重症患者肺念珠菌感染.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,重症患者侵袭性,真菌（念珠菌）感染,概念：侵袭性真菌感染,Invasive Fungal Infection,，,IFI,指真菌,侵入正常原本无菌的深部组织或体液,(,血液、脑脊液,),，并在其中生长繁殖引致组织损害、器官功能障碍、炎症反应的病理改变及病理生理过程,对于,重症患者,IFI,的定义目前尚无统一定论,危险,(,宿主,),因素、临床特征、微生物检查构成了此定义的基础,相对于皮肤、毛发、指,(,趾,),甲等浅部体表组织而言,IFI,是一类主要在,医院内获得,的真菌感染,IFI,往往发生于机体,组织灌注氧合低下、器官功能障碍、免疫屏障损害,的危重病人,出现,IFI,，往往代表着在机体与致病微生物斗争的炎症反应过程中，,抵抗炎症的一方的力量已处于劣势,，此时器官功能损伤已达到了极其危重的阶段，必须全力支持和调整机体的免疫功能，,“,扶正祛邪,”,，及时而合理地控制和消除致病真菌，以挽救病人的生命,侵袭性真菌感染的临床特点,二高,、二低、一快,高院内感染率,:,7.5%,院内血流感染第四位病原体,肿瘤,8%,、血液恶性肿瘤,29%,；创伤烧,16%,ICU,感染率增高,10,倍,高病死率：,55-70%,低临床诊断率：,约有高达,85%,的播散性真菌感染患者无法及时和正确的诊断,低实验室诊断率：,约有高达,50%,的播散性真菌感染患者血培养阴性，死亡解剖才能诊断,侵袭性真菌感染的临床特点,二高、,二低,、一快,侵袭性真菌感染的临床特点二高、二低、,一快,病,情进展迅速,-,变化快,念珠菌血症在诊断后,48 h,的死亡率近,40%,念珠菌血症,2,d,以上患者的死亡率近,78%,未接受治疗 的,“,低危,”,真菌血症死亡率,63%,ICU,患者,IFI,的流行病学,ICU患者IFI的发病率：,ICU患者IFI的,发病率不断,，占医院获得性感染的,815,以,念珠菌,(,91,.,4,),为主,的酵母样真菌和以曲霉,(,5,.,9,),为主的丝状真菌是IFI最常见的病原菌,在美国,念珠菌血症,已跃居院内血源性感染的第4位,AIDS,患者发生,率,高达90,中华医学会重症医学分会,.,重症患者侵袭性真菌感染诊断与治疗指南,(2007)J.,中华内科杂志,2007,46(11):960-966,.,ICU,患者,IFI,的重要病原菌：,主要包括念珠菌和曲霉,以,念珠菌为主,，其中,白念珠菌,是,最常见,的病原菌,(,占,40,60,),；近年来非白念珠菌,(,如光滑念珠菌、热带念珠菌、近平滑念珠菌等,),感染的比例在逐渐增加,侵袭性曲霉感染的发生率亦在逐渐上升，占所有,IFI,的,5.9,12.0,。曲霉属中最常见的是烟曲霉、黄曲霉及黑曲霉，焦曲霉与土曲霉较少见,中华医学会重症医学分会,.,重症患者侵袭性真菌感染诊断与治疗指南,(2007)J.,中华内科杂志,2007,46(11):960-966.,ICU,患者,IFI,的病死率：,病死率很高，仅次于血液系统肿瘤患者,侵袭性念珠菌感染的病死率达,30,60,，而,念珠菌血症,的粗病死率甚至高达,40,75,，其中光滑念珠菌和热带念珠菌感染的病死率明显高于白念珠菌等其他念珠菌,尽管,ICU,患者,侵袭性曲霉感染,发生率低，但,病死率高,是免疫功能抑制患者死亡的主要原因,中华医学会重症医学分会,.,重症患者侵袭性真菌感染诊断与治疗指南,(2007)J.,中华内科杂志,2007,46(11):960-966.,ICU,患者,IFI,的高危因素,：,(1)ICU,患者病情危重且复杂,(2),侵入性监测与治疗手段的广泛应用,(3),应用广谱抗菌药物,(4),常合并糖尿病、,COPD,、肿瘤等基础疾病,(5),糖皮质激素与免疫抑制剂在临床上的广泛应用,(6),器官移植的广泛开展,(7),肿瘤化疗放疗、,HIV,感染等致患者免疫功能低下,(8)ICU,诊治水平的不断提高，重症患者生存时间延长,中华医学会重症医学分会,.,重症患者侵袭性真菌感染诊断与治疗指南,(2007)J.,中华内科杂志,2007,46(11):960-966.,IFI,常见病原真菌,真性致病菌,仅由少数致病菌组成,主要包括,组织胞浆菌,与,球孢子菌,，它们可侵入正常宿主，也常在免疫功能低下的患者中引起疾病,在免疫功能受损的患者中，由真性致病菌所致的感染常为致命