流行病学 第五章 队列研究2016.ppt

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,5/8/2016,*,队列研究,第五章,江苏如皋地区历来是,食管癌,的高发区同时又是,乙型肝炎病毒,感染的高流行区。,近,10,多年来,描述性研究,发现食管癌、肝癌的发病率和死亡率呈同步增高趋势。,在,病例对照研究,中发现，血清乙型肝炎表面抗原（,HBsAg,）阳性是食管癌的独立危险因素之一。,研 究案 例,2,问题,1.,为进一步研究和,确立,HBV,与食管癌,的关系，应该考虑用何种流行病学方法进行研究？,3,研 究案 例,流行病学研究方法,观,察,法,实,验,法,数,理,法,描述流行病学,分析流行病学,横断面调查,监测,生态学研究,病例对照研究,队列研究,实验流行病学,临床试验,现场试验,社区干预项目,理论流行病学,产生假设,检验假设,验证假设,4,概 述,1,常见偏倚及其控制,5,研究实例,2,队列研究的优缺点,6,资料整理与分析,4,设计与实施,3,队列研究内容,5,学习目标,掌握：,队列研究的有关概念、目的、特点、应用及资料分析指标；队列研究的优缺点。,熟悉：队列研究对象的选择，,偏倚的种类及控制,。,了解：样本量的计算，研究实例。,6,概 念,基本,原理,研究目的,研究类型,第一节 概 述,7,一、概 念,队列研究,(cohort study),是将某一特定人群按是否,暴露,于某可疑因素或按不同暴露水平分为亚组，追踪观察一定的时间，比较两组或各组发病率或死亡率的差异，以检验该因素与某疾病有无因果关联及关联强度大小的一种观察性研究方法。,又称前瞻性研究,(prospective study),、纵向研究,、,随访研究,(follow-up study),、发病率研究,、,定群研究。,8,一、概 念,暴露,(exposure),指研究对象接触过某种物质、具备某种特征或处于某种状态。,这些物质、特征或状态即为,暴露因素,。,暴露在不同研究中有不同定义，所研究疾病之外的任何因素都可叫做暴露因素，也称,研究变量,(variable),。,9,一、概 念,队列,(cohort),原,意是指古罗马军团中的一个分队，,指有共同经历或有共同暴露特征的一群人。,具备两个要素：同一暴露，必须被随访,分为,固定队列,和,动态队列,10,固定队列,Fixed Cohort,研究开始,研究结束,出现结局,未出现结局,11,动态队列,Dynamic Cohort,研究开始,研究结束,出现结局,失访,12,如果某因素是某病的,危险因素,，那么,暴露,于该因素的人群经过一定时间后，其,发病的比例,一定,高于,未暴露人群，且暴露于该因素的机会越多，则发病风险越高。,反之，如果该因素不是危险因素，那么暴露人群与非暴露人群的发病率,无差异或差异无统计学意义。,基本思路,：,13,N,目标人群,代表性,样本,Y,E,时间顺序,暴露,结局,Y,N,二、基本原理,14,注意,研究对象必须在开始时未出现研究结局，且有可能出现研究结局,暴露组与非暴露组应有可比性,15,观察法,设立对照,由因到果，符合时间顺序,确证暴露和结局因果,关系,观察法,实验法,数理法,是否有主动施加的干预措施？,描述流行病学,分析流行病学,研究设计阶段是否设立对照？,病例对照研究，由“果”及“因”：疾病,暴露因素,描述流行病学,提供线索,分析流行病学,概括、检验假说,病例对照,探索,、检验,队列研究,检验、证实假说,实验流行病学,确证假说,基本特点,16,三、研究目的,检验病因假设,(hypothesis,),主要目的和用途,评价预防效果,(,effect of prevention,),人群的“自然实验”,(natural experiment),研究疾病的自然史,(,natural history of disease,),不但可了解个体疾病的自然史，而且可了解疾病在人群中的发生发展过程。,17,为进一步研究和确立,HBV,与食管癌的关系，对血清,HBsAg,阳性者和阴性者食管癌发病情况进行了为期,6,年的随访研究。,问题,2.,队列研究有几种,设计,类型？,此次,研究,属于哪种,类型？