晚期大肠癌一线治疗.ppt

*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,晚期大肠癌一线规范化治疗,山东省肿瘤医院 牛作兴,目 录,中国结直肠癌发病现状,晚期结直肠癌一线规范化治疗,可切除,/,潜在可切除的肠癌肝转移,可切除：新辅助及辅助治疗,潜在可切除：转化治疗,多发转移无手术机会的姑息化疗,疾病进展快、肿瘤负荷大等高危人群,转移瘤不可切除，无症状，疾病进展缓慢,/,老年或者体力状况较差,目 录,中国结直肠癌发病现状,晚期结直肠癌一线规范化治疗,可切除,/,潜在可切除的肠癌肝转移,可切除：新辅助及辅助治疗,潜在可切除：转化治疗,多发转移无手术机会的姑息化疗,疾病进展快、肿瘤负荷大等高危人群,转移瘤不可切除，无症状，疾病进展缓慢,/,老年或者体力状况较差,特殊情况下化疗方案的选择,二线氟尿嘧啶的价值，辅助化疗后近期复发，新辅助化疗后，,转化治疗后,目 录,中国结直肠癌发病现状,晚期结直肠癌一线规范化治疗,可切除,/,潜在可切除的肠癌肝转移,可切除：新辅助及辅助治疗,潜在可切除：转化治疗,多发转移无手术机会的姑息化疗,疾病进展快、肿瘤负荷大等高危人群,转移瘤不可切除，无症状，疾病进展缓慢,/,老年或者体力状况较差,特殊情况下化疗方案的选择,二线氟尿嘧啶的价值，辅助化疗后近期复发，新辅助化疗后，,转化治疗后,中国恶性肿瘤发病与死亡,(2010),排名,发病率,死亡率,城市,1,肺癌,肺癌,2,乳腺癌,肝癌,3,胃癌,胃癌,结直肠癌,结直肠癌,5,肝癌,食管癌,乡村,1,肺癌,肺癌,2,胃癌,肝癌,3,肝癌,胃癌,4,食管癌,食管癌,5,乳腺癌,结直肠癌,Ann Transl Med 2014;2(7):61.,5,全球结直肠癌发病率状况,结直肠癌在我国的发病率与日俱增，已接近发达国家水平,2012,年我国新发病例约,25,万,GLOBOCAN 2012,男性结直肠癌年龄标准化发病率,（每,10,万人）,全球结直肠癌死亡率下降，但我国仍存在上升趋势,1.GLOBOCAN 2012;2.2006,年：,W Chen,et al.Chin J Cancer Res 2011;23(1):3-9,；,2007,年：,W Chen,et al.Chin J Cancer Res 2012;24(1):1-8,；,2008,年：,W Chen,et al.Chin J Cancer Res 2012;24(3):171180,；,2009,年：,W Chen,et al.Chin J Cancer Res 2013:25;10-21,；,2010,年,:W Chen,et al.Ann Transl Med 2014;2(7):61.,3.Bosetti C,et al.Ann Oncol 2013;24(10):2657-2671.,发达国家死亡率的下降可能得益于,3,：,早期筛查和诊断率的提高,化疗药物和放疗技术的进步,疾病管理水平的提高,男性结直肠癌年龄标准化死亡率（每,10,万人）,发达国家,1,中国,2,中国结直肠癌的规范化治疗势在必行,根据,2008,年,WHO,公布的数据，我国结直肠癌,5,年生存率仅为,32,，而北美为,61,。显而易见，我国结直肠癌治疗水平与国际水平存在明显差距。,中国结直肠癌的规范化治疗势在必行，中国普外基础与临床杂志,2011,年,11,月第,18,卷第,11,期,差距,原因,地区差异,外科专科化起步晚,多学科综合治疗模式,直肠癌放疗不规范,目 录,中国结直肠癌发病现状,晚期结直肠癌一线规范化治疗,可切除,/,潜在可切除的肠癌肝转移,可切除：新辅助及辅助治疗,潜在可切除：转化治疗,多发转移无手术机会的姑息化疗,疾病进展快、肿瘤负荷大等高危人群,转移瘤不可切除，无症状，疾病进展缓慢,/,老年或者体力状况较差,特殊情况下化疗方案的选择,辅助化疗后近期复发，新辅助化疗后，转化治疗后，二线氟尿嘧啶的价值,Van Cutsem E,et al.Ann Oncol 2014;00(0):iii1-iii9.,治愈,初始可切,快速缩小肿瘤,/,疾病控制,疾病恶化伴有症状,Group 2,疾病控制,/,低毒,无症状,Group 3,患者,目标,最大程度缩小肿瘤,潜在可切,Group 1,治疗强度,Group 0,手术,方式,治愈,延长无进展生存期,缓解患者疾病症状,提高治疗耐受性,提高生活质量,疾病控制,提高治疗耐受性,提高生活质量,考虑,因素,治愈，,缓解患者疾病症状,延长无进展生存期,目标导向下的个体化治疗,目 