性的,条件致病菌,主要包括,念珠菌,与,曲霉,多侵犯免疫功能受损的宿主,念珠菌、曲霉、隐球菌、毛霉是最常见的引起,IFI,的病原菌,临床常见条件性真菌感染,念珠菌病,：最常见，占血源感染的第位,曲霉菌病：器官移植常见合并症，血液系统恶性肿瘤病人发病可达,30,隐球菌病：,AIDS,发病率为,10,20,接合菌病：多见于糖尿病和烧伤病人,重症患者,IFI,的诊断,重症患者,IFI,的诊断分,3,个级别：,确诊,临床诊断,拟诊,IFI,的诊断,一般由危险,(,宿主,),因素、临床特征、微生物学检查、组织病理学,4,部分组成,组织病理学,仍是诊断的,金标准,中华医学会重症医学分会,.,重症患者侵袭性真菌感染诊断与治疗指南,(2007)J.,中华内科杂志,2007,46(11):960-966.,(,一,),确诊,(Proven),1.,深部组织感染：,本应无菌的深部组织经活检或尸检证实有真菌侵入性感染的组织学证据,或除泌尿系、呼吸道、副鼻窦外正常无菌的封闭体腔,/,器官中发现真菌感染的微生物学证据,(,培养或特殊染色,),2.,真菌血症：,血液真菌培养阳性，并排除污染,同时存在,符合相关致病菌感染的临床症状与体征,3.,导管相关性真菌血症：,对于深静脉留置的导管行体外培养，当导管尖,(,长度,5 cm),半定量培养菌落计数,15 CFU,m1,，或定量培养菌落计数,100 CFU,ml,且,与外周血培养为同一致病菌,并除外,其他部位的感染可确诊,(,二,),临床诊断,（,Probable,）,至少具有,1,项危险,(,宿主,),因素,具有可能感染部位的,1,项主要临床特征或,2,项次要临床特征,并同时具备至少,1,项微生物学检查结果阳性,(,三,),拟诊,（,Possible,）,至少具有,1,项危险,(,宿主,),因素,具有可能感染部位的,1,项主要临床特征或,2,项次要临床特征,或者,具备,1,项微生物学检查结果阳性,(,四,),诊断,IFI,的参照标准,1.,危险,(,宿主,),因素：,(1),无免疫功能抑制的患者，经抗生素治疗,72,96 h,仍有发热等感染征象，并满足下列条件之一的为高危人群,患者因素：,.,老年（,65,岁）、营养不良、肝硬化、胰腺炎、糖尿病、,COPD,等肺部疾病、肾功能不全、严重烧伤创伤伴皮肤缺损、肠功能减退或肠麻痹等,.,存在念珠菌定植，尤其是,多部位定植,(,指同时在,2,个或,2,个以上部位分离出真菌，即使菌株不同,),或,某一部位持续定植,(,指每周至少有,2,次非连续部位的培养呈阳性,),若有条件，,高危患者每周,2,次筛查,包括胃液、气道分泌物、尿、口咽拭子、直肠拭子,5,个部位的标本进行定量培养，计算阳性标本所占的比例,当定植指数,(CI),0,.4,或校正定植指数,(CCI),0.5,时有意义,CI,的诊断阈值：,口咽直肠拭子标本培养,CI1 CFU,ml,，胃液尿,CI100 CFU,ml,，痰,CI,10,000 CFU,ml,CCI,的诊断阈值：,口咽直肠拭子标本培养,CCI 100 CFU,ml,，胃液尿痰,CCI,100,000,CFU/ml,治疗相关性因素：,I,各种侵入性操作：机械通气,48 h,、留置血管内导管、留置尿管、气管插管气管切开、包括腹膜透析在内的血液净化治疗等,药物治疗：长时间使用,3,种或,3,种以上抗菌药物,(,尤其是广谱抗生素,),、多成分输血、全胃肠外营养、任何剂量的糖皮质激素治疗等,高危腹部外科手术：消化道穿孔,24 h,、反复穿孔、存在消化道瘘、腹壁切口裂开、有可能导致肠壁完整性发生破坏的手术及急诊再次腹腔手术等,(,2),存在免疫功能抑制的患者,(,如血液系统恶性肿瘤、,HIV,感染、骨髓移植异基因造血干细胞移植、存在移植物抗宿主病等,),，当出现体温,38,或,36,，满足下述条件之一的为高危人群,存在免疫功能抑制的证据，具备下述情况之一：,I.,中性粒细胞缺乏,(2,周或静脉化疗,2,个疗程,),.,长期应用糖皮质激素,(,静脉或口服相当于泼尼松,0.5 mg/kg,体重,/d,以上,2,周,),高危的实体器官移植受者：,I,肝移植伴有下列危险因素：再次移植、术中大量输血、移植后早期,(3 