第二十八章抗心绞痛药(AntianginalDrugs).ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,第二十八章,抗心绞痛药,(Antianginal Drugs),韩 圣 娜,郑州大学基础医学院药理学教研室,P,274-281,心 绞 痛,冠状动脉粥样硬化性心脏病常见的,症状,为冠状动脉供血不足，造成心肌急剧、暂时缺,血,与缺氧,所致疼痛。,心脏冠脉解剖特征,冠脉灌注在心舒张期，冠状窦口开在主动脉瓣的后部。,冠脉有输送血管（大）、阻力血管（小）之分，呈单枝楔状供应心肌。左、右冠脉存在侧支循环，但建立起来较慢。,冠脉在心脏的走向是由心外膜移行然后垂直穿插心肌间隙供应心内膜，心舒张期压力小，流速增加。,From the,coronary,arteries,The right and left,coronary arteries,the first branches,of the aorta,carry blood to,most of the,myocardium.,典型心绞痛特点,常有一定的诱因；,突然发作的胸痛，可放射至左肩、左上肢，可达无,名指、小指；,痛的性质为压榨性，窒息性或严重的压迫感。重者,出汗、面色苍白，常迫使患者停止活动。,历时,1-5min,；,休息或含用硝酸甘油片后，,1-2min,缓解。,分型,劳累性心绞痛,：劳累、情绪激动,初发劳累性心绞痛,稳定劳累性心绞痛,恶化劳累性心绞痛,自发性心绞痛,：安静时,卧位型：休息或熟睡,变异型：冠脉痉挛,混合性心绞痛,心肌对氧的需求与消耗,正常心肌摄取血液氧含量已达6575%，增加氧供只能以增加冠脉血流量才能满足心肌作功的氧需求。而冠脉循环有较大储备能力，冠脉痉挛或冠脉狭窄降低了冠脉的储备能力，导致心绞痛。,冠脉的壁粥样硬化、血小板聚集、血栓形成是诱发不稳定心绞痛的重要因素，现临床抗血栓形成的药物都有助于缓和心绞痛症状，而且可降低心肌梗死的发生率，降低病死率。,室,内,压,室,内,容,积,心肌供氧与需氧的关系,冠脉血流,心肌收缩力,心 率,心室壁张力,Arrhythmias,心肌缺血,胸 痛,LV Dysfunction,耗,O,2,O,2,供,灌注压,血流量,侧支循环,心肌耗氧,心肌供氧,治疗思路,舒张冠脉，,解除冠脉痉挛，,降低心率，,抑制或消除血栓形成,扩张血管，减轻负荷；,抑制心肌收缩力；,减慢心率,改善心肌代谢：,保护心肌细胞；,促进脂代谢转为糖代谢,抗心绞痛药作用机制,舒张血管、心率、左室舒张末压,耗氧,。,舒张冠脉，促进侧支循环,/,血流重分布,冠脉供血,供氧。,促进脂代谢转化为糖代谢而,改善心肌代谢,。,抗心绞痛药,硝酸酯类：硝酸甘油、硝酸异山梨酯等。,受体阻断药：普萘洛尔、阿替洛尔、美托洛尔等。,钙拮抗药：维拉帕米、地尔硫卓、硝苯地平等。