录,中国结直肠癌发病现状,晚期结直肠癌一线规范化治疗,可切除,/,潜在可切除的肠癌肝转移,可切除：新辅助及辅助治疗,潜在可切除：转化治疗,多发转移无手术机会的姑息化疗,疾病进展快、肿瘤负荷大等高危人群,转移瘤不可切除，无症状，疾病进展缓慢,/,老年或者体力状况较差,特殊情况下化疗方案的选择,二线氟尿嘧啶的价值，辅助化疗后近期复发，新辅助化疗后，转化治疗后，,目标导向下的个体化治疗,Van Cutsem E,et al.Ann Oncol 2014;00(0):iii1-iii9.,治愈,初始可切,快速缩小肿瘤,/,疾病控制,疾病恶化伴有症状,Group 2,疾病控制,/,低毒,无症状,Group 3,患者,目标,最大程度缩小肿瘤,潜在可切,Group 1,治疗强度,Group 0,手术,方式,治愈,延长无进展生存期,缓解患者疾病症状,提高治疗耐受性,提高生活质量,疾病控制,提高治疗耐受性,提高生活质量,考虑,因素,治愈，,缓解患者疾病症状,延长无进展生存期,初始可切除肝转移的治疗策略,:,新辅助化疗,vs,直接手术？,可切除,新辅助,化疗,手术,辅助化疗,手术,辅助化疗,优点,体内肿瘤原位检测对化疗方案的敏感性,早期控制微小转移,使切除更容易、更彻底,部分短期内快速进展者免于手术之苦,缺点,化疗无效，肿瘤进展，原本可切除者失去了手术机会,化疗毒性增加手术和并发症风险,过度治疗反应（完全缓解,PCR,）,“,可切除,”,“,不可切除,”,新辅助治疗,新辅助化疗方案选择的基本原则,有效性：,对晚期肠癌有效的方案均可（联合）,不必过分追求高反应率，目前不主张三药联合,安全性：,个体化裁量,不主张三药联合或联合靶向，毒性增加,New EPOC,研究显示,:,西妥昔单抗联合化疗,PFS,没有获益,Bridgewater,et al.ESMO 2014.Abstract 542P,可切除或边缘可切除结直肠癌肝转移,KRAS,(,外显子,2)WT mCRC(N=272),单纯化疗,12,周,(n=134),西妥昔单抗,+,化疗,12,周,(n=137),R,手术,单纯化疗,12,周,(n=134),西妥昔单抗,+,化疗,12,周,(n=137),R,手术,随机、,III,期、多中心、开放研究,.,主要终点：,PFS,结果显示：西妥昔单抗联合化疗组较单纯化疗组,缩短,PFS,RAS,全野生型人群的,PFS,化疗基础上增加西妥昔单抗后，,中位,PFS,从,24.5,个月缩短至,14.3,个月,HR 1.54 95%CI(0.90 2.59),p=0.118,0,20,50,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,40,30,10,PFS,单纯化疗,(n=50),化疗,+,西妥昔单抗,(n=67),时间,(,月,),0.00,0.25,0.50,0.75,1.00,0,12,24,36,48,60,时间,(,月,),PFS,化疗组,(n=116),：中位,20.5,个月,西妥昔单抗组,(n=117),：中位,14.1,个月,HR=1.49;95%CI=1.04-2.12;P=0.030,KRAS,野生型人群的,PFS,（,ITT,）,目 录,中国结直肠癌发病现状,晚期结直肠癌一线规范化治疗,可切除,/,潜在可切除的肠癌肝转移,可切除：新辅助及辅助治疗,潜在可切除：转化治疗,多发转移无手术机会的姑息化疗,疾病进展快、肿瘤负荷大等高危人群,转移瘤不可切除，无症状，疾病进展缓慢,/,老年或者体力状况较差,特殊情况下化疗方案的选择,二线氟尿嘧啶的价值，,辅助化疗后近期复发，新辅助化疗后，转化治疗后，,目标导向下的个体化治疗,Van Cutsem E,et al.Ann Oncol 2014;00(0):iii1-iii9,.,治愈,初始可切,快速缩小肿瘤,/,疾病控制,疾病恶化伴有症状,Group 2,疾病控制,/,低毒,无症状,Group 3,患者,目标,最大程度缩小肿瘤,潜在可切,Group 1,治疗强度,Group 0,手术,方式,治愈,延长无进展生存期,缓解患者疾病症状,提高治疗耐受性,提高生活质量,疾病控制,提高治疗耐受性,提高生活质量,考虑,因素,治愈，,缓解患者疾病症状,延长无进展生存期,初始不可切除肝转移的治疗策略：,转化治疗,or,姑息治疗？