,研 究案 例,四、研究类型,前瞻性队列研究,(,prospective cohort study,),历史性队列研究,(,historical cohort study,）,也称回顾性队列研究,双向性队列研究,(,ambispective cohort study,),也称历史前瞻性队列研究,19,时间顺序,过去,现在,将来,历史性队列,双向性队列,前瞻性队列,回顾性收集已有的历史资料,继续前瞻性收集资料,前瞻性收集资料,20,前瞻性队列研究,Prospective Cohort Study,研究队列的确定是,现在,(,concurrent,),根据研究对象,现在,的暴露分组,需要,随访,(,follow-up,),结局在,将来,某时刻出现,思考：前瞻性队列研究有何优缺点？,21,优 点,时间顺序,增强了病因推断的可信度,直接获得,暴露与结局资料,，结果可信,能获得,发病率,缺 点,所需样本量大，花费大，时间长,影响可行性,前瞻性队列研究,Prospective Cohort Study,22,历史性队列研究,Historical(Retrospective)Cohort Study,根据研究开始时研究者掌握的有关研究对象在,过去某时刻的暴露情况,的历史材料分组,不需要随访,，研究开始时结局已出现,思考：历史性队列研究有何优缺点？,23,优 点,时间顺序仍是由因到果,省,时、,省,力、出结果,快,缺 点,资料积累时未受到研究者的控制，,内容上未必符合要求,需要足够完整可靠的,过去某段时间有关研究对象的暴露和结局的历史记录或,档案材料,历史性队列研究,Historical(Retrospective)Cohort Study,24,双向性队列研究,Mixed(Ambispective)Cohort Study,研究队列的确定是过去,根据研究对象过去某时刻的暴露情况分组,需要随访,部分结局可能已出现,25,二硫化碳长期低剂量的暴露与冠心病的关系,第二节 研究实例,26,二硫化碳（,CS,2,）,神经系统毒物,，引起中枢神经系统疾患及多发性神经炎等，早在,19,世纪末即有报道。,20,世纪中叶，研究者发现,CS,2,中毒与脑、肾等器官的,动脉粥样硬化有关,。,CS,2,长期低剂量暴露与冠心病的关系却一直,没有明确结论。,27,20,世纪,60,年代芬兰职业卫生研究所,Hernberg,和,Tolonen,教授进行了,5,年的队列研究，确定了,CS,2,长期低剂量暴露与,冠心病,的因果关系。,28,一、确定研究因素,研究因素,长期低剂量的,CS,2,暴露,定 义,在有,CS,2,暴露但不至引起急性中毒的车间工作,5,年,29,二、确定研究结局,心肌梗死,血压变化,心电图的改变,心绞痛发作,30,三、确定研究现场和人群,暴露组,19421967,年某粘纤厂,25,至,64,岁，,343,名男性工人有,5,年以上,CS,2,暴露史,对照组,年龄,3,岁,出生地区相同,工种的体力消耗相当,在同一城市的造纸厂随机选择的,343,名男性工人,31,四、资料收集,查阅档案记录,用药情况、既往车间,CS,2,的浓度等,询问,姓名、性别、年龄、工种及工作年限、吸烟、业余时间的体力活动情况,实验室检查,血糖、血脂、血清胆固醇水平、血压、心电图、心脏大小、体重及车间,CS,2,浓度的动态变化,32,CS,2,暴露组发生心肌梗死的,RR,为,3.57,，,两组致死性心肌梗死发生率和总的心肌梗死发生率差异有显著性,五、资料分析,表,5-1,暴露组和对照组的心肌梗死发生率及,RR,33,CS,2,在不同临床类型冠心病的发生中作用程度不同,临床类型,RR,AR,心肌梗塞,3.57,5.25,致死性心肌梗塞,4.69,3.21,非致死性心肌梗塞,2.74,2.04,心绞痛,1.89,11.6,心电图冠心样改变,1.4,6.1,表,5-2 CS,2,与不同临床类型冠心病的,RR,和,AR,比较,34,六、结 论,长期低剂量,CS,2,暴露,与冠心病发病和死亡存在因果关系,CS,2,所致的冠心病，以致死性心肌梗死为主,措施,芬兰当局已于,1972,年把,CS,2,的车间最高容许浓度从,20,毫克,/,升,降至,10,毫克,/,升,35,为进一步研究和确立,HBV,与食管癌的关系，对血清,HBsAg,阳性者和阴性者食管癌发病情况进行了为期,6,年的随访研究,问题,3.,如果由你组织此次研究，你将,如何设计和实施？