病理生理学课件：缺血——再灌注损伤.ppt

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,缺血,再灌注损伤,1,DIC,的最主要特征是,A,出血,B,贫血,C,微血栓形成,D,凝血功能失常,E,纤溶亢进,2,在引起,DIC,的原发疾病中，下列何种疾病最为常见？,A,产科性疾病,B,感染性疾病,C,肝病,D,恶性肿瘤,E,创伤,3,产生凝血因子,f,的途径是,A,凝血因子,的接触激活,B,凝血因子,的酶性激活,C,内毒素作用于凝血因子,D,凝血酶作用于凝血因子,E,肝素作用于凝血因子,4,诱发动物全身性,Shwartzman,反应时，第一次注射小剂量内毒素的作用是,A,激活体内凝血系统,B,消耗体内凝血酶,C,使血管内皮广泛受损,D,封闭单核吞噬细胞系统,E,消耗体内纤溶酶,5,妊娠期高凝状态与下述哪项无关？,A,凝血因子及血小板增多,B,纤溶活性增高,C,纤溶酶原激活物抑制物增多,D,抗凝活性降低,E,纤溶活性物质减少,6,DIC,中纤维蛋白,(,原,),降解产物,(FDP),导致出血的原因是,A,抑制血小板粘附和聚集,B,增高毛细血管通透性,C,抑制纤维蛋白单体聚集,D,对抗凝血酶作用,E,以上都是,7,在,DIC,病理过程中，下列哪项不会发生？,A,微血栓形成,B,出血,C,贫血,D,原发性纤溶,E,动脉血压下降,8,DIC,时引起休克的机制与下列什么因素有关？,A,微血栓阻塞循环通道,B,有效循环血量减少,C,心肌损伤而收缩力降低,D,血管扩张而外周阻力降低,E,以上都是,9,微血管病性溶血性贫血的发病机制主要与下列哪项因素有关？,A,微血管内皮细胞受损,B,小血管内血流淤滞,C,红细胞机械性损伤,D,微血管内微血栓形成,E,小血管强烈收缩,目录,缺血,-,再灌注损伤,防治的病理生理基础,原因及条件,发病机制,机体的功能及代谢变化,简 史,认识就从这简单现象开始,1,年，,Sewell,结扎狗冠状动脉后，如突然解除结扎，恢复血流，动物室颤而死亡。,年，,Jennings,第一次提出,心肌再灌注损伤,的概念,在心肌缺血恢复血流后，,缺血心肌的损伤反而加重,1968,年,Ames,率先报道,脑,缺血,-,再灌注损伤,1972,年,Flore,肾,缺血,-,再灌注损伤,1978,年,Modry,肺,缺血,-,再灌注损伤,1981,年,Greenberg,肠,缺血,-,再灌注损伤,临床发现,器官移植,断肢再植,PTCA,冠脉搭桥,缺血性损伤,(,ischemia injury,),各种原因造成组织血液灌流量减少而使细胞发生损伤。,缺血,-,再灌注损伤,视频,(,ischemia-reperfusion injury,，,IRI,),缺血组织在恢复血液再灌注后，组织细胞的功能、代谢障碍及结构破坏反而更加严重的现象。,从实践到理论总结,患者男性，48岁。因胸痛约1小时入院。经心电图诊断为,急性心肌梗死,(前间壁)。查体：血压,100/75mmHg,，心率37次/分，律齐，意识淡漠。既往有,高血压,病史10年。给予吸氧、心电监护，同时急查心肌酶、凝血因子、电解质、血常规等。,案例,入院后约1小时给予尿激酶150万单位静脉溶栓(30分钟滴完)。用药完毕患者,胸痛即消失,，但约10分钟时心电监护显示，出现室性早搏、室上性心动过速及室颤，血压,90/65 mmHg,。立即给予除颤，同时给予利多卡因、小剂量异丙肾上腺素，监护显示渐为窦性心律、血压达正常范围。复查心电图为,广泛前壁心肌梗死。