类风湿关节炎RA教学提纲.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,类风湿关节炎RA,RA流行病学,本病以女性多发，男女患病比例约,1:3,；,RA,可发生于任何年龄，以,30 50,岁为发病的高峰；,我国大陆地区的,RA,患病率约为,0.2%0.4%,；,全球各人种总发病率为,1%2%,。,中华医学会风湿病学分会,类风湿关节炎诊断及治疗指南,.,中华风湿病学杂志,2010,RA,的病因和发病机理,未明,由基因、环境共同相互作用，引发体内一系列自身免疫反应和炎症反应，最终导致软骨和骨破坏,RA的病因和发病机理,RA,的病因和发病机理,-,环境、易感因素,吸烟或其他形式的支气管压力,抗感染药物、病毒感染、牙周炎和胃肠道微生物等,环境和基因的相互作用,RA的病因和发病机理,确切病因未明,RA病理改变,滑膜炎,(synovitis),血管翳,(pannus),：围绕关节间隙的正常滑膜继续增生肥厚并转化形成血管翳,(pannus),，类似肿瘤的浸润性生长，造成关节破坏、畸形及功能障碍。,骨质疏松和关节变形：血管翳中的含有导致炎性渗出的腐蚀酶，侵袭关节软骨，导致关节间隙狭窄，同时对骨的侵蚀引起骨质疏松，而关节周围结构（韧带，肌腱）的破坏导致关节变形。,RA患者关节病理变化,正常人,RA,患者,RA病理变化,RA关节症状,晨僵,(morning stiffness),痛与压痛,关节肿,关节畸形,特殊关节受累的表现,关节功能障碍,RA关节症状,晨僵,(morning stiffness),病变的关节在夜间静止不动后出现较长时间的,(,至少一小时,),的僵硬，如胶粘着样的感觉。见于,95%,以上的患者，持续时间与关节炎症成正比，是病情活动指标之一。,疼痛,(pain),、压痛,(tenderness),关节痛往往是最早的关节症状,最常出现的部位为腕、掌指关节、近端指间关节、其次是趾、膝、踝、肘、肩等关节,多呈对称性、持续性，但时轻时重,受累关节的皮肤可出现褐色色素沉着,RA关节症状,关节肿胀,(swelling),多因关节腔积液及关节周围软组织炎症引起，病程长者可因滑膜慢性炎症后肥厚而引起肿胀,对称性,常见为腕、掌指关节、近端指间关节、膝关节等,关节畸形,(joint deformity),晚期，如关节强直、尺侧偏斜、屈曲畸形，天鹅颈畸形，纽扣花畸形等,RA关节症状,梭形肿胀,天鹅颈样畸形,尺侧偏斜,峰谷畸形,RA关节症状,特殊受累,关节颈椎的可动小关节,颞颌关节,胸锁关节,环杓关节,髋关节,RA关节症状,关节受累的特点,小关节,近端指间关节、掌指关节、腕关节,对称性,早期可为单侧受累,持续性,6,周，因病程而异,晨僵,1,小时,RA关节外症状,全身表现,发热、乏力、体重下降,脏器受累,心脏、脾、肺、神经系统,血管炎,中小动脉受累多见,血管外膜病变为主,累及皮肤者临床表现为掌红斑，,皮肤的血栓性紫癜及溃疡形成，,指端坏死或溃疡，,肢端坏疽，,雷诺现象等。,深部血管炎可累及各个系统。,RA关节外症状,类风湿结节,是本病较特异的皮肤表现，出现在,20-30%,患者,多位于关节隆突部及受压部位的皮下,大小不一、质硬、无压痛、对称性分布,提示本病的活动,与类风湿因子相关,RA实验室检查,血常规,血沉,(ESR),C,反应蛋白,(CRP),免疫复合物和补体,类风湿因子,(RF),关节滑液,RA实验室检查,血常规,可有轻至中度贫血,活动期患者可有血小板增高,白细胞数及分类多正常,血沉,观察滑膜炎症和疾病活动性的指标，无特异性,C,反应蛋白,与疾病活动性有关,免疫复合物和补体,70,患者可出现各种类型的免疫复合物急性期和活动期血清补体增高,RA相关自身抗体,名称 敏感性（%）特异性（%）,RF,60,70 86,AKA 44,73 90,APF 48,66 92,AFA 47,69 93,anti-CCP,47,82 96,抗角蛋白抗体(,AKA),抗核周因子(,APF),抗体,抗聚角蛋白微丝蛋白抗体(,AFA),抗环瓜氨酸肽抗体,(,anti-CCP),影像学检查,X,线,双手、腕关节以及其他受累关节的,X,线片对本病的诊断有重要意义。