d,内,),出现真菌定植、较长的手术时间、肾功能不全、移植后继发细菌感染等,心脏移植伴有下列危险因素：再次手术、巨细胞病毒,(CMV),感染、移植后需要透析、病区在,2,个月内曾有其他患者发生侵袭性曲霉感染等,肾移植伴有下列危险因素：年龄,40,岁、糖尿病、,CMV,感染、移植后伴细菌感染、术后出现中性粒细胞减少症等,肺移植伴有下列危险因素：术前曲霉支气管定植、合并呼吸道细菌感染、,CMV,感染、糖皮质激素治疗等,满足上述无免疫功能抑制的患者中所述的任意一条危险因素,(,四,),诊断,IFI,的参照标准,2,临床特征,(1),主要特征：存在相应部位感染的特殊影像学改变的证据,如侵袭性肺曲霉感染的影像学特征包括：早期胸膜下密度增高的结节实变影；光晕征,(halo sign),；新月形空气征,(air-crescent sign),；实变区域内出现空腔等,是否出现上述典型影像学特征，取决于基础疾病的种类、病程所处的阶段、机体的免疫状态，,ICU,中大部分无免疫功能抑制的患者可无上述典型的影像学表现,(2),次要特征,:,满足下述可疑感染部位的相应症状、体征、至少,1,项支持感染的实验室证据,(,常规或生化检查,)3,项中的,2,项：,呼吸系统,：近期有呼吸道感染症状或体征加重的表现；呼吸道分泌物检查提示有感染或影像学出现新的、非上述典型的肺部浸润影,腹腔：,具有弥漫性局灶性腹膜炎的症状或体征，可有或无全身感染表现；腹腔引流管、腹膜透析管或腹腔穿刺液标本生化或常规检查异常,泌尿系统：,具有尿频、尿急或尿痛等尿路刺激症状；下腹触痛或肾区叩击痛等体征，可有或无全身感染表现；尿液生化检查及尿沉渣细胞数异常,(,男性,WBC5,个,HP,，女性,10,个,HP,),；对于留置尿管超过,7 d,的患者，当有上述症状或体征并发现尿液中有絮状团块样物漂浮或沉于尿袋时亦应考虑,中枢神经系统：,具有中枢神经系统局灶性症状或体征,(,如精神异常、癫痫、偏瘫、脑膜刺激征等,),；脑脊液检查示生化或细胞数异常，未见病原体及恶性细胞,血源性：,当出现眼底异常、心脏超声提示瓣膜赘生物、皮下结节等表现而血培养阴性时，临床能除外其他的感染部位，亦要高度怀疑存在血源性真菌感染,(,四,),诊断,IFI,的参照标准,3,微生物学检查,所有标本应为新鲜、合格标本。其检测手段包括传统的真菌涂片、培养技术以及新近的基于非培养的诊断技术包括：,(1),血液、胸腹水等无菌体液隐球菌抗原阳性；,(2),血液、胸腹水等无菌体液直接镜检或细胞学检查发现除隐球菌外的其他真菌,(,镜检发现隐球菌可确诊,),；,(3),在未留置尿管的情况下，连续,2,份尿样培养呈酵母菌阳性或尿检见念珠菌管型,(4),直接导尿术获得的尿样培养呈酵母菌阳性,(,尿念珠菌,1000 CFU,m1),；,(5),更换尿管前后的,2,份尿样培养呈酵母菌阳性,(,尿念珠菌,100,000 CFU,m1),；,(6),气道分泌物,包括经口、气管插管、支气管肺泡灌洗、保护性标本刷,(PSB),等手段获取的标本,直接镜检细胞学检查发现菌丝孢子或真菌培养阳性；,(7),经胸、腹、盆腔引流管腹膜透析管等留取的引流液直接镜检细胞学检查发现菌丝孢子或真菌培养阳性,(8),经脑室引流管留取的标本直接镜检细胞学检查发现菌丝孢子或培养阳性；,(9),血液标本半乳甘露聚糖抗原,(GM),或,-1,3-D,葡聚糖,(G,试验,),检测连续,2,次阳性,侵袭性真菌感染实验室诊断,-1,3,-,D,葡聚糖测定（,G-,试验）,Fungitec G,国内检测,IFD,的阈值为,20ng/L,，,敏感性,97%,、特异性,94%,可检测除结合菌、隐球菌外的大部真菌,不能区别念或曲,侵袭性感染时释放入血液、体液 血清、,BALF,、,CSF,筛选,IFI,有效方法,有效治疗能降低血浆水平 判断病情和治疗反应,假阳性：溶血、血透、多粘菌素、厄他培南、输注白蛋白或球蛋白、标本接触纱布等,半乳甘露聚糖（,GM,）抗原测定,Platelia,检测,IFI,阈值为,0.5,1.5g/L,敏感性,80.7%,特异性,89.2%,曲霉细胞壁上一种多糖抗原,针对曲霉侵袭性感染,曲霉在组织中侵袭生长时,GM,释放入血、体液,血清、,BALF,、,CSF,、尿液等,血清,GM,阳性出现时间往往早于临床表现 具有早期诊断价值（除尿标本外）,判断病情和预后的指标,假阳性：新生儿或儿童、异体骨髓移植、菌血症、半合成青霉素,Invasive Pulmonary Fungal