流感诊断与治疗.ppt

<p>,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,流感的诊断与治疗进展,施光峰,复旦大学附属华山医院,流行性感冒及流感病毒,流感的临床表现,、诊断和治疗,抗病毒药物的应用,-,神经氨酸酶抑制剂,流感指南的推荐,内容概述,感冒的病原学,普通感冒：,鼻病毒,冠状病毒,呼吸道,合胞病毒,未知病毒,腺病毒,副流感病毒,流感：,流感病毒,Bennett Lorber.JGIM.1996,11:229-236,是一种属于正粘病毒科的,RNA,病毒,目前已知的,3,种流感病毒类型分别为：甲型、乙型和丙型,流感病毒的结构,血凝素,(HA),和神经氨酸酶,(NA),是两种体积较大的糖蛋白，位于病毒颗粒表面。,HA,：,使病毒得以粘附至细胞表面并启动感染过程,NA,：使新生成的病毒离开宿主细胞,血凝素,神经氨酸酶,M1,蛋白,病毒,RNA,=,活性位点,流感病毒,感冒的病理生理,病毒进入人体,病毒进入呼吸道细胞中，与气道上皮细胞特异性结合,病毒在呼吸道的上皮细胞及局部淋巴组织中复制,引起细胞病变及炎症反应,释放各种炎症物质,各种感冒症状,(,激肽、白三烯、,IL-1,、,IL-6,、,IL-8,、肿瘤坏死因子,),流行性感冒（通常简称“流感”）是一种由流感病毒导致的、具高度传染性的急性病症。,与临床关系密切的是甲型和乙型流感病毒。,甲型流感病毒流行最为广泛，也与程度最重的流感爆发有关。,不同类型流感病毒之间的主要差异包括：宿主类型、基因组特性、与病毒感染相关的临床症状严重程度。,流感病毒作用于上、下呼吸道，在感染者咳嗽或打喷嚏时通过飞沫向外播散。,流行性感冒,传播,流感是一种具有高度传染性的病毒性疾病，在咳嗽、喷嚏或交谈时通过感染性飞沫进行传播。,业已明确：在感染后数小时内，病毒即会在新宿主体内开始复制。,流感的潜伏期较短，约为,2,天,；在此期间，病毒携带者可向周围传播病毒。,流感病毒的生命周期,病毒通过咳嗽或打喷嚏时产生的液滴和微小飞沫进行传播,病毒经由鼻、口、眼部位进入体内,感染,病毒滴度在发生感染的,2,天内急剧增高并达到峰值。,病毒复制的持续时间越长，可能造成的破坏越大。,流感的临床症状是病毒复制的直接结果，导致宿主细胞的死亡和细胞因子的释放。,病毒复制峰值,病毒滴度,症状严重程度,时间（天）,症状快速出现,病毒滴度及症状严重程度,流行性感冒及流感病毒,流感的临床表现,、诊断和治疗,抗病毒药物的应用,-,神经氨酸酶抑制剂,流感指南的推荐,内容概述,在未受控制的情况下，病毒复制使整个上,/,下呼吸道上皮细胞受到广泛损害,触发感染个体发生应急性全身反应,直接导致病情恶化并引起局部及全身症状,发生继发性感染的风险增加,d,传播,c,细胞凋亡及炎症,e,流感症状,b,复制,a,原发感染,流感症状及感染的循环过程,及时、正确地诊断流感对于获得最佳的治疗效果至关重要,流感的症状,中枢神经系统,-,头痛,胃部,-,呕吐,呼吸系统,-,咳嗽,全身性症状,发热,（通常为高热）,关节,-,疼痛,鼻咽部,流涕或鼻塞,咽喉痛,疼痛,肌肉,-,（极度）疲乏,流感病毒复制的常见部位及常见的感染并发症,病毒复制部位,并发症,上呼吸道,下呼吸道,鼻窦炎,中耳炎,支气管炎,肺炎,哮喘加剧,COPD,流感相关并发症,及时、正确地诊断流感对于获得最佳的治疗效果至关重要,流感的诊断,监测,了解当地的流感爆发情况,检查,病毒培养或抗流感病毒抗体滴度升高,可从鼻或咽拭子中分离出流感病毒,目前尚无易于应用的诊断性检查手段,现有检查方法的准确性并不可靠,实用性不强,临床诊断,根据患者所表现的临床症状，比较容易正确诊断流感,迅速出现的发热、疼痛感、寒战、乏力,流感的诊断：,普通感冒与季节性流感的鉴别诊断,中国流感指南推荐：高度疑似流感即需抗流感药物治疗,季节性流感,大流行性流感,爆发遵循可预测的季节性模式；每年均有发生,通常，既往的病毒暴露已使人们对其具有了一定的免疫力,儿童、老年人及存在基础疾病者发生严重并发症的风险增高,在前一年流感病毒株基础上进行流感疫苗的研发,临床症状：发热、疼痛感、寒战、倦怠、,急性起病。