,潜在可切除,肝转移瘤,转化性,化疗,多学科,评估,可切除,手术,辅助,化疗,不可切除,转化性评估,MDT,！,潜在可转化,高效低毒化疗方案,不可转化,按晚期,CRC,原则处理,对,mCRC,有效的全身治疗方案,均可用于转化性治疗,靶向药物,BEV,、,C-225 Panitumumab,Aflibercept,OXA,CPT-11,5-FU,CAPE,FOLFOX,XELOX,FLOX,FOLFIRI,IFL,XELIRI,两药方案,2008,年首次报道不可切除肠癌肝转移以,XELOX,行转化治疗,Coskun U et al.,Neoplasma 2008;55(1):65-70.ECOG,：美国东部肿瘤协作组,研究对象（,n=35,）,18-75,岁,不可切除、仅肝转移结直肠癌患者,ECOG,体能状态,3,骨髓、肝肾功能充分,无其他部位恶性疾病史,无晚期疾病，既往化疗、辅助化疗或同步放化疗结束至少,6,个月,治疗方案,奥沙利铂,130mg/m,2,d1 iv,卡培他滨,1000mg/m,2,po bid d1-14,3,周为一个周期,Coskun U et al.,Neoplasma 2008;55(1):65-70,.,XELOX,化疗后完全切除率,11.4%,显著延长生存期,7,名（,37.2%,）患者,PR,4,名（,11.4%,）患者接受了完全切除,手术（,4/35,）,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1.0,非手术（,31/35,）,0 4 8 12 16,生存率,时间,(,月,),截止研究发表时，手术患者中位生存时间尚未到达,中性粒细胞减少,发热性,中性粒细胞减少,神经病变,恶心呕吐,口腔黏膜炎,腹泻,XELOX,方案安全性良好,奥沙利铂,/,伊立替康方案,转化性化疗后转移瘤的手术切除率,化 疗方案,病例数,切除率,R0,5-,年,OS,含奥沙利铂的方案,Giaccheti,1999,151,51%,38%,50%,Giaccheti,2000,100,32%,21%,-,Adam,2001,701,13.5%,13.5%,35%,Alberts,2003,42,36%,33%,-,Tournigand,2004,111,22%,13%,-,Colucci,2005,Takahashi,，,2012,Maughan,2011,182,36,91,4.4%,39%,13%,-,36%,13%,62%(1,年,OS),-,-,含伊立替康的方案,Ducreux,2003,55,32%,-,-,Pozzo,2004,44,31%,28%,-,Tournigand,2004,109,9%,7%,-,Colucci,2005,Zhao,2010,178,48,5.1%,48%,-,-,55%(1,年,OS),-,(K)RAS WT,：化疗西妥昔单抗的临床研究,研 究,方 案,N,反应率,(%),ITT,切除率,(%),生存,(,月,),Crystal,FOLFIRI,FOLFIRI+cetuximab,348,40,57,4.5,*,9.8,*,20.0,23.5,OPUS,FOLFOX4,FOLFOX4+cetuximab,134,34,57,4.1,*,9.8,*,18.5,22.8,CELIM,FOLFOX/FOLFIRIR+cetuximab,110,70,33,*,-,POCHER,FOLFOXIRI+cetuximab,43,79,60,*,-,ITT,：化疗贝伐珠单抗的临床研究,研 究,方 案,N,反应率,(%),ITT,切除率,(%),生存,(,月,),Kopetz,FOLFIRI+Bev,23,74,17,NR,Hurwitz,IFL+Bev,IFL,402,411,45,35,22.6,16.7,Seium,OCFL alternating,30,78,23,25.4,Quenet,FOLFIRINOX,25,72,56,-,#,所有病例；,*,仅有肝转移者,三药方案的安全性：毒性较大,!,诱导治疗期,维持治疗期,目 录,中国结直肠癌发病现状,晚期结直肠癌一线规范化治疗,可切除,/,潜在可切除的肠癌肝转移,可切除：新辅助及辅助治疗,潜在可切除：转化治疗,多发转移无手术机会者：姑息化疗,疾病进展快、肿瘤负荷大等高危人群,转移瘤不可切除，无症状，疾病进展缓慢,/,老年或者体力状况较差,特殊情况下化疗方案的选择,二线氟尿嘧啶的价值，辅助化疗后近期复发，新辅助化疗后，转化治疗后，,目标导向下的个体化治疗,Van