Infection,，,IPFI,IPFI,是,不包括真菌寄生,和,过敏性,所致的支气管肺部真菌感染,引起,IPFI,常见的真菌主要是,念珠菌属、,曲霉属、隐球菌属、接合菌（主要是毛霉）和肺孢子菌等,IPFI,分为原发性和继发性两种,概念：,侵袭性肺部真菌感染,IPFI,诊断标准,宿主危险因素,临床特征,微生物学,组织病理学,确诊,+,+,+,+,临床诊断,+,+,+,-,拟诊,+,-,+,-,拟诊,+,+,-,-,诊断,IPFI,分,3,个级别，即确诊、临床诊断及拟诊,中华内科杂志编辑委员会,.,侵袭性肺部真菌感染的诊断标准与治疗原则,(,草案,)J.,中华内科杂志,2006,45(8):697-701,；,Clin Infect Dis 2002;34:7-14,；,中华医学会呼吸病分会：,肺真菌病诊断与治疗专家共识,2007,年,宿主危险因素,临床特征,微生物学,组织病理学,确诊,+,+,+,+,临床诊断,+,+,+,-,拟诊,+,+,-,-,2002,年,EORTC,标准,2007,年肺真菌病诊断与治疗专家共识标准,排除了有危险因素,微生物学检查阳性,但无临床表现的患者,提高了拟诊标准的特异性,念珠菌在深部真菌感染的比例及自身菌谱变化,念珠菌病的发病率,念珠菌是人类发生侵袭性真菌感染最常见的致病菌，引起的感染包括不威胁生命的皮肤粘膜感染到侵袭多脏器的侵袭性感染,侵袭性念珠菌病随着近几十年来医疗技术的巨大发展而不断增多,Guidelines for treatment of Candidiasis Clinical Practice Guidelines for the Management Of Candidiasis:2009 Update by the Infectious Diaeases Society of America.Clinical Infectious Diseases 2009;48:503-535,常见致病性念珠菌,(,假丝酵母菌,),有：白念珠菌、热带念珠菌、近平滑念珠菌、光滑念珠菌、克柔念珠菌、季也蒙念珠菌、葡萄牙念珠菌,念珠菌培养产生酵母样菌落。除光滑念珠菌外，大部分在培养基上可产生假菌丝及芽孢，,白念珠菌,还可产生厚膜孢子。在,37,血清中培养,2,3 h,，可长出芽管，是重要的实验室鉴别特征,作为人体正常菌群，只有,机体防御机制受损,时才致病,致病性念珠菌,CHIF-NET 2010,CHIF-NET 2010,菌株标本类型分布,CHIF-NET 2010,科室分布,CHIF-NET 2010,833,株菌株菌种总体分布,念珠菌病的危险因素,长期使用广谱抗生素,念珠菌定植,严重的基础疾病,中心静脉插管,接受,TPN,透析患者,ICU,患者接受,CRRT,中性粒细胞缺乏,既往手术（特别是肠道手术）,中心静脉导管的使用,入住,ICU,天数增加,植入假体装置和接受免疫抑制治疗（包括糖皮质激素、化疗药物以及免疫调节剂）,危险因素,危险因素,在感染中可能的作用,广谱抗生素应用*,促进真菌定植,肾上腺皮质激素,免疫抑制,老龄,免疫抑制,化疗*,免疫抑制,恶性肿瘤,免疫抑制,以往念珠菌定植*,穿透粘膜感染,胃酸抑制*,定植和移位,留置导管*,直接接触血管,肠外静脉营养*,直接接触血管、高血脂,中性粒细胞减少*（,500/mm,3,）,免疫抑制,外科手术（胃肠道）*,感染路径、直接接触血管,机械通气,感染路径,肾功能衰竭,/,透析,*,免疫抑制、免疫抑制,营养不良,免疫抑制,住院时间,/ICU,时间,病原菌暴露,疾病的严重程度,免疫抑制、侵入性操作,M.A.Pfaller,D.J.Diekema.Clinical Microbiology Reviews,2007,20(1):133163,*,为独立危险因素,当同时存在,2,种或以上危险因素时，感染的可能性成指数增加,危险因素分层,Wenzel,等应用,4,种确定的危险因素,（抗生素种类、念珠菌定植、留置,Hickman,导管、血液透析）,以及在,ICU,病房,1%,、,2.5%,、,5%,的念珠菌血症发病率，建立条件,Logistic,回归模型，,评价使用估算风险阈值开始抗真菌治疗的可能性,例：如果患者曾经使用过,4,种抗生素如头孢菌素、氨基苷类、多肽类抗生素、抗厌氧菌药物，那么估算风险为,5%,35%,（依据历来,1%,5%ICU,病房发病率）,M.A.Pfaller,D.J.Diekema.Clinical Microbiology