,研 究案 例,确定研究目的,确定研究因素,确定研究结局,确定研究现场与研究人群,确定样本量,资料收集与随访,第三节 设计和实施,37,一、确定研究目的,目的是什么？,提出假设,查阅文献,现况研究或病例对照研究基础上提出,38,研究因素,即暴露因素的确定至关重要,在描述性研究和病例对照研究的基础上确定,通常一次只研究一个，必须明确,定义,二、确定研究因素,可能影响结局的因素,混杂因素 人口学特征等,暴露测量,性质,定性,(,quality,),定量,(,quantity,),方法,访谈 实验室检查 查阅记录,39,结局是随访观察预期出现的结果,发病或死亡,血清指标,分子标志的变化,定性或定量,三、确定研究结局,40,结局的测量,采用国际或国内通用的标准,一次研究可有多个结局,吸烟,吸烟,慢性支气管炎,冠心病,肺癌,观察一个因素的多种效应，而这正是队列研究不可取代的用途。,41,有代表性,有足够符合条件的研究对象,领导重视、群众支持,医疗条件较好，交通较便利,发病率较高,四、确定研究现场与研究人群,研究现场,42,从目标人群中抽出的具有代表性的个体,未患所研究疾病,分为暴露人群和非暴露人群,研究人群,43,暴露人群选择,职业人群,历史性,队列研究时,首选,特殊暴露人群,历史性或历史前瞻性,研究,一般人群,不打算观察特殊人群，所研究的因素和疾病都是,一般人群中常见,的,有组织的人群团体,利用组织有效收集资料,44,非暴露人群选择,内对照,(,internal controls,),一群研究对象内部,外对照,(,external controls,),一群研究对象外部,总人口对照,(,total population controls,),整个地区现成的发病或死亡资料,多重对照,(,multiple controls,),两种或以上的对照形式,45,内对照：选取对照比较省事，并可以无误地从总体上了解研究对象的发病率情况。暴露变量为定量变量时，可将暴露定量地分成若干档次，而以最低档次暴露的人群定为对照组。,外对照：选用外对照的优点是随访观察时可免受暴露组的影响，即暴露组的“污染”，缺点是需费力气去另外组织一项人群工作。,标准化死亡率比（,SMR,），即用暴露组发病或死亡人数与用总人口率算出的期望发病或死亡数字求标化比。在用特殊暴露人群或职业人群做暴露组时，计算标化比更为便捷，且意义明显。,计算样本量时需考虑的问题,抽样方法,暴露组与非暴露组的比例,失访率,五、确定样本量,46,影响样本量的因素,对照人群的估计发病率,p,0,暴露人群的估计发病率,P,1,统计学显著性水平,把握度,(,power,),1-,47,：,两个发病率的平均值,P,1,：,暴露组预期发病率,P,0,：,对照组预期发病率,样本大小的估计：,查表,公式计算（,条件,暴露组和对照组样本含量相等,）,基线资料,随 访,资料收集,六、资料的收集与随访,49,基线,(,base-line,),资料,暴露的资料,个体的其他信息,50,随访,(,follow-up,),随访对象与方法,随访内容,随访期,观察终点（,研究对象出现了预期的结果,）,观察终止时间（,整个研究工作截止的时间,）,51,对暴露组和对照组应采取相同的随访方法，且在整个随访过程中，随访方法应保持不变。,观察终点是疾病或死亡，但也可是某些指标的变化，如血清抗体的出现，尿糖转阳及血脂升高等,对观察终点的判断应在设计中订出明确的标准，规定明确的判断方法，这种规定自始至终不能改变，发现终点的方法要敏感、可靠、简单、易被接受。,注意区分观察终点和观察终止时间,查阅纪录,调查询问,健康或疾病检查,环境监测等,资料收集方式,52,调查员选择,调查员培训,制定调查员手册,监督,质量控制,53,研究案例概况,选择从,1996,年至,1997,年，在门诊因轻微上消化道症状就诊的符合要求的,40,岁以上的非恶性肿瘤人群作为研究对象。,检测血清,HBV,标志物（,HBVM,）。,根据,HBsAg,的检测情况，分为,HBsAg,阳性暴露组和阴性无暴露组。,研究案例概况,两组队列相比，平均年龄及性别比,差异均无统计学意义,。