,不适合早期诊断，晚期可作为金标准,关节病变的分期,I,期 关节端的骨质疏松；,II,期 关节间隙因软骨的破坏而变得狭窄；,期 关节面出现虫凿样破坏性改变；,期 关节半脱位和关节破坏后的纤维性和骨性强直,影像学检查,MRI,MRI,可以显示关节炎性反应初期出现的滑膜增厚、骨髓水肿和轻度关节面侵蚀，有益于,RA,的早期诊断。,超声检查,高频超声能清晰显示关节腔、关节滑膜、滑囊、关节腔积液、关节软骨厚度及形态等，彩色多普勒血流显像,(CDFI),和彩色多普勒能量图,(CDE),能直观地检测关节组织内血流的分布，反映滑膜增生的情况，并具有很高的敏感性。,诊断要点,症状及体征为主,辅助检查为辅,正确运用诊断标准,RA诊断标准,1987,年美国风湿病学院（,American college of rheumatology,ACR,）,RA诊断标准,总分,6,分以上可诊断,RA,ACR/EULAR 2009,年,RA,分级标准和评分系统,疾病活动程度判断,晨僵持续的时间,关节疼痛和肿胀的程度,关节压痛和肿胀的关节数,关节功能限制程度,急性炎症指标,血沉或反应蛋白,疲劳的严重性,常用RA病情活动度/疗效评估标准,ACR20,DAS28,SDAI,CDAI,RAPID3,机体功能评估,患者自测疼痛,患者全面评估,医生全面评估,压痛关节计数,肿胀关节计数,ESR,或,CRP,Cush JJ.ACR 2005.Abstract 1854.,Sesin CA,et al.Semin Arthritis Rheum.2005;35:185-196.,Makinen H,et al.Clin Exp Rheumatology.2006;24:S22-S28.,常用RA病情活动度/疗效评估标准,ACR20,；,ACR50,；,ACR70,临床改善,20,的,ACR,标准,(ACR,20,),：要求,肿胀,及,触痛,关节数改善达,20,%,，且下列,5,个参数中有,3,个改善达,20,%,：,疼痛,VAS,患者总体评估,(PtGA),医生总体评估,(PhGA),健康评估问卷,(HAQ),急性期反应物,(ESR,或,CRP),Felson DT,et al.Arthritis Rheum.1993;36:729-40.,注：,ACR 50,、,ACR 70,的定义可以以此类推,疼痛评分,评估方法,在一个座标上显示病人的疼痛程度，称为视觉对照（,Visual analog scale,，,VAS,）法,以数字来记录疼痛程度，称为数字评估法,以文字来表达疼痛的程度，称为文字评估法,为临床医生设计的，以病人的脸部表情和神态来评估病人的疼痛程度，并用视觉对照的方式表达出来，称为医生评估法。,疼痛评分,VAS,作一个,10cm,长的座标，以座标的原点“,0,”为无痛，终点“,10,”为病人所能想象或者是自己一生中所感受过的最严重的疼痛。,要求病人在这个座标中为现有的疼痛找一个相应的位置并画一个点，然后用尺来测量从原点到疼痛点的距离来表示疼痛的程度。,病人自身综合评估（Patient self globe assessment）,代表了病人在得了类风湿性关节炎以后自身的病态感觉。如果将这种感觉用视觉对照的方法表达出来的话，可以作一个,10cm,长的座标，以生病前的自身感觉为原点“,0”,，以得病以后最差的病态感觉为“,10”,。,要求病人找出目前的病态感觉在这个座标上的所相应的位置，并画上一个点。如果这个点离原点的距离为,5cm,的话，病人的自身综合评估应为,5/10,。,有资料显示，病人自身综合评估是与类风湿性关节炎疾病活动性最为相关的一项评估指标。,机体功能评估,最常用的是健康评估问卷（,Health assessment questionnaire,HAQ,）和关节炎影响指数（,Arthritis impact measurement scale,AIMS,）。,健康评估问卷包括,HAQ,评价了患者在8个不同的功能领域完成任务的困难程度。,HAQ,的组成包括：穿衣和梳理、起立、进食、行走、个人卫生、触物、握物和其它日常生活行为，如吸尘、上下车和跑腿等。,关节炎影响指数则要询问关节疼痛、关节功能、生理状态、心理状态和社会活动等,9,项,39,个问题，医生还需要经过计算，将病人的回答换算成指数以后，才能对机体功能作出评估,健康评估问卷（HAQ）,穿衣和梳理：,能自己穿衣吗？