Reviews,2007,20(1):133163,如果患者曾经使用过,4,种抗生素与念珠菌定植同时存在时，那么估算风险大大增加，为,40%,80%,该评价策略一定程度上有助于预防使用抗真菌药物的决策，例如当估算风险为,33%,时开始使用，如果能达到,65%,100%,的临床效果，则预计病死率将大大降低,M.A.Pfaller,D.J.Diekema.Clinical Microbiology Reviews,2007,20(1):133163,念珠菌性肺炎,存在免疫受损的背景,院内获得性感染,有多种影像学改变，虽然无特异性，但有重要参考价值,为可能进行的组织学活检提供依据,侵袭性念珠菌感染的特征,特征不明显,发热：,各种抗菌治疗无效，或,再次发热,病原体不明的发热,粒细胞减少患者的发热,发热伴,皮疹,和肌肉触痛，干咳,肝脾多发小脓肿,脉络膜视网膜炎,鹅口疮,非典型的肺部侵润,原因不明的肝功能障碍，不明原因的精神或神志障碍,肺念珠菌病的诊断困难,区分呼吸道念珠菌感染和定植困难,上气道念珠菌定植常见，气道分泌物（痰和,BALF,）培养阳性不能作为侵袭性感染的证据,36,例确诊肺念珠菌病的患者，生前痰和,BALF,培养阳性率为,83%,，而同期没有念珠菌感染病理证据的对照组，痰培养阳性率也高达,46%,（,P,=0.08,）,EORTC/MSG,定义：,痰和,BALF,中丝状真菌和隐球菌镜检和培养阳性作为感染的微生物学证据,而念珠菌培养阳性（无论,3,次还是更多）只是定植,如何诊断肺念珠菌病？,问题：,血培养阳性率不高，待确诊会延迟治疗，增加病死率,以痰培养阳性作诊断，标准太宽，治疗扩大化,确诊：,肺组织活检病理证实,血培养阳性 肺部表现,纤支镜活检病理证实,侵袭性肺念珠菌病的早期诊断,念珠菌定植指数,(CI),和念珠菌校正定植指数,(CCI):,痰,(,气道分泌物,),、尿、胃液、便,(,直肠拭子,),、口咽拭子,5,个部位念珠菌定量培养，,结果以阳性定植标本数,/,监测标本总数,计算,CI,CCI,定量培养阳性标准,口咽和直肠拭子,1 CFU,10,2,CFU,胃液、尿,10,2,CFU/ml,10,5,CFU/ml,痰,10,5,CFU/ml,10,5,CFU/ml,有侵袭性感染可能的标准,0.5,0.4,“,EPCAN,”,研究：,念珠菌指数,（,Candida score,）,ICU,病人，入住时间,7d,：侵袭性念珠菌感染的独立危险因素为全静脉营养（,TPN,）、手术、多部位念珠菌定植（每项危险系数,1,分）、严重脓毒血症（危险系数,2,分）；将每例患者的所有危险系数相加，就得到该患者的念珠菌指数,当念珠菌指数,2.5,时，诊断侵袭性念珠菌感染的敏感性为,81%,，特异性为,74%,。,Leon et al.Crit Care Med 2006;34:730737,A bedside scoring system(“Candida score”)for early antifungal treatment in nonneutropenic critically ill patients with Candida colonization,念珠菌积分,（,Candida score,）,Leon et al.Crit Care Med 2006;34:730737,侵袭性念珠菌病的预测因子,O.R.,C.I.95%,SCORE,多部位念珠菌定植,3.04,1.45,6.39,1,ICU,入住前手术史,2.71,1.45,5.06,1,TPN,2.48,1.16,5.31,1,严重的脓毒血症,7.68,4.14,14.22,2,积分,2.5,的患者能够在早期应用抗真菌药物中获益,抗原检测和分子生物学检测,1,3-D-,葡聚糖,(G,试验,),甘露聚糖,(,GM,试验,),相对分子质量,48 000,的烯醇化酶,:,念珠菌属的特异性抗原,念珠菌热敏抗原,:,念珠菌的细胞成分之一,对热不稳定,PCR,预防性抗,念珠菌,药物种类的选择,氟康唑,对预防白念珠、大部分非光滑、非克柔的念珠菌感染能起到有益的作用,氟康唑,400 mg,PO,QD,；,有建议首剂量加倍,(800 mg),当肌酐清除率低于,25 ml/min,时，剂量要降至,200 mg/d,静脉使用剂量成人为,200,400 mg/d,中华医学会重症医学分会,.,重症患者侵袭性真菌感染诊断与治疗指南,(2007)J.,中华内科杂志,2007,46(11):960-966.,伊曲康唑,的抗菌谱广，可扩展至曲霉与非白念珠菌,常用伊曲康唑口服液,400 mg/d,或静脉注射液,200 