两组队列入选对象均长期生活在当地,20,年以上，经济状况、生活环境、饮食习惯及吸烟饮酒情况相似。,问题,4.,为什么这样做？,问题,5.,如何进行资料收集？,研究案例概况,随访,6,年，观察食管癌发病率。,每年,对每例入选对象随访一次。随访中确诊为食管癌时即终止随访。,问题,6.,如何进行资料整理、分析？,第四节 资料的整理和分析,57,步骤：,1.,资料正确性和完整性检查；,2.,描述性分析,:,包括,:,研究对象的组成及人口学特征；随访时间、经过、失访情况及结局发生情况；两组的可比性及资料的可靠性（偏倚情况）等。,3.,推断性分析：,暴露与结局的联系和联系强度分析。,资料的基本整理模式,分组,病例,非病例,合计,暴露组,a,b,a+b=n,1,非暴露组,c,d,c+d=n,0,合计,a+c=m,1,b+d=m,0,a+b+c+d=t,暴露组发病率,=a/n,1,非暴露组发病率,=c/n,0,表,5-3,队列研究资料归纳整理表,暴露组发病率？非暴露组发病率？,注意区分病例对照研究的资料整理表！,一、率的计算,累积发病率,发病密度,SMR,59,变化范围,01,适用条件,样本大,人口稳定,整齐的资料,报告时必须注明时间长短,累积,发病率,(,cumulative incidence,),CI,=,观察期内发病（或死亡）人数,观察开始时的人口数,60,发病密度,(,incidence density,),变化范围,0,适用条件 观察时间长,人口不稳定,存在失访,资料不整齐,ID,=,观察期内发病（或死亡）人数,观察人时,61,标化死亡比,(,standardized mortality ratio SMR,),变化范围,0,适用条件 结局事件的发生率低,不宜直接计算率时,62,全人口某病的发病（死亡）率,观察人口数,预期发病（死亡）数的计算：,63,SMR,=1,研究人群某病发病（死亡）危险,=,标准人群,SMR,1,研究人群某病发病（死亡）危险,标准人 群，是标准人群的,SMR,倍,SMR,1,研究人群某病发病（死亡）危险,1,危险因素，,RR,越大，联系强度越强,RR1,保护因素；,RR,越小，联系强度越强,RR=1,研究因素与疾病无联系,意义：,表,5-5 RR,与关联强度,很强,10,0.1,强,3.09.9,0.10.3,中,1.52.9,0.40.6,弱,1.21.4,0.70.8,无,1.01.1,0.91.0,关联强度,RR,72,RR,的,95%CI,RR95%CI,反自然对数即为,RR,95%CI,Woolf,法,l,n,73,归因危险度,(,Attributable Risk,AR,),意义,E,与,人群比较，所增加的疾病发生数量,AR,值 暴露因素消除后所减少的疾病数量,74,或,意义,RR,吸烟对肺癌的病因学意义较大,AR,戒烟对心血管疾病的预防作用较大,即公共卫生意义较大,表,5-6 RR,与,AR,的区别,心血管疾病,肺癌,疾病,1.7,10.8,RR,125.13,169.54,294.67,43.84,4.49,48.33,AR,非吸烟者,吸烟者,（,1/10,万人年）,75,归因危险度百分比,AR%,（病因分值,EF,）,意义,暴露人群中的发病或死亡归因于暴露的部分占全部发病或死亡的百分比,76,或,人群归因危险度,(,population attributable risk,PAR,),意义,总人群发病率归因于暴露的部分,PAR,值,暴露因素消除后所减少的疾病数量,I,t,：总人群率,I,o,：非暴露组率,77,PAR=,I,t,I,0,人群归因危险度百分比,PAR%,意义,PAR,占总人群全部发病（或死亡）的百分比,或,P,e,：总人群的暴露比例,78,表,5-7,江苏如皋地区人群,HBsAg,与食管癌关系研究,队 列 食管癌 非食管癌 合计 人年发病率,%,HBsAg,阳性,19 483 502 0.65,HBsAg,阴性,7 818 825 0.15,合 计,26 1301 1327,2,=8.40,，,P,0.01,表,5-8 HBsAg,阳性与食管癌发病关联的指标,疾病 队列 人 年,RR AR AR%PAR%RR95%,发病率,(%),(%),可信区间,食管癌,HBsAg,阳性,0.65 