三）嘌呤核苷酸的相互转变,IMP,AMP,腺苷酸代,琥珀酸,XMP,GMP,NH,3,腺苷酸脱氨酶,鸟苷酸还原酶,NADPH+H,+,NADP,+,NH,3,22,（四）脱氧核糖核苷酸的生成,在核苷二磷酸水平上进行,（,N,代表,A,、,G,、,U,、,C,等碱基）,23,dNDP,+,ATP,激酶,dNTP,+ADP,核糖核苷酸还原酶，,Mg,2+,二磷酸脱氧核苷,NDP,dNDP,二磷酸核糖核苷,硫氧化还原蛋白还原酶,(FAD),NADP,+,NADPH+H,+,还原型硫氧化还原蛋白,-(SH),2,氧化型硫氧化还原蛋白,S,S,24,能够抑制嘌呤核苷酸合成的一些抗代谢药物，通常是属于嘌呤、氨基酸或叶酸的,类似物,，主要通过对代谢酶的,竞争性抑制,作用，来干扰或抑制嘌呤核苷酸的合成，因而具有抗肿瘤治疗作用。,（五）嘌呤核苷酸的抗代谢物,25,次黄嘌呤类似物,谷胺酰胺类似物,叶酸类似物,6-,巯基嘌呤,(6-MP),氮杂丝氨酸,氨甲蝶呤,(MTX),抑制,IMP,合成,抑制,HGPRT,抑制谷胺酰胺,氨基转移酶,抑制二氢叶酸还原酶,嘌呤核苷酸类似物,26,次黄嘌呤类似物,27,谷胺酰胺类似物,28,叶酸类似物,29,甲酰甘氨酰,胺核苷酸,（,FGAR,）,PRPP,谷氨酰胺,（,Gln,）,=,PRA,甘氨酰胺,核苷酸,（,GAR,）,=,=,甲酰甘氨,脒核苷酸,（,FGAM,）,5-,氨基异咪唑,-,4-,甲酰胺核苷酸,（,AICAR,）,=,5-,甲酰胺基咪唑,-,4-,甲酰胺核苷酸,（,FAICAR,）,IMP,次黄嘌呤,（,H,）,PRPP,PPi,=,AMP,=,PRPP,PPi,=,腺嘌呤（,A,）,GMP,=,=,PRPP,PPi,鸟嘌呤,(G),6-MP,6-MP,6-MP,6-MP,6-MP,6-MP,氮杂丝氨酸,氮杂丝氨酸,氮杂丝氨酸,MTX,MTX,30,二、嘌呤核苷酸的分解代谢,嘌呤核苷酸,嘌呤核苷,核苷酸酶,Pi,核苷磷酸化酶,嘌呤碱,1-,磷酸核糖,31,嘌呤碱的最终,代谢产物,AMP,H,（次黄嘌呤）,GMP,G,黄嘌呤氧化酶,X,（黄嘌呤）,黄嘌呤氧化酶,32,痛风症,患者由于体内嘌呤核苷酸分解代谢异常，可致血中尿酸水平升高，,尿酸钠晶体沉积,于软骨、关节、软组织及肾，,临床表现,为皮下结节，关节疼痛等。,33,临床上常用,别嘌呤醇,（,allopurinol,）治疗痛风症。,别嘌呤醇的分子结构与,次黄嘌呤,类似，可竞争性抑制,黄嘌呤氧化酶,的活性，从而减少体内尿酸的生成。,别嘌呤与,PRPP,反应生成的,别嘌呤核苷酸,，可反馈抑制嘌呤核苷酸从头合成途径的关键酶。,34,鸟嘌呤,次黄嘌呤,黄嘌呤氧化酶,黄嘌呤,尿酸,黄嘌呤氧化酶,别嘌呤醇,痛风症的治疗机制,35,第二节,嘧啶核苷酸的代谢,Metabolism of Pyrimidine Nucleotides,36,嘧啶核苷酸的结构,37,一、嘧啶核苷酸的合成同样有从头合成与补救合成两条途径,（一）嘧啶核苷酸的从头合成比嘌呤核苷酸简单,合成部位,主要是肝细胞胞液,合成原料,谷氨酰胺、,CO,2,和天冬氨酸,38,氨基甲,酰磷酸,天冬氨酸,谷氨酰胺,+,HCO,3,-,嘧啶合成的元素来源,39,5-,磷酸核糖的供体,40,合成过程,UMP,的合成,CTP,的,生成,41,尿嘧啶核苷酸的合成,谷氨酰胺,+,HCO,3,-,氨基甲酰磷酸合成酶,II,2ATP,2ADP+Pi,谷氨酸,+,氨基甲酰磷酸,42,CPS,-,II,分布,肝细胞线粒体中 胞液（所有细胞）,CPS-I,氮源,氨 谷氨酰胺,变构激活剂,N,-,乙酰谷氨酸 无,功能,尿素合成 嘧啶合成,氨基甲酰磷酸合成酶,I,、,II,的区别,43,44,胞嘧啶核苷酸的合成,ATP,ADP,尿苷酸激酶,UDP,二磷酸核苷激酶,ATP,ADP,UTP,CTP,合成酶,谷氨酰胺,ATP,谷氨酸,ADP+Pi,45,先合成嘧啶环，然后连接,5-,磷酸核糖。