糖尿病肾病精华.ppt

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,糖尿病肾脏疾病,Diabetic Kidney Disease,四川大学华西医院,1,型：,30%-40%,2,型：,5%-60%,25%,于,20,年左右进入肾衰竭,%,1 2 5 10,替代治疗（年）,尸肾,100,20,60,HD,PD,活肾,75.3,64.7,20.1,36.9,26.5,3.9,发生率,肾衰竭,生存率,替代治疗,DKD,威胁人类健康,Kimmelstiel-Wilson,综合征,（,1936,年首次报道,8,例）,毛细血管间肾小球硬化症,糖尿病肾病,（,diabetic nephropathy,DN),糖尿病肾脏疾病,（,diabetic kidney disease),DKD,取代,DN,糖尿病肾小球病变,（,diabetic glomerulopathy,）,保留,用于活检证实肾脏病变因糖尿病所致,Am J Kidney Dis,2007,49(supp2):S1-S178,2007NKF,建议,糖尿病肾疾病,(,DKD),发生蛋白尿的机制,正常肾小球,糖尿病肾小球,小动脉玻璃变,系膜溶解,KW,结节,内有红细胞的,毛细血管动脉瘤,局部足突消失,DKD,的肾小球特征性改变,正常肾脏对蛋白尿的处理,正常肾小球和近端小管,肾小球滤过屏障,近端小管,肾小球内皮：对蛋白尿的第一道防线,肾小球基底膜：对蛋白尿的第二道防线,足细胞：对蛋白尿的最后防线,主要影响,糖尿病时肾小球内皮的异常导致蛋白尿,内皮细胞损伤,内皮的多糖,-,蛋白复合物,高血糖,AGE,ROS,VEGF,内皮细胞损伤或酶化裂解,不规则增厚,负电荷减少,细胞外基质蛋白生成,和,(,或,),降解,肾小球基底膜：对蛋白尿的第二道防线,HSPG,生成,和,(,或,),降解,HSPG,：类肝素硫酸蛋白聚糖,足细胞减少,失去裂孔隙膜完整性,足细胞：对蛋白尿的最后防线,足突变宽消失,失去负电荷,足细胞脱落，足细胞凋亡，终末分化细胞不能增生恢复,裂隙膜特异蛋白,nephrin podocin,CD2AP,结构和功能改变或丢失,足细胞肌动蛋白细胞骨架断裂,含负电荷的多糖蛋白复合物丢失,不规则增厚,负电荷减少,细胞外基质蛋白生成,和,(,或,),降解,肾小球基底膜：对蛋白尿的第二道防线,HSPG,生成,和,(,或,),降解,HSPG,：类肝素硫酸蛋白聚糖,次要影响,系膜扩张导致,GFR,下降,肾小管间质损伤的严重,程度与白蛋白尿存在直,接相关,绿色箭头：蛋白尿的机制,蓝色箭头：,GFR,丧失的机制,DKD,病人发生蛋白尿和,GFR,下降的机制,Site of injury,Effect,Underlying mechanisms,肾小球血流动力学,肾小球高滤过,入球小动脉扩张,出球小动脉收缩,肾小球毛细血管内压,肾小球内皮细胞,内皮细胞损伤,高血糖、,AGE,、,ROS,内皮的多糖,-,蛋白复合物减少,内皮细胞损伤或酶切,VEGF,信号改变,足细胞损伤或丢失,GBM,不规则增厚,细胞外基质蛋白生成,和,(,或,),降解,负电荷减少,HSPG,生成,和,(,或,),降解,足细胞,足细胞减少,脱落,凋亡,不能增生,失去裂孔隙膜完整性,Nephrin,或亚细胞定位改变,足突变宽消失,肌动蛋白细胞骨架断裂,裂隙膜完整性丧失,足细胞,-GBM,相互作用受损,失去负电荷,Podocalyxin,近端肾小管,蛋白重吸收减少,小管损伤和间质纤维化,DKD,时蛋白尿发生机制,0,2,5,11-23,13-25,15-27,开始出现,糖尿病,开始出现,蛋白尿,血肌酐,升高,ESRD,早期肾病,微量白蛋白尿,血压升高,高血压,血流动力学改变,GFR,可逆性白蛋白尿,肾体积,结构改变,肾小球基底膜厚度,系膜扩张,DKD,的自然病程小结,功能改变,GFR,肾小球硬化,DKD,的临床特征,持续白蛋白尿,高血压,进行性肾功能减退,心血管并发症的致残率及死亡率高,诊断,DKD,的,标志,反映肾脏和全身血管内皮的损害,既往以尿白蛋白排泄率,20 