,案例,【,思考题,】,为什么患者在溶栓治疗胸疼症状消失后又出现严重的心律失常、血压下降,?,案例,下周第十四章心功能不全,P126,病例汇报,第,1,节 缺血,-,再灌注损伤的原因及条件,一、原因,全身循环障碍后恢复血供,组织器官缺血后恢复血供,血管再通术后,先缺血 后再灌,1.,全身性因素,2.,局部性因素,自张式支架,球囊式支架,放置支架,请问下面能引起缺血再灌注损伤的原因有哪些？,1,、休克,2,、心肌梗死,3,、动脉搭桥手术,4,、器官移植,答案：,34,二、影响因素,缺血时间（,过长过短,）,缺血部位（,需氧程度 侧支循环,）,再灌注条件（如,低压、低温、低,PH,值、低钙、低钠、低镁,）,缺血前状态（,缺血预适应,）,患者诊断为急性心急梗死,心肌出现,缺血性损伤,.给予尿激酶溶栓,患者胸痛消失,说明治疗,恢复了血供,减轻了缺血性损伤.但约10min时出现室性早搏、室上性心动过速及室颤，血压下降。,这些表现提示:冠状动脉溶栓后可能出现了,再灌注损伤,且缺血,时间,与缺血,部位,(心脏),都是,导致,再灌注损伤,的影响因素。,第,2,节 缺血,-,再灌注损伤的发生机制,【,名词解释,】,氧反常,oxygen paradox,用,低氧溶液灌注,组织器官或在缺氧条件下培养细胞一定时间后，再,恢复正常氧供应,，组织及细胞的损伤反而更加严重。,pH,反常,pH,paradox,在再灌注时迅速,纠正缺血组织的酸中毒,，细胞损伤反而加重的现象。,钙反常,calcium paradox,先用,无钙液,灌注组织器官，再用,含钙液,进行灌注时，,心肌细胞酶释放增加、肌纤维过度收缩、心肌电信号异常称钙反常。,氧反常,钙反常,pH,反常,低氧,/,缺氧,正常氧供,无 钙,含钙,酸中毒,纠正酸中毒,损伤加重,发 生 机 制,一、活性氧生成异常增多,二、钙超载,三、白细胞的激活,一、活性氧生成异常增多,活性氧的概念与类型,活性氧的代谢,IRI,时活性氧生成增多的机制,活性氧的损伤作用,机制,活性氧的概念与类型,一类由氧形成的化学性质较基态氧活泼的含氧代谢物质,(,包括氧自由基,非自由基物质,1,O,2,H,2,O,2,),活性氧,ROS,自由基,free radical,外层电子轨道上含有,单个不配对,电子的原子,原子团和分子的总称,一、活性氧生成异常增多,1),氧自由基(OFR):,由氧诱发的自由基,O,2,-,OH,2),脂质,自由基,:,烷自由基(,L,)烷氧自由基(LO,.,)、,烷过氧自由基(LOO,.,)等,3),其它,：Cl,CH,3,NO,化学性质活泼,氧化性强,O,2,O,2,OH,H,2,O,2,H,2,O,e,-,e,-,+2H,+,e,-,+H,+,e,-,+H,+,H,2,O,（二）活性氧的代谢,细胞色素氧化酶系统,4,e,-,+4H,+,FAST,Fe,3,O,2,+H,2,O,2,O,2,+OH,+OH,Fenton,反应,在金属离子如,Fe,3+,、,Cu,2+,的催化下，反应会大大加速。,多见于血红蛋白、肌红蛋白、儿茶酚胺等自氧化过程中。,NADPH+2O,2,NADPH,氧化酶,2O,2,+NADP,+,+H,+,NADH+2O,2,NADH,氧化酶,2O,2,+NAD,+,+H,+,呼吸爆发,(respiratory burst),中性粒细胞在吞噬活动时耗氧增加,其摄入氧的,70%-90%,在,NADPH,氧化酶和,NADH,氧化酶的催化下接受电子产生大量,OFR,。,我们的皮肤的氧化，会表现出水分越来越缺失，皱纹越来越明显。,我们的大脑的氧化，会表现出记忆力越来越衰退。,我们的血管的氧化，会表现出血管硬化脆化。,然而这些衰老现象只是我们身体氧化的较轻的表现。,过氧化就意味着衰老！