,硝酸甘油,Nitroglycerin-,药理作用,降低心肌耗氧量：,扩张静脉,(,容量血管,),降低前负荷：心室容积,心肌壁张力,前负荷,心肌耗氧量,舒张动脉,(,阻力血管,),，降低后负荷：外周阻力心脏作功,后负荷,心肌耗氧量,低血压时,:,反射性,心率,心肌收缩力,耗氧量,治疗量时,-,总耗氧量,硝酸甘油,-,药理作用,改变心肌血液重分布，改善缺血区的灌注：,选择性扩张冠脉大的输送血管和侧枝血管促使血液从,输送血管经侧枝更多地流到缺血区,降低左室充盈压，增加心内膜供血：,回心血量,左室舒张末压力,左室肌壁张力,心内膜血管阻力,心外膜流向心内膜缺血区,保护缺血的心肌细胞,:,硝酸酯类释放,NO,，促进内,源性,PGI,2,、降钙素基因相关肽（,CGRP,）等物质释,放，这些物质对心肌细胞具有保护作用。,抗血栓形成,:,NO,还能抑制血小板聚集和黏附，具,有抗血栓形成的作用，有利于动脉粥样硬化引起的,心绞痛的治疗。,硝酸甘油,-,药理作用,心肌局部缺血时,主动脉,B,A,输送血管,阻力血管,缺血区,非缺血区,给硝酸甘油后,B,A,非缺血区,缺血区,对 照,硝酸酯类的效应,非缺血区,缺血区,输送血管,阻力血管,硝酸甘油,-,舒张平滑肌的作用机制,进入细胞,释出,NO,2,-,加,H,+,还原,NO,与,巯基,(-SH),反应,硝基硫醇类,(S-nitrosothiols),中间产物,鸟苷酸环化酶,(Fe,2+,),cGMP,生成,细胞内,游离钙浓度,cGMP,依赖蛋白激酶,抑制收缩蛋白,血管扩张。,松弛血管机制,Ca,2+,MLCK,-,MLCK,P,血管平滑肌舒张,NO,cGMP,依赖的,PK,SMC or EC,中鸟苷酸环化酶（,GC,）,cGMP,硝酸酯,类药物,MLCK,：肌球蛋白轻链激酶,鸟苷酸环化酶,（,+,）,GPT,cGMP,Ca,2+,松弛,cGMP,依赖蛋白激酶,收缩蛋白,（,+,）,松弛,（,-,）,NO,NO,多种激动剂,Ach,5HT,缓激肽等,内皮细胞,NO,合酶,NO,瓜氨酸,L-,精氨酸,（,+,）,有机硝酸酯,硝酸钠,平滑肌细胞,NO,2,-,H,+,组织巯基,硝基硫醇类,R,.,SNO,R-SH,舌下含服：,口腔黏膜吸收,生物利用度,80%(,口服,8%),，且可避免“首过效应”；,经皮肤吸收：,2%,软膏或贴膜剂睡前涂抹。,硝酸甘油,-,体内过程,硝酸甘油,-,临床应用,防治各类心绞痛发作：首选药物,速效类,:,用以即时解除或缓解急性发作,;,坐位含服,;,(,卧位,回心血量,;,站位,体位性低血压,),长效类,:,预防发作。,充血性心力衰竭,:,强心苷疗效不佳时。,硝酸甘油,-,不良反应,过度扩张血管：面部潮红,反射性心率,;,脑血管扩张,颅内压,搏动性头痛，体位性低血压,晕厥；眼内血管扩张,眼内压,青光眼禁用。,高铁血红蛋白血症：,NO,2,-,血红蛋白氧化,高铁血红蛋白,携氧能力下降,;,静注亚甲蓝,(,美蓝,),解救,高铁血红蛋白还原为血红蛋白。,可用于氰化物中毒时的治疗：,高铁血红蛋白,与氰化物结合,氰化高铁血红蛋白,(,毒性,),再用硫代硫酸钠除去氰基。,局 部,全 身,血管舒张所致,不良反应,面、颈皮肤潮红,BP,反射性心悸,诱发心绞痛,头晕、搏动性头痛,颅内压,长期大剂量可致高铁血红蛋白血症,眼内压（？）,体位性,BP,晕厥,连续服用,23,周后 即可出现；,本类药物存在交叉耐受性；,耐受性机制：硝酸酯类在细胞内生成,NO,过程中,巯基,(-SH),氧化,SH,基消耗,含量减少所致。,(,研发新型,NO,供体药物,硝基硫醇类,),间歇给药法,:,停药,12,周,使耐受性消退；,长效类制剂：,68,小时,/,日无药作用间隙。