mg/L,或尿总蛋白,30mg/24h,作为尿微量白蛋白的临界值,早期诊断指标,微量白蛋白尿（,MA,）,2007NKF,关于糖尿病和慢性肾脏疾病的临床实践指南和推荐,5,个,临床实践指南,（,Clinical Practice Guidelines,CPG,）,（,A/B,级据）,4,个,临床实践推荐,（,Clinical Practice Recommendations,CPR,）,（,C,级证据）,主要内容,NKF,的,K/DOQI,系列,第一次,为糖尿病和,CKD,推出的临床诊疗指南,GUIDELINE 1,SCREENING AND DIAGNOSISOF,D,IABETIC,K,IDNEY,D,ISEASE,1,型糖尿病诊断后,5,年,2,型糖尿病诊断确立后,Patients with diabetes should be,screened,annually,for DKD.Initial screening should commence:,(A,级证据,),(B,级证据,),Screening,should include:,在一个时间点的尿标本中测量,尿微量白蛋白,尿白蛋白,/,肌酐（,ACR,）比值,测量血清肌酐 估计,GFR,(B,级证据,),(B,级证据,),估计,GFR,(eGFR),成人的估计值,运用,MDRD,研究,运用,Cock-croft-Gault,方程计算,方法：留取点时尿液,测定尿白蛋白和肌酐比值,（,ACR,）,Mi,croalbuminuria:,ACR,between 30-300mg/g,Ma,croalbuminuria:,ACR,300 mg/g,微量白蛋白尿,尿蛋白,2002-2007 American diabetes association ADA,In most patients with diabetes,should be attributable to DKD if:,存在大量白蛋白尿,存在微量白蛋白尿,伴糖尿病视网膜病变,1,型糖尿病,10,年病程以上,(B,级证据,),(A,级证据,),(B,级证据,),Other cause(s)of CKD(,B,),GFR,迅速降低,予,ACEI,或,ARB,后在,2-3,月内,GFR,减少,30%,迅速增加的蛋白尿或肾病综合征,其他系统性疾病的症状或体征,顽固性高血压,糖尿病缺乏,视网膜病变,CKD,的防治,CPR 2:,Multifaceted Approach to Interventionin Diabetes and CKD,CKD,糖尿病患者的治疗应该综合多方面的干预措施，包括健康的生活方式和减少危险因素的治疗,CKD,糖尿病患者的目标体重指数,(BMI),应在正常范围内,(18.5-24.9kg/m2),(C,级证据,),(C,级证据,),Clinical Practice Recommendations-CPR,控制血糖,GUIDELINE 2,Management of Hyperglycemia and General Diabetes Care in CKD,无论是否存在,CKD,，糖尿病患者糖化血红蛋白（,HbA1c,）的靶目标值是,7.0%,Lowering HbA1c levels to approximately 7.0%reduces the development of microalbuminuria,(A,级证据,),(Strong),控制高血压,Guideline 3,Management of Hypertension in Diabetes and CKD,CKD1-4,期糖尿病伴高血压患者应该用,ACEI,或,ARB,治疗，常与利尿剂合用,CKD1-4,期糖尿病患者目标血压应,130/80,mmHg,(A,级证据,),(B,级证据,),控制蛋白尿,ACEI,在延缓,1,型糖尿病伴高血压以大量白蛋白尿为标志的肾脏疾病进展时比其他降压药有效,(Strong),ARBs,在延缓,2,型糖尿病伴高血压以大量白蛋白尿为标志的肾脏疾病进展时比其他降压药有效,(Strong),ACEI,和,ARBs,以及非二氢吡啶类钙阻滞剂在,DKD,高血压患者中减少尿蛋白作用胜过其他降压药物,(Strong),CPR 