包括系鞋带和扣釦,能自己洗头吗？,个人卫生：,能自己洗澡并擦干身体吗？,能洗盆浴吗？,能自己上厕所吗？,起身：,能从无扶手的直椅中直接站起吗？,能上床、起床吗？,触物：,能触到头顶高度斤重的物体并把,它拿下来吗？,能弯腰从地上拾起衣服吗？,进食：,能切肉吗？,能将装满水的玻璃杯送到嘴边吗？,能开启一盒未开封的牛奶吗？,握物：,能开小汽车车门吗？,能打开已开启过的罐头瓶吗？,能开关水龙头吗？,行走：,能在室外的平地上行走吗？,能上个台阶吗？,活动：,能跑腿及购物吗？,能上下小汽车吗？,能做简单家务吗？如吸尘、园艺,HAQ,8,个大项，,20,个问题,每题,0-3,分,0,分：毫无困难,1,分：有些困难,2,分：很困难或需要协助,3,分：无法完成,需要借助工具才能完成的也评为,2,分,HAQ,总分为,8,个大项各取最低问题得分的平均值，总分介于,0,至,3,分,健康评估问卷（HAQ）,现在您是否能做到以下几点？,无困难,有些困难,很困难,不能做,自己穿衣服、包括系鞋带和纽扣,0,1,2,3,上床、下床,0,1,2,3,端一满杯水送到嘴边,0,1,2,3,在室外的平地上行走,0,1,2,3,自已洗澡，并且擦干身体,0,1,2,3,蹲下、拾起地上的衣服,0,1,2,3,开关水龙头或者（药）瓶塞,0,1,2,3,上车、下车,0,1,2,3,DAS/DAS28定义的疾病活动度,人体,28,个（组）关节的压痛计数，肿胀计数，,ESR,或,CRP,的水平以及病人的自身综合评估四个项目，应用一个复杂的公式加以运算，最后得出一个分数，用来评估类风湿性关节炎的疾病活动性。,www.das-score.nl/das28/en/,DAS定义的疾病活动程度,缓解,低度活动,中度活动,高度活动,DAS282.6,2.6,3.2,3.2,5.1,5.1,DAS1.6,3.7,Aletaha D,et al.Clin Exp Rheumatol.2005;23:S100-8.,Cush JJ.ACR 2005.Abstract 1854.,DAS/DAS28定义的疾病活动度,双侧肩关节,（,n,2,）,双侧肘关节,（,n,2,）,双侧腕关节,（,n,2,）,双侧掌指关节,（,n,10,）,双侧近端指间关节,（,n,10,）,双侧膝关节,（,n,2,）,颞颌,(Temporomandibular),胸锁,(Sternoclavicular),肩,(Shouler),肘,(Elbow),腕,(Wrist),掌指,(Metacarpophalangeal),近端指间,(Proximal interhalangeal),远端指间,distal interhalangeal),肩锁,(Acromioclavicular),髋,(Hip),膝,(Knee),跖趾,(Metatarsophalangeal),近端趾间,(Proximal interhalangeal,toe),踝,(Ankel),跗骨,(Tarsus),图解关节,28,44,66关节图解,28,关节,44,关节,66,关节,DAS28的计算公式,基于,28,个关节的,4,种,DAS(DAS28),计算公式,DAS28(4)=0.56*sqrt(,t28,)+0.28*sqrt(,sw28),+0.70*Ln(,ESR,)+0.014*,GH,DAS28(3)=0.56*sqrt(,t28,)+0.28*sqrt(,sw28),+0.70*Ln(,ESR,)*1.08+0.16,DAS28-CRP(4)=0.56*sqrt(,TJC28,)+0.28*sqrt(,SJC28),+0.36*ln(,CRP,+1)+0.014*,GH,+0.96,DAS28-CRP(3)=0.56*sqrt(,TJC28,)+0.28*sqrt(,SJC28),+0.36*ln(,CRP,+1)*1.10+1.15,注：,sqrt:,开平方根,;Ln,或,ln:,取自然对数,;,t,或,TJC:,压痛关节计数,;,sw,或,SJC:,肿胀关节计数,;,ESR:,血沉,(mm/,小时,);,CRP:C,反应蛋白,;,GH:,总体健康评估或病人基于,100 