,。,硝酸甘油,-,耐受性,-,受体阻断作用：,心肌收缩力,心率,血压,心肌耗氧量,；,心室容积,心室射血时间延长,心肌耗氧量,总效应仍是心,肌耗氧量,缓解心绞痛。,改善心肌缺血区供血：,心肌耗氧量,非缺血区血管阻力,血液流向已失代偿性扩张的缺血区,缺血区血流量,；,心率,心舒张期相对,心内膜区血流量,改善心肌代谢：,改善缺血区对葡萄糖的摄取和利用，促进氧和血红蛋白的解离,-,受体阻断药,-,普萘洛尔,对硝酸酯类不敏感或疗效差的稳定性心绞痛,;,变异性心绞痛不宜应用：,-,受体阻断,受体相对占优势,易致冠状动脉收缩；,对心肌梗塞亦有效,:,但心肌收缩力,，慎用,。,-,受体阻断药和硝酸酯类合用：选作用时间相近的药物，,协同降低耗氧量：,-,受体阻断药,对抗硝酸酯类所致反射性心率加快；,硝酸酯类,缩小,-,受体阻断药所致心室容积,心室射血时间,但二者都可降压,过度,血压下降冠脉血流,心绞痛,普萘洛尔,-,临床应用,硝酸酯类与,受体阻断药合用治疗心绞痛的效应,作用,硝酸酯类,受体,阻断药,硝酸酯,+,受体阻断药,动脉压,（不利）,心率,（,反射性,）,心肌收缩力,（,反射性,）,抑制,/,不变,射血时间,缩短,延长,不变,舒张期灌流时间,缩短,延长,延长,左室舒张末压,不变,/,降低,心脏容积,不变,/,缩小,钙拮抗药,降低心肌耗氧量：,抑制,Ca,2+,内流,心肌收缩力，心率；血管扩张,血压,心耗氧量；,舒张冠状血管：,扩张冠脉中较大的输送血管及小阻力血管,增加缺血区,灌注,;,保护缺血心肌细胞：,抑制,Ca,2+,内流,减轻心肌细胞内“,Ca,2+,超载”,保护作用。,钙通道,心脏抑制,心率下降，,收缩力降低,心肌耗氧量,心肌细胞,抑钙超负,保护心肌细胞,钙拮抗药,血管,外周血管,冠脉血管,后负荷,室壁张力,供血供氧,钙拮抗药抗心绞痛的机制,对稳定型，变异型及心肌梗塞都有效,硝苯地平：,对,变异性心绞痛最有效,，伴有高血压者尤为适用；,稳定型心绞痛亦有效,;,急性心肌梗塞,:,与,-,受体阻断药合用,疗效相加,（反射性心率加快）,;,维拉帕米：,对变异性心绞痛,:,与硝酸酯类合用,对稳定型心绞痛：慎与,-,受体阻断药合用,均可显著抑制心收缩,力及心传导系统；,伴有心力衰竭、窦房结或房室传导障碍的心绞痛：禁用。,地尔硫卓,:,疗效介于上述二者之间,。,钙拮抗药,-,临床应用,三种抗心绞痛药作用机制的比较,硝酸酯类,-,受体阻断药,Ca,2+,拮抗药,扩张全身血管,阻断,-,受体,阻断,Ca,2+,通道,回心血量,回心血量,回心血量,室壁张力,室壁张力,室壁张力,扩冠脉，阻力,冠脉阻力,扩张冠脉,心率,心率,心率,心肌耗氧量,心肌耗氧量,心肌耗氧量,三种药物合用治疗心绞痛的效应,硝酸酯类和钙拮抗药合用：,扩血管作用增加，硝酸酯类主要作用于,V,，,钙拮抗药主要扩张小,A,，,且又有较强的扩张冠脉作用。,受体阻断药和,钙拮抗药合用：,降低耗氧有协同作用；,受体阻断药,可消除钙拮抗药引起的反射性心动过速，钙拮抗药可抵消前者的收缩血管的作用,抗心绞痛药有哪几类？其抗心绞痛的机制？,简述硝酸甘油抗心绞痛作用机制、临床应用及不良反应。,硝酸酯类、,受体阻断药或钙拮抗药合用是如何取长补短的,?,思考题,