Cutsem E,et al.Ann Oncol 2014;00(0):iii1-iii9.,治愈,初始可切,快速缩小肿瘤,/,疾病控制,疾病恶化伴有症状,Group 2,疾病控制,/,低毒,无症状,Group 3,患者,目标,最大程度缩小肿瘤,潜在可切,Group 1,治疗强度,Group 0,手术,方式,治愈,延长无进展生存期,缓解患者疾病症状,提高治疗耐受性,提高生活质量,疾病控制,提高治疗耐受性,提高生活质量,考虑,因素,治愈，,缓解患者疾病症状,延长无进展生存期,奥沙利铂,/,伊立替康为主方案,:,疗效相似,Study,Year,Patient numbers,Median PFS/TTP,Median OS,Weighted PFS average,Weighted OS average,FOLFIRI,Douillard,2000,199,6.7 mo,17.4 mo,7.6 mo,18.9 mo,Tournigand,2004,113,8.5 mo,20.9 mo,Colucci,2005,164,7.0 mo,14.0 mo,Kohne,2005,214,8.5 mo,20.1 mo,Fuchs(BICC),2007,144,7.6 mo,23.1 mo,FOLFOX/XELOX,de Gramont,2000,210,9.0 mo,16.2 mo,8.2 mo,18.2 mo,Goldberg,2004,267,8.7 mo,19.5 mo,Tournigand,2004,111,8.0 mo,21.5 mo,Colucci,2005,172,7.0 mo,15.0 mo,Cassidy FOLFOX,2006,317,7.7 mo,17.7 mo,Cassidy XELOX,2006,317,7.3 mo,18.8 mo,Ducreux FOLFOX,2007,150,9.7 mo,18.4 mo,Ducreux XELOX,2007,150,9.3 mo,19.9 mo,V308,研究显示,:FOLFOX/FOLFIRI,互为二线,疗效相似,Tournigand C,et al.J Clin Oncol 2004;22:229-237,OS,疗效,FOLFOX,FOLFIRI,毒性,FOLFOX:,神经毒性、嗜中性,粒,细胞减少,FOLFIRI:,消化道毒性、脱发,End Point,FOLFIRI,FOLFOX,P-value,RR,56,54,.26,PFS,8.5,8.0,.26,OS,21.5,20.6,.99,30,2,组：,ESMO,指南推荐,31,分组,KRAS,野生型,推荐等级,a,KRAS,突变型,推荐等级,a,1,FOLFIRI+Cet,FOLFOX+Pan/Cet,FOLFOX/XELOX+Bev,FOLFOXIRI,FOLFIRI/XELIRI+Bev,FOLFOX/XELOX,FOLFIRI/XELIRI,IRIS,+,+,+(+),+(+),b,+(+),c,+,+,+,FOLFOX/XELOX+Bev,FOLFOXIRI,FOLFIRI/XELIRI+Bev,FOLFOX/XELOX,FOLFIRI/XELIRI,IRIS,+,+(+),b,+(+),c,+,+,+,2,FOLFIRI+Cet,FOLFOX+Pan,FOLFOX/XELOX+Bev,FOLFIRI/XELIRI+Bev,FOLFOXIRI,FOLFOX+Cet,FOLFOX/XELOX,FOLFIRI/XELIRI,IRIS,+,+,+,+(+),c,+(+),b,+(+),+,+,+,FOLFOX/XELOX+Bev,FOLFIRI/XELIRI+Bev,FOLFOX/XELOX,FOLFIRI/XELIRI,FOLFOXIRI,IRIS,+,+(+),c,+,+,+,b,+,3,FUFOL/Cape(mono),FUFOL/Cape+Bev,XELOX/FOLFOX,FOLFIRI/XELIRI,IRIS,Cet/Pan(mono),观望等待,三药化疗,(+/-Bev or