死亡经常系由肺炎等并发症所致,很少发生,（每个世纪发生几次）,既往未发生病毒暴露；预先存在的免疫力很少或根本没有,健康人发生严重并发症的风险增高,在流感大流行爆发的初期，可能没有相应的疫苗可以使用,临床症状可能更为严重，,并发症发生率也更高,流感以,季节性爆发,的形式在全球范围内扩散，每年因该病死亡的人数为25-50万，在某些,大流行性爆发,的年份，这一数,字,可高达数百万。,每年的流感爆发对社会和每个成员所造成的累积影响超过任何一次单独的大流行爆发。,每年都是一个流感流行年,比较季节性流感和大流行性流感的区别,From CDC,临床缺乏有效抗流感病毒治疗,手段,“,感冒药,”,等,OTC,药物,对流感病毒无效,部分缓解症状,抗生素,对流感病毒无效,用于治疗和预防并发症,不恰当的抗病毒药物,利巴韦林,(,病毒唑,),等抗病毒药对流感病毒无效，在人体细胞内起作用，致畸性、贫血、肝功能异常等毒副作用大,M2,抑制剂只对甲型流感病毒有效，细胞内起作用导致神经毒副作用和致畸性，自身耐药率极高,流感疫苗,大大减少了流感相关性并发症及死亡的发生，但该方法具有局限性；尽管接种了疫苗，但仍有可能感染流感,疫苗所使用的病毒株是,“,据推测最可能,”,在第二年流行的流感病毒株,抗病毒治疗,M2,离子通道抑制剂,（金刚烷胺、金刚乙胺）,M2,是一种存在于甲型流感病毒中的蛋白质（乙型流感病毒中不存在）,活性效谱范围有限,对于乙型流感无效,耐药性产生迅速,（发生率,70%,）,副作用较大,（胃肠道、中枢神经系统）,获准使用的神经氨酸酶抑制剂,奥司他韦,口服（胶囊）,获准应用于,1岁患者的流感治疗和13岁人群的流感预防,依乐韦,（扎那米韦）,无口服剂型,吸入给药（口服生物利用度低）,不推荐用于,5岁儿童的流感治疗,扎那米韦的,作用严格局限于局部,（全身吸收效果差）,由于采用吸入给药的方式，因而即使在无呼吸道病史的患者中也有发生支气管痉挛的潜在风险,可供选择的治疗药物及其作用位点,病毒上的作用位点,神经氨酸酶抑制剂,神经氨酸酶,M2,离子通道抑制剂,M2,蛋白离子通道,OTC,类药物,无,流行性感冒及流感病毒,流感的临床表现,、诊断和治疗,抗病毒药物的应用,-,神经氨酸酶抑制剂,作用原理,药代动力学特点,临床应用,耐药性,流感指南的推荐,内容概述,作用原理：感染循环过程的阻断,流感病毒在病毒血凝素作用下被胞吞进入细胞内,细胞核内的,RNA,利用细胞成分进行病毒复制,神经氨酸酶促使病毒从细胞中释放,神经氨酸酶抑制剂抑制了病毒的释放,神经氨酸酶抑制剂,神经氨酸酶是病毒表面结构的一个组成部分，对于流感病毒的复制极为重要。,在所有与临床相关的流感病毒株中，该酶的作用位点均具有相似的结构。,当这个作用位点被阻断时，新合成的病毒颗粒从宿主细胞中释放的过程即受到抑制，神经氨酸酶即无法促使病毒在整个呼吸道内进行传播了。,Adapted from Hayden FG,et al.,JAMA.,1999;282:1243,with permission.,Lg,组织培养,-,感染剂量中值（,/mL,）,时间（,h,）,接种,给药,安慰剂（,n=13,）,奥司他韦,（,n=56,）,P,=0.02.,病毒滴度显著下降,奥司他韦的药代动力学,吸收,磷酸奥司他韦是其,活性代谢产物（羧酸奥司他韦）,的前体药物,口服给药后，磷酸奥司他韦在胃肠道被快速吸收,至少,75%,的口服剂量以羧酸奥司他韦的形式到达全身血液循环,药物活性代谢产物的血浆浓度与给药剂量成正比，且不受进食的影响,分布,活性代谢产物的平均分布容积,（,Vss,）,约为,23L,药物活性代谢产物,可到达所有受到流感病毒感染的部位,（肺、支气管、肺泡灌洗液、鼻粘膜、中耳和气管）,活性代谢产物几乎不与血浆蛋白结合（结合率约,3%,）,活性药物的,半衰期长,(,6-10,小时,),，使便捷的每天两次剂量方案成为可能,代谢,在肠壁和肝脏中酯酶的作用下，磷酸奥司他韦几乎完全转化为其活性代谢产物（羧酸奥司他韦）,不经过细胞色素,P,450,酶代谢途径,，未发生药物间相互作用,清除,奥司他韦及其活性代谢产物主要 经肾脏排泄,He et al.Clin Pharmacokinet 1999;37:47184.,奥司他韦的药代动力学,吸收,活性代谢产物（羧酸奥司他韦）：绝对生物利用度,80%,，,Tmax 