1:,Management of Albuminuria in Normotensive Patients With Diabetes and Albuminuria as a Surrogate Marker,血压正常的糖尿病伴大量白蛋白尿患者应该用,ACEI,或,ARB,治疗,血压正常的糖尿病伴微量白蛋白尿患者考虑用,ACEI,或,ARB,治疗,减少白蛋白尿可作为,DKD,的治疗目标,(C,级证据,),(C,级证据,),(C,级证据,),Clinical Practice Recommendations-,CPR,控制血脂,Guideline 4,Management of Dyslipidemiain Diabetes and CKD,CKD,1-4,期糖尿病患者低密度脂蛋白胆固醇,(LDL-C),的,靶目标,是,100 mg/dL;100 mg/dL,应该用,他汀类,药物治疗,如果没有特别需治疗的心血管适应症，,2,型糖尿病,维持性血透,治疗患者,不应用,他汀类药物治疗,(B,级证据,),(B,级证据,),(A,级证据,),饮食管理,低蛋白饮食,(,low protein diet,LPD),延缓,DN,肾损害进展,临床研究和荟萃分析证实,热量摄入维持于,30,35kcal/kg d,必要时应注射胰岛素保证碳水化合物利用,Guideline 5,Nutritional Management in Diabetes and CKD,CKD1-4,期糖尿病患者饮食蛋白摄入推荐,0.8g/kg/d,(B,级证据,),NKF K/DOQI,指南指出,蛋白质及能量摄入不足是造成,CKD,患者营养不良的重要原因,CKD,进展过程中易发生蛋白质能量营养不良，并与不良结局相关。,开同是,-,酮酸和必需氨基酸的复合制剂,开同,(,复方,-,酮酸）在补充营养,方面的作用,开同的主要成分为含有,三种支链氨基酸,的,酮酸,（,亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸,）,，占人体所需必需氨基酸的三分之一以上。,限制,饮食中,的,蛋白质减少了,氨基酸的,氧化作用，服用开同可提高支链氨基酸的利用效率。,开同,(,酮酸,/,氨基酸,),的补充,为什么不会导致营养不良,提供了足够的必需氨基酸达到氮平衡,提供了足够的能量和必需的营养素,使透析前患者对限制蛋白质饮食产生,适应性反应,(,抑制氨基酸氧化、抑制,蛋白质降解、刺激蛋白质合成,),开同独特的药理学作用,开同能够与尿素氮结合,促进体内合成氨基酸,纠正蛋白质代谢紊乱,酮酸及支链氨基酸不引发肾脏高滤过,直接减少蛋白尿,GFR,和肾血浆流量增加,BCAA,(,亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸,),来源于葡萄糖的氨基酸,(,如精氨酸,甘氨酸,脯氨酸,甲硫氨酸,组氨酸,丝氨酸,),+,胰高血糖素,Urea,cAMP,酮酸,酮酸全面调整蛋白质代谢紊乱,间接治疗蛋白尿,开同,+,低蛋白饮食,机体代偿性蛋白质合成,氨基酸氧化,蛋白质降解,蛋白尿,荟萃分析显示,:,开同合并低蛋白饮食治疗蛋白尿疗效确切,研究设计,:,前瞻性、长期、随机、多中心研究,研究时限：,12,个月,研究例数：,50,分组：,I,：,LPD(0.6g/kg/d)+KA+ACEI,II,：,LPD(0.6g/kg/d)+ACEI,开同,+ACEI+,低蛋白饮食,对糖尿病肾病病人蛋白尿的治疗作用,Teplan et al,Klin Biochem Met 2003;2:70-73,开同具有协同降蛋白尿疗效,开同,+,低蛋白饮食弥补了单纯低蛋白,治疗的局限性,New Treatments for DKD,Novel therapies,PKC-,抑制剂：,ruboxistaurin,氨基葡聚糖,舒洛地希,(,伟素）,糖基化终末产物抑制剂,抗纤维化治疗,吡非尼酮，抗,CTGF,抗体,内皮素拮抗,avosentan SP301,肾素直接抑制剂,阿利吉仑,Thank you,！,