Cet/Pan),+,+,+,+,+,(+),+,特定患者,d,+,特殊情况选择,e,FUFOL/Cape(mono),FUFOL/Cape+Bev,XELOX/FOLFOX,FOLFIRI/XELIRI,IRIS,观望等待,三药化疗(,Bev),+,+,+,+,+,+,特定患者,d,+,特殊情况可选择,e,NCCN,指南推荐：组,2,晚期结直肠癌一线化疗以,5-Fu/,卡培他滨为基础的联合方案,卡培他滨,/5-Fu,伊利替康,靶向药物,奥沙利铂,XELOX/FOLFOX,靶向药物,（,2A,）,卡培他滨,/5-Fu/Lv,靶向药物,（,2A,）,FOLFIRI,靶向药物,（,2A,）,FOLFOXIRI,靶向药物,（,2A,）,NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology.Colon Cancer&Rectal Cancer.V2 2014,初始为两组开放性研究,(n=634),靶向药物,的,III,期试验结果提示治疗有效后，试验方案被修订为,2x2,安慰剂对照设计,(n=1 400),招募患者,2003,年,6,月,2004,年,5,月,XELOX+,安慰剂,n=350,FOLFOX4+,安慰剂,n=351,XELOX+,靶向药物（贝伐）,n=350,FOLFOX4+,靶向药物（贝伐）,n=349,XELOX n=317,FOLFOX4,n=317,招募患者,2004,年,2,月,2005,年,2,月,治疗时间至少持续,48,周或,直至疾病进展,主要研究终点,2,：,PFS,次要研究终点,2,：,OS,，,ORR,，缓解持续时间，至治疗失败时间,NO16966,研究：,XELOX,对比,FOLFOX4,作为转移性结直肠癌一线治疗，疗效相似，不良反应更少,Cassidy J,et al.British Journal of Cancer 2011;105:58-64,Cassidy J,et al.J Clin Oncol.2008;26(12):2006-2012.,NO16966:,FOLFOX,与,XELOX,有何区别？,Cassidy J,et al.J Clin Oncol.2008;26(12):2006-2012.,Cassidy J,et al.British Journal of Cancer 2011;105:58-64,FOLFOX,-4,/FOLFOX,-4,+,安慰剂,/FOLFOX,-4,+,靶向药物,(n=1,017,；,847,例事件,),；,mOS,：,19.5,个月,XELOX/XELOX+,安慰剂,/XELOX+,靶向药物,(n=1,017,；,820,例事件,),；,mOS,：,19.8,个月,时间（天）,评估概率,时间（月）,评估概率,FOLFOX,-4,/FOLFOX,-4,+,安慰剂,/FOLFOX,-4,+,靶向药物,(n=1,017,；,826,例事件,),XELOX/XELOX+,安慰剂,/XELOX+,靶向药物,(n=1,017,；,813,例事件,),PFS,XELOX,方案,非劣效于,FOLFOX,1,OS,XELOX,方案与,FOLFOX,相当,2,NO16966,：,XELOX vs FOLFOX XELOX,在血液学方面的安全性更好,XELOX,方案,3,/,4,级,粒细胞减少及粒减性发热的发生率均低于,FOLFOX,Cassidy J,et al.British Journal of Cancer 2011;105:58-64,回顾性研究显示,：,XELOX,方案慢性神经毒性发生率低于,FOLFOX,A.A.Argyriou,et al.,Ann Oncol.2012;23(12):3116-22.,P=0.002,P=0.525,FOLFOX4(n=77),XELOX (n=73),P,value,n,%,n,%,性别,女性,34,44.2,26,35.7,0.320,男性,43,55.8,47,64.3,年龄,63.39.1,63.78.8,0.798,疾病状态,辅助,51,66.3,47,64.3,0.865,转移,26,33.7,26,35.7,Oxa,单次中位剂量,147(80-190),220(138-260),0.001,Oxa,累计中位剂量,1646(900-2280),1634(848-2280),0.815,两种靶向药物的比较,:C225 vs AVASTIN,FIRE-3,研究,:,西妥昔单抗显著延长,KRAS-WT,患者,OS,？