,活性氧生成 降解,1,、低分子清除剂,细胞脂质部分有维生素,E,、,A,，存在于细胞内外水相中的有半胱氨酸、维生素,c,、还原型谷胱甘肽和,NADPH,等,2,、酶性清除剂,过氧化氢酶及过氧化物酶,超氧化物歧化酶（,SOD,）,Mn,2+,-SOD,和,Cu,2+,Zn,2+,-SOD,活性氧,维生素,E,维生素,A,半胱氨酸,维生素,C,还原型谷胱甘肽,低分子清除剂,还原,O,2,、脂自由基,清除,1,O,2,，,抑制脂质过氧化,协助维生素,E,的活性状态,霍金与,CuZn-SOD,突变所致的脊髓侧索硬化症,生理情况下，自由基的生成与清除处于动态平衡。,Free radical,antioxidant,自由基的平衡,(equilibrium),病理情况下，如果自由基生成过多或机体抗氧化能力不足，可引发,氧化应激,(oxidative stress),，导致细胞损伤。,自由基的平衡,(equilibrium),Free radical,antioxidant,（三）,IRI,时活性氧生成增多的机制,1.,线粒体,2.,血管内皮细胞,3.,中性粒细胞,1,、线粒体,缺血缺氧,ATP,，,Ca,2+,进入线粒体 线粒体受损,细胞色素氧化酶系统功能失调,再灌注时供氧，,O,2,经,4,价还原形成的水，经单电子还原形成的,氧自由基,Ca,2+,进入线粒体,Mn-SOD,，自由基,清除,ATPADPAMP,缺血期,再灌注期,腺嘌呤核苷,次黄嘌呤核苷,次黄嘌呤,黄嘌呤脱氢酶,XD,黄嘌呤氧化酶,XO,黄嘌呤,O,2,H,2,O,O,2,O,2,XO,尿酸,+,O,2,H,2,O,2,OH,Ca,2+,依赖性蛋白酶,2.,血管内皮细胞,Fe,3,3.,中性粒细胞：呼吸爆发,缺血,激活补体系统,细胞膜分解,趋化物质,激活中性粒细胞,再灌注时，重新获得氧气,激活的中性粒细胞经,呼吸爆发,产生大量,OFR,NADH(I),NADPH(II),NADH,氧化酶,NADPH,氧化酶,H,+,+O,-,2,（四）活性氧的损伤作用,1.,膜脂质过氧化增强,2.,抑制蛋白质的功能,3.,破坏核酸和染色体,1.,膜脂质过氧化,(lipid peroxidation),增强,破坏细胞膜的正常结构 间接抑制膜蛋白的功能 破坏细胞器膜,线粒体膜 溶酶体膜 肌浆网,破坏细胞膜的正常结构,膜不饱和脂肪酸膜的液态性、流动性,膜通透性细胞内钙超载。,激活磷脂酶,C,、,D,分解膜磷脂,间接抑制膜蛋白功能,膜脂质之间形成交联和聚合，抑制膜蛋白的功能,钠泵、钙泵,细胞肿胀、钙超载,细胞信号转导功能障碍。,-S-S-,CH,3,-S-,脂质,-,脂质交联,O,OH,HO,脂肪酸氧化,OH,HO,从氧化的脂肪酸释出的 丙二醛,MDA,反应膜脂质过氧化的程度,破坏细胞器膜,线粒体膜,ATP,能量代谢障碍,溶酶体膜,溶酶体酶释放 细胞结构破坏,肌浆网,钙离子摄取、储存,2.,抑制蛋白质的功能,穿膜糖,蛋白,膜表面蛋白,-SH,SH-,CH,3,-S-,磷脂,蛋白质断裂,蛋白质,-,蛋白质交联,-S-S-,CH,3,-S-,脂质,-,脂质交联,O,二硫交联,脂质,-,蛋白 质交联,氨基酸 氧化,OH,HO,脂肪酸氧化,OH,HO,3.,破坏核酸和染色体,碱基羟化,/DNA,断裂 染色体畸变,/,细胞死亡,由于各种原因引起的细胞内游离钙含量异常增多，导致细胞结构损伤和功能代谢障碍的现象。,钙超载,是缺血,-,再灌注损伤发生机制中的重要因素之一。