mm,视觉模拟尺,(VAS),对疾病活动度进行评价,DAS28计算举例,TJC,SJC,ESR,VAS,DAS28,8,6,28,50,5.30,6,4,28,50,4.96,6,3,28,50,4.89,6,2,28,50,4.80,4,2,28,50,4.55,1,1,10,10,2.59,1,0,10,10,2.31,0,0,10,10,1.61,DAS44的计算公式,基于,44,个关节的,4,种,DAS,计算公式,DAS(4)=0.54*sqrt(,RAI,)+0.065*(,sw44),+0.33*Ln(,ESR,)+0.0072*,GH,DAS(3)=0.54*sqrt(,RAI,)+0.065*(,sw44,)+0.33*Ln(,ESR,)+0.22,DAS-4(crp)=0.54*sqrt(,RAI,)+0.065*,SJC44,+0.17*ln(,CRP,+1)+0.0072*,GH,+0.45,DAS-3(crp)=0.54*sqrt(,RAI,)+0.065*,SJC44,+0.17*ln(,CRP,+1)+0.65,注：,sqrt:,开平方根,;Ln,或,ln:,取自然对数,;,RAI:,用“,Ritchie,关节指数”计算的压痛关节数,;,sw,或,SJC:,肿胀关节计数,;,GH:,总体健康评估或病人基于,100 mm,视觉模拟尺,(VAS),对疾病活动度进行评价,ESR:,血沉,(mm/,小时,);CRP:C,反应蛋白,DAS28/44的转换,DAS44,与,DAS28,的相互转换公式,DAS28=(1.072*DAS)+0.938,EULAR,疗效标准,:,基于,DAS44,或,DAS28,简化的疾病活动指数,(SDAI),SDAI=TJC(28,个关节中的肿胀关节数,)+SJC(28,个关节中的压痛关节数,)+PGA(,患者的总体评价,0-10)+MDGA(,医生的总体评价,0-10)+CRP(mg/dl),临床疾病活动性指数(CDAI),CDAI=TJC(28,个关节中的肿胀关节数,)+SJC(28,个关节中的压痛关节数,)+PGA(,患者的总体评价,0-10)+MDGA(,医生的总体评价,0-10),SCDI及CDAI病情活动性判断,评估指标,分数范围,疾病活动度阈值,低度,中度,高度,SDAI,0.186.0,11,11,且,26,26,CDAI,076.0,10,10,且,22,22,RA缓解标准的发展历程,ARA,(1981),DAS,(1996),DAS28,(2004),SDAI,(2005),CDAI,(2005),ACR/EULAR,(2010),缓解标准,5/6,连续,2,月,1.6,2.6,3.3,2.8,4/4,任何时间点,包括指标,晨僵,15,分钟,-,-,-,-,-,乏力,无,-,-,-,-,-,关节疼,无,-,-,-,-,-,关节压痛数,0,Rithie,关节指数,28,关节,28,关节,28,关节,28,关节,关节肿胀数,0,44,关节,28,关节,28,关节,28,关节,28,关节,ESR/CRP,ESR20(,男）,ESR30(,女）,ESR,ESR,CRP,-,CRP,患者总体评估,-,1-100,标尺,1-100,标尺,1-10,标尺,1-10,标尺,1-10,标尺,医生总体评估,-,-,-,1-10,标尺,1-10,标尺,-,RA临床缓解标准-中国指南,ACR/EULAR的2010缓解定义,ACR/EULAR,关于,RA,缓解的新标准,Boolean,定义：,任何时间点，患者需满足下列要求：,1.,疼痛关节数,1,2.,肿胀关节数,1,3.CRP,1,mg/dl,4.,患者总体评估,1,（,0-10,标尺）,指数定义：,任何时间点，患者,SDAI,指数,3.3,RA治疗-目标与方法,治疗目标,控制症状,防止结构破坏,恢复生理功能及提高日常生活能力，并最大限度地改善与健康相关的生存质量,达到治疗目标最重要的方法是,消除炎症，强调早期治疗、联合用药和个体化治疗的原则,确诊的头,36,个月尤为重要（治疗窗）,包括一般治疗、药物治疗和外科手术和其他治疗等,RA治疗-一般治疗,强调患者教育及整体和规范治疗的理念。,适当的休息、理疗、体疗、外用药、正确的关节活动和肌肉锻炼等对于缓解症状、改善关节功能具有重要作用。