,总缓解率,(%),西妥昔单抗,贝伐珠单抗,p=0.18,OR=1.18(95%CI 0.851.64),治疗分组,KRAS-WT,患者*的,ORR,研究者评估,*在,EU,，西妥昔单抗的适用于,RAS-WT mCRC,患者,CI=,置信区间,;HR=,风险比,;OR=,比值比,;PFS=,无进展生存期,Heinemann,et al.Lancet Oncol 2014,0,OS,估计值,1.0,0.75,0.50,0.25,0,KRAS-WT,患者*的,OS,28.7,25.0,HR=0.77(95%CI:0.620.96),Log-rank p=0.017,0.25,0.50,KRAS-WT,患者*的,PFS,研究者评估,1.0,0.75,0,HR=1.06(95%CI:0.881.26)p=0.547,10.0,10.3,FOLFIRI+,西妥昔单抗,FOLFIRI+,贝伐珠单抗,PFS,估计值,时间,(,月,),12,24,36,48,60,72,两种靶向药物的比较,C225 vs AVASTIN,CALGB/SWOG 80405:,主要研究终点,OS,并无差异*,治疗组,n,(,事件,),化疗,+,西,妥昔单抗,578(375),化疗,+,贝伐珠单抗,559(371),0,时间,(,月,),12,24,36,48,60,72,84,OS,估计值,1.0,0.75,0.50,0.25,0,29.0,(95%CI:25.731.2),29.9,(95%CI:27.032.9),HR=0.925(0.781.09),p=0.34,*ITT,人群,=KRAS WT mCRC,患者。在,EU,，西妥昔单抗的适用于,RAS-WT mCRC,患者,Venook,et al.ASCO 2014,目 录,中国结直肠癌发病现状,晚期结直肠癌一线规范化治疗,可切除,/,潜在可切除的肠癌肝转移,可切除：新辅助及辅助治疗,潜在可切除：转化治疗,多发转移无手术机会的姑息化疗,疾病进展快、肿瘤负荷大等高危人群,转移瘤不可切除，无症状，疾病进展缓慢,/,老年或者体力状况较差,特殊情况下化疗方案的选择,辅助化疗后近期复发，新辅助化疗后，转化治疗后，二线氟尿嘧啶的价值,目标导向下的个体化治疗,Van Cutsem E,et al.Ann Oncol 2014;00(0):iii1-iii9.,治愈,初始可切,快速缩小肿瘤,/,疾病控制,疾病恶化伴有症状,Group 2,疾病控制,/,低毒,无症状,Group 3,患者,目标,最大程度缩小肿瘤,潜在可切,Group 1,治疗强度,Group 0,手术,方式,治愈,延长无进展生存期,缓解患者疾病症状,提高治疗耐受性,提高生活质量,疾病控制,提高治疗耐受性,提高生活质量,考虑,因素,治愈，,缓解患者疾病症状,延长无进展生存期,3,组：,ESMO,指南推荐,41,分组,KRAS,野生型,推荐等级,a,KRAS,突变型,推荐等级,a,1,FOLFIRI+Cet,FOLFOX+Pan/Cet,FOLFOX/XELOX+Bev,FOLFOXIRI,FOLFIRI/XELIRI+Bev,FOLFOX/XELOX,FOLFIRI/XELIRI,IRIS,+,+,+(+),+(+),b,+(+),c,+,+,+,FOLFOX/XELOX+Bev,FOLFOXIRI,FOLFIRI/XELIRI+Bev,FOLFOX/XELOX,FOLFIRI/XELIRI,IRIS,+,+(+),b,+(+),c,+,+,+,2,FOLFIRI+Cet,FOLFOX+Pan,FOLFOX/XELOX+Bev,FOLFIRI/XELIRI+Bev,FOLFOXIRI,FOLFOX+Cet,FOLFOX/XELOX,FOLFIRI/XELIRI,IRIS,+,+,+,+(+),c,+(+),b,+(+),+,+,+,FOLFOX/XELOX+Bev,FOLFIRI/XELIRI+Bev,FOLFOX/XELOX,FOLFIRI/XELIRI,FOLFOXIRI,IRIS,+,+(+),c,+,+,+,b,+,3,FUFOL/Cape(mono),FUFOL/Cape+Bev,XELOX/FOLFOX,FOLFIRI/XELIRI,IRIS,Cet/Pan(mono),观望等待,三药化疗,(+/-Bev or Cet/Pan),+,+,+,+,+,(+),+,特定患者,d,+,特殊情况选择,e,FUFOL/Cape(mono),FUFOL/Cape+Bev,XELOX/FOLFOX,FOLFIRI/XELIRI,IRIS,观望等待,三药化疗(,Bev),+,+,+,+,+,+,特定患者,d,+,特殊情况可选择,e,NCCN,指南推荐,:,不适合强烈化疗的,mCRC,患者，一线化疗可使用单药方案,如何使不可切除的,mCRC,患者有更长生存获益？