4.42 0.5 77.36 51.3 1.6212.06,HBsAg,阴性,0.15,例题,某吸烟与肺癌的队列研究获得下列资料：,吸烟者肺癌年死亡率为,I,e,0.96,；,非吸烟组肺癌年死亡率为,I,0,0.07,；,全人群中肺癌年死亡率为,I,t,0.56,；,请计算并解释,RR,、,AR,、,AR%,、,PAR,、,PAR%,81,RR=I,e,/I,0,0.96/0.07=13.7,表明吸烟组的肺癌死亡危险是非吸烟组的,13.7,倍；,AR=I,e,-I,0,0.96-0.07,0.89,表明如果去除吸烟，可使吸烟组人群肺癌死亡率减少,0.89,；,AR%=(I,e,-I,0,),/,I,e,100%,92.7%;,表明吸烟人群中由吸烟引起的肺癌死亡占所有肺癌死亡的比例为,92.7,；,82,PAR=I,t,-I,0,0.56-0.07,0.49,；,表明如果去除吸烟，可使全人群中的肺癌死亡率减少,0.49,；,PAR%=(I,t,-I,0,),/,I,t,100%,87.5%,；,表明全人群中由吸烟引起的肺癌死亡占所有肺癌死亡的比例为,87.5,。,83,剂量反应关系,分析方法,列出不同暴露水平下的发病率,以最低暴露水平组为对照，计算各暴露水平的,RR,和危险度差,(RD),必要时，应对率的变化作率的趋势性检验,84,结果,血清胆固醇水平 患冠心病的,RR,说明存在,剂量效应关系,表,5-9,4059,岁男子按初始血清胆固醇分组冠心病,6,年发生情况,血清胆固醇,(,mmol/L),人数,病例数,危险度,平均年发病率,RR,AR,245,424,51,0.1203,0.0200,3.39,0.0851,合计,1333,96,0.0720,0.0120,85,什么是偏倚？,队列研究常见偏倚：,选择偏倚,失访偏倚,信息偏倚,混杂偏倚,第五节 偏倚及其防止,86,一、,选择偏倚,研究人群在一些重要因素方面与一般人群或待研究的总体人群存在差异，而导致研究结果的偏倚。,selection bias,87,产生原因,选择对象的方法不当,最初选定参加研究的对象中有人拒绝参加,历史性队列研究中部分档案丢失或记录不全,志愿者队列,研究开始时未能发现早期病人等,预防为主,，抽样方法正确，严格按规定标准选择对象,控 制,88,二、失访偏倚,lost to follow-up,研究对象因迁移、外出、死于非终点疾病或拒绝继续参加观察而退出队列所引起的偏倚。,89,控 制,设计,选择便于随访的人群,在计算的研究样本的基础上扩大,10%,实施,加强对随访员的管理,制定随访计划和监测措施,期中分析,整理资料,对于有缺项或漏项的对象进行补查,90,三、信息偏倚,information bias,在获取暴露、结局或其他信息时所出现的系统误差或偏差,91,产生原因,疾病、暴露标准不明确,检验仪器不精确、检验技术不熟练,询问技巧不佳、记录错误等,92,控 制,提高临床诊断技术、明确各项标准,选择精确稳定的测量方法,事前调准仪器,严格实验操作规程,同等对待每个研究对象,培训调查员，提高技巧，统一标准,93,四、混杂偏倚,confounding bias,与所研究因素和结果均有联系的第三因素在暴露组与对照组的分布不均衡，混淆了研究因素和结果间的真实联系。,94,控 制,设计阶段,限制研究对象，匹配,分析阶段,分层分析、标准化或多因素分析,95,第六节 优点与局限性,96,一、优 点,收集的,资料完整可靠,，不存在回忆偏倚,直接获得暴露组和非暴露组的,发病率或死亡率,直接估计,危险度,符合,时间顺,序，验证病因的能力较强,可研究疾病的,自然史,获得,一种暴露与多种结局,的关系,97,二、缺 点,不适于发病率很低的疾病,的病因研究,易发生,失访偏倚,耗时，耗,人力、物力、财力,设计要求严密，资料的收集和分析,难度较大,随访过程中，已知变量的变化或未知变量的引入增加分析难度,98,小结,掌握概念、特点、有关指标计算与解释、常见偏倚及防止、优缺点,基本概念,队列研究、暴露、内对照、外对照、,RR,、,AR,、,AR%,、,PAR,、,PAR%,、各种偏倚等,计算并解释,RR,、,AR,、,AR%,、,PAR,、,PAR%,99,