,心理康复治疗,RA,的治疗是一个不断,反复,的过程，需要制定,长期,的诊疗计划,RA药物治疗,非甾体抗炎药,(NSAIDs),改善病情抗风湿药,（,DMARDs,）,生物制剂,糖皮质激素,植物药制剂,RA治疗-药物治疗,70,年代以前,70,年代以后,80,年代,用药混乱,形成金字塔治疗模式,金字塔治疗模式获得肯定,1989,年,早期联合用药,个体化治疗,90,年代,金字塔得到抨击,应该早期联合使用慢作用药和免疫抑制剂，,已逐渐成为全球风湿病学家的共识。,传统的金字塔途径,病情恶化,传统金字塔治疗途径,问题,多数,RA,并不是良性疾病；,NSAID,具有明显的毒副作用；,DMARD,的毒性并没有人们所想象的那么大；,更重要的是金字塔途径对疾病进展中的功能、临床和放射学表现并没有什么影响。,RA药物治疗,RA药物治疗-NSAIDs,花生四烯酸,环氧化酶,前列腺素,炎症、疼痛,维护肾及,血小板功能,保护胃、,十二指肠粘膜,抗炎,镇痛,胃肠毒性,肾毒性,X,RA药物治疗-NSAIDs,花生四烯酸,COX-1,(,基础性,),COX-2,(,诱导性,),胃肠道,肾,血小板,发 炎 部 位,巨 噬 细 胞,滑 膜 细 胞,内 皮 细 胞,(-),NSAID,非甾体抗炎药,前列腺素,前列腺素,糖皮质激素,(,封闭,mRNA,的表达,),(-),COX-2,特异性抑制剂,X,RA药物治疗-NSAIDs,非甾体抗炎药,(NSAIDs),抑制环氧化酶,(COX),活性，减少前列腺素合成而具有抗炎、止痛、退热及减轻关节肿胀的作用，是临床最常用的,RA,治疗药物,对缓解患者的关节肿痛，改善全身症状有重要作用,不能控制病情的进展和关节的破坏，不影响患者的免疫学指标，需与其他药物联合应用,主要不良反应包括胃肠道症状、肝和肾功能损害以及可能增加的心血管不良事件,RA药物治疗-NSAIDs,RA药物治疗-NSAIDs,类型,机制,缺点,使用范围,代表药物,非选择性,NSAIDs,通过抑制,COX-1,、,COX-2,抑制,pg,合成,胃肠道副反应严重,需抗血小板治疗时（使用阿司匹林）,阿司匹林,布洛芬,双氯芬酸钠,吲哚美辛等,选择性,COX-2,抑制剂,选择性抑制,COX-2,抑制,pg,合成,心血管发生率高，价格较贵,适用于有胃肠道副反应者，,不宜用于心肌梗死和脑卒患者,塞来昔布,美洛昔康,帕瑞昔布等,RA药物治疗-NSAIDs,非甾体抗炎药,(NSAIDs),使用原则,注重,NSAIDs,的种类、剂量和剂型的个体化；,尽可能用最低有效量、短疗程；,一般先选用一种,NSAID,。应用数日至,I,周无明显疗效时应加到足量。如仍然无效则再换用另一种制剂，,避免同时服用,2,种或,2,种以上,NSAIDs,；,对有消化性溃疡病史者，宜用选择性,COX-2,抑制剂或其他,NSAID,加质子泵抑制剂；,老年人可选用半衰期短或较小剂量的,NSAID,；,心血管高危人群应谨慎选用,NSAID,，如需使用，建议选用对乙酰氨基酚或萘普生；,肾功能不全者应慎用,NSAIDs,；,注意血常规和肝肾功能魄定期监测。,RA药物治疗-DMARDs,改善病情抗风湿药（,DMARDs,）,较,NSAIDs,发挥作用慢，大约需,1-6,个月，故又称慢作用抗风湿药,(SAARDS,）,不具备明显的止痛和抗炎作用，但可延缓或控制病情的进展,如患者对,MTX,不能耐受，可改来氟米特或其他,DMARDs,RA,一经诊断即开始,DMARDs,治疗。,首选,甲氨蝶呤,（MTX,），并将其作为联合治疗的基本药物,RA药物治疗-DMARDs,RA药物治疗-DMARDs,晚期,发病,窗口期,致残或死亡,36,个月内出现,MRI/X,线证据,诊断,3,个月内应开始使用,DMARDs,RA药物治疗-DMARDs,早期使用,DMARDs,获益,Arthritis&Rheumatism(Arthritis Care&Research),Vol.55,No.6,December 15,2006,pp 864 872,RA药物治疗-DMARDs,甲氨蝶呤,(methotrexate,，,MTX),口服、肌肉注射、关节腔内或静脉注射均有效，每周给药,1,次。常用剂量为,7.5,20mg,周,。,必要时可与其他,DMARDs,联用。