,Van Cutsem E,et al.Ann Oncol 2014;00(0):iii1-iii9.,治愈,初始可切,快速缩小肿瘤,/,疾病控制,疾病恶化伴有症状,Group 2,疾病控制,/,低毒,无症状,Group 3,患者,目标,最大程度缩小肿瘤,潜在可切,Group 1,治疗强度,Group 0,手术,方式,治愈,延长无进展生存期,缓解患者疾病症状,提高治疗耐受性,提高生活质量,疾病控制,提高治疗耐受性,提高生活质量,考虑,因素,治愈，,缓解患者疾病症状,延长无进展生存期,治疗模式：维持治疗价值,联合化疗至进展氟尿嘧啶,/,或靶向维持至进展,大型晚期肠癌临床研究设计多为治疗至疾病进展,1,2,OPTIMOX 1&2,奠定维持治疗的价值,3,4,权威指南建议晚期肠癌患者接受,维持,治疗,直,至疾病进展,5,1.Giuliani F,et al.Cancer Treat Rev.2010;36 Suppl 3:S42-5.2.Seeley G.Oncologist.2012;17(1):9-10,3.Tournigand C,et al.J Clin Oncol.2006;24(3):394-400 4.Chibaudel B,et al.J Clin Oncol.2009;27(34):5727-33,5.NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology.Colon Cancer&Rectal Cancer.V2.2014,当,FOLFOX,或,CapeOX,治疗,3-4,个月后（如出现了,2,级的神经毒性可提前），强烈推荐停用奥沙利铂，并以方案中的其他药物维持至肿瘤进展。,停用奥沙利铂使用氟尿嘧啶单药化疗至疾病进展，疗效相当，不良反应显著降低。,与间歇治疗相比，维持治疗至疾病进展显著延长,DDC,、,PFS,de Gramont5-FU/LV vs.FOLFOX4,Douillard 5-FU/LV vs.FOLFIRI,Saltz5-FU/LV vs.IFL,N9741IFL vs.IROX vs.FOLFOX,TournigandFOLFOX 6 vs.FOLFIRI,NO16966,XELOX,靶向药物,vs.FOLFOX,靶向药物,OPTIMOX-2,mFOLFOX 7,mFOLFOX 7,sLV5FU2,mFOLFOX 7,mFOLFOX 7,维持,vs,间断,1,、,six cycles of modified FOLFOX7(mFOLFOX7)followed by simplified,leucovorin plus bolus and infusional fluorouracil until progression,2,、,six cycles of mFOLFOX7 before a complete stop of chemotherapy,3,、,Reintroduction of mFOLFOX7 was scheduled after tumor progression in,both arms.,4,、,The primary study end point was duration of disease control(DDC).,单纯化疗维持治疗的研究：发端,OPTIMOX,2,结果,维持组 间断组,P,RR(,%,)59.2 59.6 NS,PFS(mo)8.6 6.6 0.0017,OS(mo)23.8 19.5 0.42,DDC(mo)13.1 9.2 0.046,Benoist Chibaudel,JCO.2009.23.4344,维持治疗间断治疗,靶向药物维持,治疗证据,贝伐珠单抗,+,卡培他滨,初始,未治疗的,mCRC,患者,贝伐珠单抗,+XELOX(6,周期,),贝伐珠单抗单药,贝伐珠单抗,+XELOX*6,周期,MACRO 1,贝伐珠单抗,+,厄洛替尼,贝伐,+FOLF,OX,7/,XELOX2/FOLFIRI,(612,周期,),贝伐,+XELOX,贝伐,+,卡培他滨,贝伐,5-FU/LV,或卡培他滨,XELOX/FOLFOX,+,贝伐再次诱导,直至二次进展,PD1,AIO0207,PD1,XELOX,/FOLFOX,+,贝伐诱导,(24,周,),贝伐珠单抗,+XELOX,贝伐联合,卡培他滨,维持,贝伐联合,厄洛替尼维持,贝伐单药维持,STOP