,二、,钙超载,Calcium overload,机制,Ca,2+,o,10,-3,M,Ca,2+,i,10,-7,M,细胞内,Ca,2+,的稳态调节,Na,+,-Ca,2+,载体,Ca,2+,B Pr,线粒体,肌浆网,Ca,2+,Ca,2+,Ca,2+,泵,Ca,2+,Ca,2+,Ca,2+,e,：,10,-3,M,Ca,2+,i,：,10,-7,M,VOC,ROC,1,.Na,+,-Ca,2+,交换异常钙超载,2.,细胞膜损伤,钙超载,(,一,),再灌注引起 钙超载的机制,缺血缺氧,ATP,钠泵活性细胞内,Na,+,再灌注后,供氧供血,ATP,钠泵被激活,激活,Na,+,-Ca,2+,交换蛋白,Na,+,向细胞外转运,Ca,2+,大量进入,钙超载,(1).,细胞内高,Na,+,直接激活,Na,+,-Ca,2+,交换蛋白,(2),细胞内高,H,+,间接激活,Na,+,-Ca,2+,交换蛋白,缺血缺氧,无氧代谢、,H,+,产生,细胞内和组织间液,PH,均,再灌注后,细胞内,H,+,仍、而细胞外,H,+,激活,Na,+,-H,+,交换蛋白,H,+,排出细胞外、而,Na,+,内流细胞内,Na,+,激活,Na,+,-Ca,2+,交换蛋白,Na,+,外流而,Ca,2+,内流钙超载,1Ca,2+,1Na,+,3Na,+,Na,+,-Ca,2+,exchanger,1H,+,H,+,Na,+,Na,+,-H,+,exchanger,2K,+,Na,+,pump,3Na,+,1.,Na,+,-Ca,2+,交换异常,Ca,2+,overload,(3)PKC,活化间接激活,Na,+,-Ca,2+,交换蛋白,缺血内源性儿茶酚胺释放刺激,1,R,激活,G,蛋白,-,磷脂酶,C,介导的细胞信号转导通路促进磷脂酰肌醇分解生成,三磷酸肌醇,(IP,3,),和,甘油二脂,(DG),激活,PKC,促进,Na,+,-H,+,交换,进而增加,Na,+,-Ca,2+,交换,促进肌浆网,释放,Ca,2+,-R,L型钙通道开放,钙内流,1,去甲肾上腺素,Gq,PLC,P,1,IP,3,Ca,2+,Ca,2+,肌浆网,DG,PKC,H,+,Na,+,Ca,2+,肌丝,PKC,对,Na,+,/Ca,2+,交换蛋白的间接激活,蛋白激酶,C,(1),糖被膜损伤,糖被膜损伤膜通透性,Ca,2+,内流,(2),磷脂酶的激活,Ca,2+,增加激活磷脂酶，促进膜磷脂降解,自由基的作用,自由基大量生成，攻击细胞膜，,Ca,2+,的通透性增加,2,、细胞膜损伤,1,、导致细胞能量代谢紊乱,ATP,细胞内,Ca,2+,，线粒体摄取,Ca,2+,（代偿），此过程消耗大量,ATP,，同时进 入线粒体的,Ca,2+,与磷酸根结合形成不溶性,磷酸钙干扰,线粒体,的氧化磷酸化,ATP,生成,钙超载引起缺血,-,再灌注损伤的机制,2,、促进细胞膜和结构蛋白的分解,细胞内,Ca,2+,浓度激活磷脂酶膜磷脂分解,使细胞膜、细胞器膜损伤功能紊乱。,Ca,2+,激活蛋白酶细胞膜和结构蛋白分解,Ca,2+,激活,ATP,酶,ATP,消耗,Ca,2+,激活核酶染色体损伤,3,、再灌注性心律失常,在,Na,+,-Ca,2+,交换过程中，形成一过性内向电流，在心肌动作电位后形成短暂除极，是导致心律失常的原因之一。,4,、促进氧自由基生成,组织损伤,细胞内,Ca,2+,使钙依赖性蛋白酶活性,促使,XD,转化为,XO,自由基生成,组织损伤,5,、,肌原纤维过度收缩,肌纤维断裂,（,1,）,缺血,-,再灌注后使缺血心肌重新获得能量，且细胞内,高,Ca,2+,肌原纤维过度收缩，甚至导致肌纤维断裂。,（,2,）再灌注后使缺血期堆积的,H,+,迅速移出，减轻或消除了,H,+,对心肌收缩的抑制肌原纤维过度收缩。,无复流现象,(no-reflow phenomenon):,缺血组织或器官，重新恢复血液灌注后部分缺血区并不能得到充分的血液灌流,机制：,中性粒细胞激活及致炎因子释放引起微血管床及血液流变学改变,三、,白细胞的激活,机制,(,一,),再灌注时白细胞的激活,内皮释放粘附分子,白细胞释放,趋化介质,白细胞,内皮细胞,1.,黏附分子的释放和表达增多,由细胞合成的，可促进细胞与细胞之间，细胞与细胞外基质之间粘附的一大类分子的总称。