,常见的不良反应有恶心、口腔炎、腹泻、脱发、皮疹及肝损害，少数出现骨髓抑制。偶见肺间质病变。是否引起流产、畸胎和影响生育能力尚无定论。,服药期间应适当补充叶酸（脱发），定期查血常规和肝功能（转氨酶升高）。,禁忌：肝病、肾损害、严重脑部疾患、酗酒,特点：高效、低毒、廉价，为新,DMARD,疗效参考标准，治疗初期可开始使用,RA药物治疗-DMARDs,剂量,开始口服每周,7.5mg,一次口服,每间隔,12,小时服用,2.5mg,，连续,3,次（脉冲剂量）,效果相似,肝毒性减小,6,周后未发生客观反应（起效平台期），剂量增至每周,15mg,（或每间隔,12,小时服用,5mg,，连续,3,次）继续治疗至少,12,周,RA药物治疗-DMARDs,疗效不佳,剂量增加至最大剂量每周,20mg,；,改为胃肠外给药（肌注和皮下）以提高生物利用度；,相同剂量持续更长时间治疗,小剂量MTX,优点,是治疗,RA,的金标准，一线药物,一经确证，如没有禁忌证，立即使用,MTX,可延缓和改善病情,不足,起效慢（,12,个月）,约,30%,对,MTX,的治疗没有反应,1030%,人因为不良反应而停药,药动学行为个体间的差异较大,小剂量MTX治疗RA的作用机制,MTX,是叶酸的拮抗剂,能够抑制体内腺苷和嘌呤的合成，进而抑制滑膜细胞内炎症细胞的增殖；,抑制慢性炎症组织潜在毒性分子的合成,精氨酸和亚精氨酸转甲基产物；,通过氧化剂相关的作用机制,减少细胞内谷胱甘肽或其他毒性氧化代谢产物的含量，进而减弱巨噬细胞的招募和功能；,促进细胞释放高浓度的腺苷，调节炎症反应,该机理已通过体外、体内和临床数据证明。,现在，更倾向于认为是以上机制共同作用的结果,小剂量MTX治疗RA的作用机制,Old drugs,old problems:where do we stand in prediction of rheumatoid arthritis responsiveness to methotrexate and other synthetic DMARDs?,BMC medicine,2013,小剂量MTX治疗RA的作用机制,四种亚型的腺苷酸受体,A,1,，,A,2A,，,A,2B,和,A,3,，他们各自的功能还没有完全明确,可能是,A,2A,和,A,3,受体参与了,MTX,的抗炎作用,小剂量MTX在RA患者的药代行为,口服迅速吸收，生物利用度约,70%,，但个体间变异大，食物不影响吸收程度,主要和白蛋白结合，,RA,患者体内蛋白结合率约,4257%,，个体间变异大,10%,在肝脏代谢为,7-,羟基,MTX,，,MTX,和,7-,羟基,MTX,竞争性的进入细胞内，进一步被,FPGS,代谢活性更强的为,MTX PG,25,MTX,和,7-,羟基,MTX,主要经肾脏排泄，血浆中,MTX,在,24h,内基本被清除,小剂量MTX在RA患者的药代行为,MTX药物相互作用,MTX量效关系,血浆,MTX,暴露水平和疗效间没有相关性，而有研究表明红细胞内的,MTX PGn,和,MTX,的疗效相关,红细胞内的,MTX PGn,和不良反应的发生无关,多数文献表明长链,MTX PGn,和,MTX,的反应性相关，也有文献表明短链,MTX PGn,和,MTX,的反应性相关,但也有阴性结果,MTX效应影响因素,MTX效应影响因素-临床因素,MTX效应影响因素-生物因素,MTX效应影响因素-基因因素,RA药物治疗-DMARDs,柳氮磺吡啶,(salicylazosulfapyriding,，,SASP),可单用于病程较短及轻症,RA,，或与其他,DMARDs,联合治疗病程较长和中度及重症患者。,一般服用,4,8,周后起效。从小剂量逐渐加量有助于减少不良反应。可每次口服,250,500mg,开始，每日,3,次，之后渐增至,750mg,，每日,3,次。如疗效不明显可增至每日,3g,。,主要不良反应有恶心、呕吐、腹痛、腹泻、皮疹、转氨酶增高，偶有白细胞、血小板减少，对磺胺过敏者慎用。,对孕妇安全,服药期间应定期查血常规和肝功能、肾功能,RA药物治疗-DMARDs,合并用药,RA药物治疗-DMARDs,来氟米特,(leftunomide,，,LEF),主要用于病程较长、病情重及有预后不良因素的患者，可替代,MTX,单药或和,MTX,联合使用。