and GO,DREAM,CAIRO3,mFOLFOX6+,西妥昔单抗,x8,单独西妥昔单抗,MACRO 2,西妥昔,单药维持,维持治疗目前已成为,不可手术晚期肠癌合理的治疗模式,1,2,3,降低化疗药物的累积毒性,提高生活质量,降低治疗费用,保存患者继续接受进一步治疗的能力,1.,Giuliani F,et al.Cancer Treat Rev.2010;36 Suppl 3:S42-5.,2.Comella P,Crit Rev Oncol Hematol 2010;75(1):15-26.,3.Seeley G.Oncologist.2012;17(1):9-10,目 录,中国结直肠癌发病现状,晚期结直肠癌一线规范化治疗,可切除,/,潜在可切除的肠癌肝转移,可切除：新辅助及辅助治疗,潜在可切除：转化治疗,多发转移无手术机会的姑息化疗,疾病进展快、肿瘤负荷大等高危人群,转移瘤不可切除，无症状，疾病进展缓慢,/,老年或者体力状况较差,特殊情况下化疗方案的选择,二线氟尿嘧啶的价值，辅助化疗后近期复发，新辅助化疗后，转化治疗后,（GERCOR多国多中心前瞻性III期临床试验）,FOLFIRI,FOLFOX6,Tournigand C et al,J Clin Oncol;2004；22：1-9,随机入组,220例,FOLFOX6,FOLFIRI,直至进展,A组,B组,直至进展,直至进展,直至进展,V308,经典,研究,：贡献与遗憾,主要终点：无进展生存时间,次要重点：OS、PFS、ORR、安全性,不能回避的二线疗效,结果,Folfiri/Folfox,（,n=109,）,Folfox/Folfiri,（,n=111,）,2,线治疗后,TTP,（月）,14.2,10.9,2,线治疗后,OS,（月）,21.5,20.6,p,值,:,无差异 结论：一线二线互换,V308,试验是成就指南推荐内容的经典研究,Tournigand C et al,J Clin Oncol;2004,；,22,：,1-9,EPIC,研究,:,奥沙利铂失败后二线治疗,Irinotecan,350 mg/m,2,Q 3 wks*,Cetuximab,400 250 mg/m,2,/W,n=648,奥沙利铂为基础一线治疗失败的mCRC*,Abstract#4003 2007 ASCO annual meeting,FOLFIRI,FOLFOX6,直到进展,FOLFOX6,FOLFIRI,直到进展,随机,V308试验,两个随机试验的间接比较：EPIC vs V308,Irinotecan,350 mg/m,2,Q 3wks,*,n=650,治疗方案,ORR,（,%,）,PFS(,月）,EPIC,研究,CPT-11,单药,4.2,2.6,V308,试验,CPT-11+5FU/LV,4,2.5,Tournigand C et al,J Clin Oncol;2004,；,22,：,1-9,FOLFOX方案或FOLFIRI方案治疗过程中进展，二线治疗中再含5-FU是否有用,？,V308和EPIC研究提示,FOLFOX失败后保留5FU缺乏循证医学依据,1,、辅助化疗一线,FOLFOX方案,，结束后,6,个月内出 现复发转移,(,近期复发,),，方案选择,-,保留,5FU,？,2,、,5FU,心脏毒性,日益关注,，,方案选择？,3,、替代药物：口服,FU,类药物、曲赛类药物、其他？,同样需回答的问题：,5FU,替代方案？,值得关注的研究信息,一线单药5FU/CF患者，二线单药卡培他滨,ORR=0,Phase II Study of Capecitabine in Patients With Fluorouracil-Resistant Metastatic Colorectal Carcinoma.,J Clin Oncol 2004,22:2078-2083,Phase II Study of raltitrexed(Tomudex)in Chemotherapy-pretreated patients with advanced colorectal cancer.,Anti-cancer Drugs,1999,10:741-748,一线单药5FU/CF患者，二线单药雷替曲塞,ORR=18%,N=40,N=22,雷替曲塞联合