mg/d,为减少口服液的胃肠不良反应，可在初始几天联合使用伊曲康唑胶囊和口服液，或短期用静脉注射液后改口服制剂,中华医学会重症医学分会,.,重症患者侵袭性真菌感染诊断与治疗指南,(2007)J.,中华内科杂志,2007,46(11):960-966.,重症患者抗真菌治疗原则,对于拟诊,IFI,重症患者，应进行,经验性抗真菌,治疗,对,ICU,内临床诊断,IFI,患者建议行,抢先治疗,，同时进一步寻找病原学证据,针对的是确诊,IFI,的患者，针对真菌种类进行特异性抗真菌治疗,(,目标治疗,）,白念珠菌、热带念珠菌、近平滑念珠菌首选氟康唑,光滑念珠菌、克柔念珠菌因对氟康唑有不同程度的耐药，治疗时不应首选氟康唑，应选择伊曲康唑、伏立康唑、卡泊芬净、两性霉素,B,及其含脂质体等,中华医学会重症医学分会,.,重症患者侵袭性真菌感染诊断与治疗指南,(2007)J.,中华内科杂志,2007,46(11):960-966.,经验性抗念珠菌治疗指征,经验性抗真菌治疗应考虑应用于具有侵袭性念珠菌病高危因素的重症患者及不明原因发热的患者,而且，经验性治疗应基于对高危因素、侵袭性念珠菌病血清学标志物，以及来自非无菌部位培养的评估结果,常见,IPFI,的抗真菌治疗,支气管,-,肺念珠菌病,白念珠菌感染应用,氟康唑,亦可选用伊曲康唑、两性霉素,B,、卡泊芬净、伏立康唑,非白念株菌按下表选择用药,菌种,推荐药物,白念珠菌,氟康唑,、伊曲康唑、两性霉素,B,、卡泊芬净,光滑念珠菌,两性霉素,B,、伏立康唑、卡泊芬净、伊曲康唑,*,、氟康唑,*,近平滑念珠菌,氟康唑,、伊曲康唑、两性霉素,B,、伏立康唑、卡泊芬净,热带念珠菌,氟康唑,、伊曲康唑、两性霉素,B,、伏立康唑、卡泊芬净,克柔念珠菌,卡泊芬净、伏立康唑、伊曲康唑,*,、两性霉素,B,季也蒙念珠菌,氟康唑,、伊曲康唑、伏立康唑、卡泊芬净,葡萄牙念珠菌,氟康唑,、伊曲康唑、伏立康唑、卡泊芬净,注：,*,剂量依赖性敏感,中华内科杂志编辑委员会,.,侵袭性肺部真菌感染的诊断标准与治疗原则,.,第,1,代三唑类,-,氟康唑,-,抗真菌药物,安全性好，对大多数念珠菌有效，特别是白念最好,对隐球菌很好,克柔念珠菌和都柏林念珠菌对氟康唑天然耐药,光滑念珠菌对氟康唑的敏感性呈剂量依赖性,对曲霉菌无效,对未采用唑类药物预防、无曲菌病的症状和体征且属发生曲菌病的低危患者，氟康唑是一个理想的选择,89750,16152,10647,9371,敏感率,(%),全球ARTEMIS Disk研究结果显示：大扶康,对白念珠菌,的,敏感,率达,97.9%,1,我国5所医院的监测结果显示：大扶康,对白色念珠菌的敏感率,同样较高，,达,97.6%,2,2001,至,2005,年，,全球,134,个研究机构对,205329,株念珠菌菌株进行的监测；并应用,CLSI(,曾为,NCCLS)M44-A,扩散法进行氟康唑的敏感性试验,8966,2411,2249,214,敏感率,(%),1,、,Paller MA et al.J Clin Microb.2005;43(12):5848-5859.2,、,Date on file.,2001,至,2007,年,，我国,5,所医院对所分离到的酵母菌进行监测的结果。并按,CLSI M44-A,纸片扩散法进行氟康唑的药敏实验,氟康唑仍然对念珠菌保持强大抗菌活性,2001,2002,2003,年,2004,2005,2.2%,(n=93),1.3%,(n=459),2.0%,(n=559),1.3%,(n=1938),2.2%,(n=1711),1.0%,(n=2004),0.9%,(n=2202),2006,2007,耐药率,(%),白色念珠菌对大扶康的耐药率始终很低,我国5所医院的酵母菌监测结果,（,2008,年,ARTEMIS,）,显示,白色念珠菌对大扶康,的耐药率,呈下降趋势,2001,至,2007,年，我国,5,所医院对所分离到的酵母菌进行监测的结果。并按,CLSI M44-A,纸片扩散法进行氟康唑的药敏实验,Date on file.,安全性好,抗菌谱实用：,对白色、热带、近平滑念珠菌最好,；,对隐球菌很好；,对光滑念珠菌剂量依赖；,对克柔耐药、对曲菌无效。