,在核苷三磷酸,(NTP),水平，生成,CTP,。,嘧啶核苷酸,从头合成特点,46,从头合成的调节,-,-,-,ATP+CO,2,+,谷氨酰胺,氨基甲酰磷酸,UMP,氨基甲酸天冬氨酸,UTP,CTP,天冬氨酸,嘌呤核苷酸,ATP+5-,磷酸核糖,嘧啶核苷酸,PRPP,-,47,dTMP,或,TMP,的生成,TMP,合酶,N,5,N,10,-,甲烯,FH,4,FH,2,FH,2,还原酶,FH,4,NADP,+,NADPH+H,+,dUMP,脱氧胸苷酸,dTMP,UDP,脱氧核苷酸还原酶,dUDP,CTP,CDP,dCDP,dCMP,48,dTMP,的生物合成,49,（二）嘧啶核苷酸的补救合成,嘧啶,+,PRPP,磷酸嘧啶核苷,+PPi,嘧啶,磷酸核糖转移酶,尿嘧啶核苷,+ATP,尿苷,激酶,UMP+ADP,胸腺嘧啶核苷,+ATP,胸苷,激酶,TMP+ADP,50,（三）嘧啶核苷酸的抗代谢物,嘧啶核苷酸类似物,嘧啶类似物,氨基酸类似物,叶酸类似物,核苷类似物,某些改变了核糖结构的核苷类似物，,可抑制,CDP,还原成,dCDP,。,51,嘧啶类似物,谷胺酰胺类似物,叶酸类似物,5-,氟尿嘧啶,(5-FU),氮杂丝氨酸,氨甲蝶呤,(MTX),FdUMP,抑制,TMP,合酶,抑制胞苷酸合成酶,抑制,TMP,合酶,抑制二氢叶酸还原酶,嘧啶核苷酸类似物,52,Thymine,5-Fluorouracil,嘧啶类似物,53,阿糖胞苷,盐酸环胞苷,核苷类似物,54,UMP,UTP,CTP,CDP,dCDP,UDP,dUDP,dUMP,dTMP,氮杂丝氨酸,阿糖胞苷,氨甲碟呤,氮杂丝氨酸,55,二、嘧啶核苷酸的分解代谢,嘧啶核苷酸,嘧啶核苷,核苷酸酶,Pi,核苷磷酸化酶,嘧啶碱,1-,磷酸核糖,56,二氢嘧啶酶,H,2,O,-,脲基丙酸,胞嘧啶脱氨酶,H,2,O NH,3,胞嘧啶,尿嘧啶,-,脲基丙酸酶,NH,3,+CO,2,H,2,O,-,丙氨酸,丙二酸单酰,CoA,乙酰,CoA,TAC,尿素,胞嘧啶和尿嘧啶的降解,二氢尿嘧啶脱氢酶,NADPH+H,+,NADP,+,二氢,尿嘧啶,57,二氢嘧啶酶,H,2,O,-,脲基异丁酸,胸腺嘧啶,二氢胸腺嘧,啶脱氢酶,NADPH+H,+,NADP,+,二氢胸,腺嘧啶,-,脲基异丁酸酶,NH,3,+CO,2,H,2,O,-,氨基异丁酸,尿素,甲基丙二酸,单酰,CoA,琥珀酰,CoA,TAC,糖异生,胸腺嘧啶的降解,58,Summary,核苷酸生物学功用。,嘌呤核苷酸的合成。,嘌呤核苷酸的分解与痛风症。,脱氧核苷酸的生成。,嘧啶核苷酸合成。,嘧啶核苷酸的分解及产物。,两类核苷酸代谢的异同点。,59,思考题,核苷酸的生理功能。,从头合成途径、补救合成途径。,嘌呤核苷酸与嘧啶核苷酸合成的原料、特点、转变水平、限速酶、抗代谢物。（,必做,）,脱氧核苷酸的生成。,dTMP,的生成。,嘌呤与嘧啶分解代谢的终产物。,60,End,61,