,2.,炎性介质的释放,3.,趋化因子的释放,(,二,),中性粒细胞介导的再灌注损伤,微血管通透性,自由基、粒细胞,血液流变学改变,白细胞粘附聚集、血流缓慢,微血管口径的改变,内皮细胞肿胀,缩血管物质,扩血管物质,(1),微血管内血液流变学改变,白细胞集聚、黏附嵌顿,堵塞微血管,(2),微血管口径的改变,缺血,VEC,肿胀管腔狭窄阻碍血液灌注,被激活的,VEC,、中性粒细胞释放缩血管物质,扩血管物质血管口径变细血液灌流障碍,1.,产生无复流现象,损伤组织细胞,2.,释放多种活性因子,导致心肌组织,和内皮细胞损伤,1),释放炎症介质,局部炎症反应,损伤组织细胞,2),释放多种活性酶,3)WBC,通过呼吸爆发,活性氧,ROS,损伤组织细胞,IRI机制小结,血管内皮,-,中性粒细胞,自由基,是各种损伤机制学说中重要的启动因素。,钙超载,是细胞不可逆死亡的共同通路。,白细胞激活与微循环障碍,是,IRI,引起各脏器功能障碍的,关键原因。,钙超载,OFR,代谢、能量紊乱,第,3,节,IRI,时机体的功能及代谢变化,O,2,-,H,2,O,2,NO,O,H,gut,heart&vessels,airways,brain&,nerves,一、心脏,IRI,时的变化,心功能变化,发生率：,50-80%,室性心律失常多见,1.,再灌注性心律失常,（,reperfusion arrhythmia,）,钙超载,持续性内向电流,形成延迟后除极,再灌注心肌,APD(,动作电位时程,),的不均一性,机制,2.,再灌注性心肌顿抑,心肌顿抑,myocardial stunning,可逆性损伤,不可逆性损伤,心肌舒缩功能,器质性损伤,心肌顿抑（,myocardial stunning,）,：,心肌缺血再灌注后，血流已恢复或基本恢复正常后一定时间内出现的,短暂的可逆性,收缩功能降低的现象,。,自由基,钙超载,“,痴呆,”,心肌,患者诊断为急性前间壁性心肌梗死,查体:BP100/75mmHg,心率37次/分,律齐,给予尿激酶溶栓,但约10min时心电监护显示出现室性早搏、室上性心动过速及室颤，此为,再灌注性心律失常,.血压从100/75mmHg下降到90/65mmHg,可为心律失常的结果,也可能出现了,心肌顿抑,.,心肌代谢变化,（,ATP,）,1.,合成底物的缺乏,2.,线粒体障碍,3.,消耗增加,心肌组织结构的变化,特征性改变,:,再灌注性肌原纤维收缩带,再灌注时,高浓度钙使肌原纤维过度收缩,再灌注使,H,+,移出,减轻或消除了,H,+,对心肌收缩的抑制作用,机制,二、脑缺血,-,再灌注损伤的变化,乳酸堆积、,cAMP,、,cGMP,，,氧化脂质生成，,兴奋性氨基酸 ，抑制性氨基酸 。,脑水肿、脑细胞坏死,细胞代谢的变化,组织学变化,肠缺血,-,再灌注损伤,肠缺血,血管通透性间质水肿,再灌注后,血管通透性,，粘膜损伤、出血坏死，屏障功能损伤，肠毒物吸收,，严重时发生休克。,三,.,其他器官缺血,-,再灌注损伤的变化,肾缺血,-,再灌注损伤,肾缺血,-,再灌注时，血清肌酐、尿素氮明显,（表明肾功能障碍）,肾缺血,-,再灌注时，肾组织学损伤较单纯肾缺血更为严重,急性肾小管坏死急性肾衰,第,4,节 防治缺血,-,再灌注损伤的 病理生理基础,一、减轻缺血性损伤，控制再灌注条件,二、改善缺血组织的代谢,三、清除自由基,四、减轻钙超载,五、拮抗白细胞的作用,六、其它,(,缺血预处理 细胞保护剂,),本章重点内容,1.,掌握,缺血再灌注损伤的概念。,2.,常用的名词解释,:,氧反常、钙反常、,PH,反常、无复流现象、心肌顿抑,3.,重点掌握,发生机制中各机制的损伤作用,4.,掌握,缺血再灌注损伤影响条件,5.,熟悉发生机制中各机制中物质增多的原因,6.,熟悉缺血再灌注损伤的功能代谢变化,