,仍保持对大多数念珠菌敏感性高,对白念无耐药发展趋势，甚至有一定程度降低,口服、静脉用药，效价相同，继贯治疗方便,仍然为预防和治疗念珠菌感染的一线用药,20,多年应用对氟康唑的特点,IDSA 2009,年指南：念珠菌血症推荐治疗,病情,首选治疗,备选治疗,评论,念珠菌血症,（非中性粒细胞缺乏）,氟康唑,(A-I),，,800mg(12mg/kg),+400 mg(6mg/kg)Qd,；,棘白菌素*,(A-I),两性霉素,B,脂质体,(A-I),，,35 mg/kg Qd,；,两性霉素,B(A-I),，,0.51 mg/kg Qd,；,伏立康唑,(A-I),，,400 mg(6 mg/kg)X 2,，,+200 mg(3 mg/kg)Bid,对于近期使用过唑类药物的中重度患者推荐选择棘白菌素；,棘白菌素初始治疗的患者,如症状稳定且对氟康唑敏感建议转换为氟康唑治疗；,尽可能拔去所有静脉内导管；,疗程：至初次血培养阴性且相关症状体征消失后,14,天,念珠菌血症,（中性粒细胞缺乏）,棘白菌素,(A-II),；,两性霉素,B,脂质体,(A-II),，,35 mg/kg Qd,氟康唑,(B-III),，,800mg(12mg/kg),，,+400 mg(6 mg/kg)Qd,伏立康唑,(B-III),，,400 mg(6 mg/kg)X 2,，,+200 mg(3 mg/kg)Bid,对于多数患者推荐棘白菌素或两性霉素,B,脂质体；,氟康唑推荐用于近期未使用过唑类药物且病情较轻的患者；,当需要覆盖霉菌时,推荐使用伏立康唑；,可考虑拔去静脉内导管；,疗程：至初次血培养阴性、相关症状体征消失且中性粒细胞计数恢复后,14,天,*棘白菌素成人治疗剂量：阿尼芬净,200mg+100mg Qd,；卡泊芬净,70mg+50mg Qd,；米卡芬净,100mg Qd,IDSA 2009,年指南,:,疑似念珠菌病的经验性治疗,病情,首选治疗,备选治疗,评论,疑似为念珠菌病的经验性抗真菌治疗,(,非中性粒细胞缺乏,),氟康唑,(B-III),，,800mg(12mg/kg),，,+400 mg(6 mg/kg)Qd,；,棘白菌素,(B-III),两性霉素,B,脂质体,(B-III),，,35 mg/kg Qd,；,两性霉素,B(B-III),，,0.51 mg/kg Qd,对于中重度患者和,/,或近期使用过唑类药物者推荐选择棘白菌素；,患者选择需基于临床高危因素、血清学试验和培养结果；,疗程尚无定论，但当培养和,/,或血清学试验结果阴性时应停止治疗,疑似为念珠菌病的经验性抗真菌治疗,(,中性粒细胞缺乏,),两性霉素,B,脂质体,(A-I),，,35 mg/kg Qd,；,卡泊芬净,(A-I),，,70mg+50mg Qd,；,伏立康唑,(B-I),，,400 mg(6 mg/kg)X 2,，,+200 mg(3 mg/kg)Q12h,氟康唑,(B-I),，,800mg(12mg/kg),，,+400 mg(6 mg/kg)Qd,；,伊曲康唑,(B-I),，,200 mg(3 mg/kg)Bid,对于多数中性粒细胞缺乏患者,建议在持续发热,4,天且抗生素治疗无效时开始经验性抗真菌治疗；,血清学诊断试验和,CT,有助于诊断；,若先前已使用唑类药物进行预防治疗，则不推荐使用唑类药物进行经验治疗,*棘白菌素成人治疗剂量：阿尼芬净,200mg+100mg Qd,；卡泊芬净,70mg+50mg Qd,；米卡芬净,100mg Qd,IDSA,2009,年指南：慢性播散性念珠菌病和呼吸道分泌物中分离出念珠菌的推荐治疗,病情,首选治疗,备选治疗,评论,慢性播散性念珠菌病,病情稳定患者：,氟康唑,400mg(6mg/kg)Qd(A-III),；,病情严重患者：两性霉素,B,脂质体,3-5mg/kg Qd(A-III),，或两性霉素,B 0.5-0.7mg/kg Qd(A-III),，待病情稳定后换为,氟康唑,治疗,(B-III),棘白菌素治疗数周后转换为,氟康唑,(B-III),两性霉素,B,脂质体或两性霉素,B,治疗数周后病情稳定时推荐转换为氟康唑治疗；,疗程：持续至病变消失,(,通常需要几个月,),并且应在免疫抑制阶段,(,如化疗、移植,),维持治疗,呼吸道分泌物中分离出念珠菌,不推荐治疗,(A-III),下呼吸道念珠菌感染罕见，确诊需要组织病理学证据,*棘白菌素成人治疗剂量：阿尼芬净,200mg+100mg Qd,；卡泊芬净,70mg+50mg Qd,；米卡芬净,100mg Qd,小结：氟康唑在,2009,年,IDSA,指南中的地位,非粒缺念珠菌血症,非粒缺念珠菌病经验性抗真菌治疗,慢性播散性念珠菌病病情稳定者,泌尿系统、骨关节念珠菌感染,皮肤粘膜念珠菌感染,两性霉素,B,或棘白菌素治疗稳定后的序贯用药,首,选,氟,康,唑,热病,桑福德抗微生物治疗指南,2011,2012,（,41,版）,念珠菌病,首选药物,替代药物,血流感染,:,非中性粒细胞缺乏患者,如果可能拔除所有的血管内导管；在新部位重新安置。