,剂量为,10,20 mg,d,，口服。,主要不良反应有腹泻、瘙痒、高血压、肝酶增高、皮疹、脱发和白细胞下降等。,因有致畸作用，故孕妇禁服。,服药期间应定期查血常规和肝功能。,可替代,MTX,单药或和,MTX,联合使用，半衰期长（肝肠循环引起，可达两年，可使用消胆胺树脂做清洗方案,RA药物治疗-DMARDs,RA药物治疗-DMARDs,抗疟药,包括羟氯喹（,HCQ,）和氯喹两种,可单用于病程较短、病情较轻的患者。对于重症或有预后不良因素者应与其他,DMARDs,合用。,该类药起效缓慢，服用后,2-3,个月见效。用法为羟氯喹,200mg,每天,2,次。氯喹,250mg,，每天,1,次。,前者的不良反应较少，但用药前和治疗期间应每年检查,1,次眼底，以监测该药可能导致的视网膜损害。,氯喹的价格便宜，但眼损害和心脏相关的不良反应,(,如传导阻滞,),较羟氯喹常见，应予注意。,RA药物治疗-DMARDs,DDI,RA药物治疗-DMARDs,青霉胺,250,500mg,，口服。,一般用于病情较轻的患者，或与其他,DMARDs,联合应用于重症,RA,。不良反应有恶心、厌食、皮疹、口腔溃疡、嗅觉减退和肝肾损害等。,治疗期间应定期查血、尿常规和肝和肾功能。,RA药物治疗-DMARDs,金诺芬,为口服金制剂，初始剂量为,3mg/d,，,2,周后增至,6mg/d,维持治疗。,可用于不同病情程度的,RA,，对于重症患者应与其他,DMARDs,联合使用。,常见的不良反应有腹泻、瘙痒、口腔炎、肝和肾损伤、白细胞减少，偶见外周神经炎和脑病。,应定期查血、尿常规及肝、肾功能。,RA药物治疗-DMARDs,硫唑嘌呤,常用剂量为,12mg/kg/d,，一般,100150mg/d,。,主要用于病情较重的,RA,患者。,不良反应有恶心、呕吐、脱发，皮疹、肝损害、骨髓抑制，可能对生殖系统有一定损伤，偶有致畸。,服药期间应定期查血常规和肝功能。,RA药物治疗-DMARDs,环孢素,A(cyclosporin A,，,CysA),与其他免疫抑制剂相比，,CysA,的主要优点为很少有骨髓抑制，可用于病情较重或病程长及有预后不良因素的,RA,患者。常用剂量,1-3mg/kg/d,。,主要不良反应有高血压、肝肾毒性、胃肠道反应、齿龈增生及多毛等。不良反应的严重程度、持续时间与剂量和血药浓度有关。,服药期间应查血常规、血肌酐和血压等。,RA药物治疗-DMARDs,RA药物治疗-DMARDs,环磷酰胺,(cyclophosphamide,，,CYC),：,较少用于,RA,。对于重症患者，在多种药物治疗难以缓解时可酌情试用。,主要的不良反应有胃肠道反应、脱发、骨髓抑制、肝损害、出血性膀胱炎、性腺抑制等。,RA药物治疗-DMARDs,RA药物治疗-DMARDs,临床上对于,RA,患者应强调早期应用,DMARDs,。,病情较、有多关节受累、伴有关节外表现或早期出现关节破坏等预后不良因素者应考虑,2,种或,2,种以上,DMARDs,的联合应用。,主要联合用药方法包括,MTX,、,LEF,、,HCQ,及,SASP,中任意,2,种或,3,种联合，亦可考虑环孢素,A,、青霉胺等与上述药物联合使用。,但应根据患者的病情及个体情况选择不同的联合用药方法。,RA药物治疗-糖皮质激素,糖皮质激素,迅速改善关节肿痛和全身症状。在重症,RA,伴有心、肺或神经系统等受累的患者，可给予短效激素，其剂量依病情严重程度而定。,仅适用于活动期的短期治疗（低剂量口服治疗），或单关节遭受损害的治疗（局部关节内注射）。,长期使用可能会产生毒副作用。,使用原则：,小剂量、短疗程,。需同时使用,DMARDs,，应补充钙和维生素,D,。,RA药物治疗-糖皮质激素,伴有血管炎等关节外表现的重症,RA,不能耐受,NSAIDs,的,RA,患者作为桥梁治疗,其他治疗方法效果不佳的,RA,患者,伴局部激素治疗指征（如关节腔内注射）,适用情况,RA药物治疗-糖皮质激素,RA涉及的免疫信号通路,固有免疫,适应性免疫,多种细胞因子参与,寻找,涉及多个通路的核心分子,TNF-,，,IL-1,，,IL-6,，,IL-17,和,VEGF,RA重要的细胞因子,药物,TNF-,，,IL-1,富含在类风湿滑膜组织和滑液中,针对多个通路的共同细胞因子,RA药物治疗-生物制剂,生物制剂,肿瘤坏死因子,(TNF)-,拮抗剂,依那西普,(etanercept),、英夫利西单抗,(infliximab),和阿达木单抗,(adalimumab),起效快、抑制骨破坏的作用明显、患者总体耐受性好,用药前需进行结核筛查，排除活动性感染和肿瘤,白细胞介素,(IL)-1,和,IL-6,拮抗剂,主要用于中重度,RA,，对,(TNF)-,拮抗剂反应欠佳的患者可能有效。