,延迟治疗与高病死率有关,氟康唑,负荷剂量,800mg(12mg/kg),然后,400mg/d,，,IV,或；或,卡泊芬净负荷剂量,70mg,，然后,50mg/d,50mg,，,IV,（中度肝功能功能不全时,35mg,）；或,米卡芬净,100mg/d,，,IV,；或,阿尼芬净负荷剂量,200mg,，然后,100mg/d,，,IV,脂质两性霉素,B,，,3,5 mg/(kg,d),IV;,或,两性霉素,B,0.7 mg/(kg,d),IV,；或,伏立康唑,第一天,400 mg(6mg/kg),IV,bid,2,个剂量后,用,3mg/kg/d,IV,q12h,然后,200,，,q12h,热病,念珠菌病,血流感染:非中性粒细胞缺乏患者,说明,1,氟康唑推荐,治疗轻中度、血流动力学稳定、近期无唑类暴露史患者,已证实,克柔念珠菌,感染,不,推荐用氟康唑治疗，而应使用棘白菌素、伏立康唑或泊沙康唑治疗（棘白菌素对光滑念珠菌的体外活性比伏立康唑和泊沙康唑好）,近平滑念珠菌,感染推荐用氟康唑，因为近平滑念珠菌对棘白菌素的敏感性下降,热病,念珠菌病,血流感染:非中性粒细胞缺乏患者,说明,2,白色念珠菌或其他唑类敏感的菌株感染的患者，病情稳定后将棘白菌素换成氟康唑,棘白菌素推荐,治疗近期唑类暴露史、中重度、血流动力学不稳定的患者。光滑念珠菌一定要用棘白菌素治疗，除非证实对氟康唑或伏立康唑敏感；在非白念菌株高流行的中心，棘白菌素可以作为首选的经验性治疗,伏立康唑较氟康唑无明显优势,（药物相互作用多），除非口服降阶梯治疗克柔念珠菌或伏立康唑敏感的光滑念珠菌以外,热病,念珠菌病,血流感染:非中性粒细胞缺乏患者,说明,3,推荐疗程,是末次阳性血培养后,14,天，累及眼部者全身治疗疗程要延长至,4,6,周；治疗第一周行眼底检查除外眼部受累。治疗眼内炎可能需要球内注射两性霉素,B,。棘白菌素的眼部穿透性差。,治疗脓毒症血栓性静脉炎，如果病情需要，推荐拔除导管，切开引流或切除静脉；疗程为末次阳性血培养后至少,14,天。,热病,桑福德抗微生物治疗指南,2011,2012,（,41,版）,念珠菌病,首选药物,替代药物,血流感染,:,粒细胞缺乏患者,如果可能拔除所有的血管内导管；在新部位重新安置。,延迟治疗与高病死率有关,卡泊芬净负荷剂量,70 mg,，然后,50 mg/d,50mg,IV,（中度肝功能功能不全时,35mg);,或,米卡芬净,100 mg/d,IV;,或,阿尼芬净负荷剂量,200 mg,然后,100 mg/d,IV;,或,脂质两性霉素,B,，,3,5 mg/(kg,d),，,IV,氟康唑负荷剂量,800 mg(12 mg/kg),然后,400mg/d,IV,或,po,；或,伏立康唑,第一天,400 mg(6mg/kg),IV,bid,然后,200 mg(3mg/kg),IV,bid,q12h,说明：,近期无唑类暴露史的不太危重的患者可以考虑使用氟康唑,没有迁徙性并发症患者的疗程：末次阳性血培养、体征和粒细胞缺乏缓解后再治疗,2,周。粒细胞恢复后进行眼底镜检查，因为在粒细胞缺乏期间眼部受累没有症状,热病,桑福德抗微生物治疗指南,2011,2012,（,41,版）,念珠菌病,药物,说明,尿路感染：膀胱炎,无症状,如果可能，拔除导尿管或支架,除了具有播散性疾病高风险或进行泌尿外科操作以外，没有治疗指征,高风险患者包括新生儿和粒细胞缺乏患者；这些患者应该按照血流感染治疗。,对于进行泌尿外科操作的患者，使用氟康唑,200 mg/d(3mg/kg),或两性霉素,B 0.5 mg/(kg,d)(,耐氟康唑的菌株,),在操作前后治疗数天,热病,桑福德抗微生物治疗指南,2011,2012,（,41,版）,念珠菌病,首选药物,替代药物,尿路感染：膀胱炎 有症状,氟康唑,200 mg/d(3mg/kg),14 d,两性霉素,B 0.5 mg/(kg,d)(,耐氟康唑的菌株,),7,10 d,说明：,棘白菌素在尿液中的浓度很低；治疗耐唑类菌株仅有个案有效的报道,免疫缺陷患者持续念珠菌尿需行肾超声或,CT,扫描除外真菌球,热病,桑福德抗微生物治疗指南,20