,阿那白滞素,(anakinra),是目前唯一被批准用于治疗,RA,的,IL-1,拮抗剂。,抗,CD20,单抗,利妥昔单抗,(rituxiaIIIb,）主要用于,TNF-a,拮抗剂疗效欠佳的活动性,RA,。,T,细胞共刺激信号抑制剂,RA药物治疗-生物制剂,优点,生理性炎性症状和关节损害有效,作用迅速，几天到几周内起效,缺点,花费较高,不适用于具有活动性感染、反复感染病史或医疗条件使患者有感染倾向的高危感染患者,长期有效性和安全性还未确证,RA药物治疗-植物药制剂,植物药制剂,雷公藤,对缓解关节肿痛有效，是否减缓关节破坏尚乏研究。一般给予雷公藤多苷,30,。,60mg,d,，分,3,次饭后服用。,主要不良反应是性腺抑制，导致男性不育和女性闭经,一般不用于生育期患者。其他不良反应包括皮疹、色素沉着、指甲变软、脱发、头痛、纳差、恶心、呕吐、腹痛、腹泻、骨髓抑制、肝酶升高和血肌酐升高等,白芍总苷,常用剂量为,600mg,，每日,2,3,次。对减轻关节肿痛有效。其不良反应较少，主要有腹痛、腹泻、纳差等。,青藤碱,每次,20,60mg,，饭前口服，每日,3,次，可减轻关节肿痛。主要不良反应有皮肤瘙痒、皮疹和白细胞减少等。,RA药物治疗-欧盟,1.,类风湿关节炎一旦诊断，就应开始用,DMARD,治疗,2.,对于每一位患者，治疗的目标是达到病情缓解或低疾病活动度。,3.,在病情活动期，应频繁监测病情变化（每,1-3,个月），如果治疗开始后,3,个月病情无改善，或,6,个月未达治疗目标，则应调整治疗方案。,4.MTX,是活动性类风湿关节炎治疗的一线药物。,5.,如果,MTX,有禁忌证（或早期耐受），应考虑柳氮磺吡啶或来氟米特作为一线药。,6.,对于未用,DMARD,的患者，应使用常规,DMARD,单药或与其他,DMARD,联合治疗（不管是否加激素）。,7.,低剂量激素应为初始治疗策略中的一部分（联合一种或多种常规,DMARD,），最长可达,6,个月，当临床缓解后，应尽快逐步减量。,RA药物治疗-欧盟,8.,如果一线,DMARD,药治疗未达标，且无不良预后因素时，改为另一种,DMARD,；而当有不良预后因素时，应考虑加用生物,DMARD,。,9.,当对,MTX,和（或）其他常规,DMARD,疗效不佳（伴或不伴激素治疗），应考虑用生物制剂（,TNF,抑制剂、阿贝西普或妥珠单抗，及某些情况下的利妥昔单抗）联合,MTX,治疗。,10.,对第一种生物制剂无效者，应使用另一种生物制剂；对第一种,TNF,抑制剂无效者可换另一种,TNF,抑制剂、阿贝西普、利妥昔单抗或妥珠单抗。,11.,在生物制剂治疗失败后，也许可考虑用,Tofacitinib(,说明：,tofacitinib,仅在美国、日本和俄罗斯获批，在欧盟国家未获批上市，而欧盟公布对,tofacitinib,的负面意见是在工作组会议之后,),。,12.,如果患者病情持续缓解，可在逐步减少激素后，应逐步减少生物制剂，尤其是与常规,DMARD,联合使用时。,13.,在持续长期病情缓解情况下，应谨慎减少常规,DMARD,剂量，这需要医生和患者共同商量决定。,14.,当调整治疗方案时，除考虑疾病活动度外，还需考虑,RA,的结构破坏进展、合并的疾病和安全性问题。,RA药物治疗-欧盟,RA药物治疗-欧盟,RA药物治疗-欧盟,RA药物治疗-ACR,疾病活动程度,预后不良特质,DMARD,单用,DMARD,联用,（二联或三联用）,DMARD,单用,或,羟氯喹和甲氨蝶呤联用,抗,-TNF,联用,/,或不联用甲氨蝶呤,或,DMARD,联用（二联或三联用）,预后不良特质,低,高,中等,无,有,无,有,早期,RA,治疗流程,RA药物治疗-ACR,特殊RA患者用药,RA患者药物相互作用,需立即临床干预的相互作用,此课件下载可自行编辑修改，仅供参考！感谢您的支持，我们努力做得更好！谢谢,