2-3h,40,35,30,25,20,15,10,5,0,时间,(,小时,),10 000,1000,100,10,1,平均血浆浓度,(ng/mL),奥司他韦,(,口服,),羧酸奥司他韦,(,口服,),羧酸奥司他韦,(,静注羧酸奥司他韦,),奥司他韦的药代动力学,分布,Clin Pharmacokinet 1999,，,37,：,471-84,对雪貂口服给药,14C-,标记奥司他韦后，全身放射自显影显示奥司他韦可分布到全身所有组织，以中耳和鼻黏膜部位的药物渗入情况较好（黑色区域放射标记物浓度最高）,给药,总体症状评分均值,接种,P=0.05,-36,-24,-12,临床使用：对流感症状的作用,奥司他韦显著减少了发热及其他流感症状的持续时间。,与未接受治疗的患者相比，接受奥司他韦治疗的患者恢复正常活力的时间提前了,3,天。,Frederick G.Hayden,et al.JAMA.1999;282(13):1240-1246(doi:10.1001/jama,282.13.1240),临床使用：缩短流感病程，减轻病情严重程度,p,0.001,缩短,30%,p,0.001,减轻,38%,奥司他韦,75mg5,天对下列指标的疗效：,a),病程,b),流感患者的病情严重程度,JJ Treanor et al.,JAMA 2000;283(8):1016-1024.,Kaiser L,et al.Impact of oseltamivir treatment on influenza-related lower respiratory tract complications and hospitalizations.Arch Intern Med.2003;163:1667-1672.,临床使用：显著减少流感并发症及住院率,需抗生素治疗的下呼吸道感染减少,发生继发性并发症的患者百分比（,%,）,*p,0.0001,55%,*,n=1063,n=1350,住院率下降,住院受试者例数（例）,所有人群,健康人群,高危人群,n=1063,n=1350,n=662,n=982,n=401,n=368,61%,*,50%,*p=0.0019,P=0.169,奥司他韦,显著降低了重症季节性流感住院患者的死亡风险,与未进行抗病毒治疗相比，奥司他韦治疗与院内死亡率的显著减少有关,（,6.0%vs 3.8%,）,Lee et al.ICAAC 2009(Abstract V-1074k),在香港两家医院对（,2007-2008,年）因流感住院的成人患者的存活率,进行了一项前瞻性、观察性研究,临床使用：显著降低重症季节性流感住院患者的死亡风险,住院天数（天）,存活可能性,100%,98%,96%,94%,0,5,10,15,20,临床使用：使高危人群获益,老年患者,使用奥司他韦进行治疗显著降低了需抗生素治疗的下呼吸道并发症发生率,存在慢性心脏或,/,和呼吸道疾病的患者,使用奥司他韦进行治疗显著降低了需抗生素治疗的下呼吸道并发症发生率,儿童,使用奥司他韦进行治疗使病程缩短了,35.8,小时,恢复正常健康状态及活力的时间减少了约,2,天,与安慰剂组相比，中耳炎的发生几率减少了,40%,高危人群的流感治疗,奥司他韦是唯一适用于成人及,1,岁以上儿童,流感预防和治疗的抗流感药物,越早接受奥司他韦治疗，患者临床获益越大,病程平均缩短时间（天）,尽早治疗,=,更佳的临床获益,治疗开始时的时间（小时）,(n=140),(n=100),(n=332),(n=258),Aoki et al.J Antimicrob Chemother 2003;51:1239.,临床使用：尽早开始奥司他韦治疗的获益,在与流感患者密切接触之后，推荐的奥司他韦口服预防剂量为,75mg qd,，持续至 少,7,天。,同样，应于密切接触后的,2,天内开始给药。,数据资料显示：奥司他韦连续,6,周给药安全有效。,在整个给药期间，预防作用持续存在。,使用奥司他韦,进行,暴露后,预防,减少了流感确诊患者的比例,患者比例（,%,）,p0.001,89%,p0.001,84%,1.Welliver et al.JAMA 2001;285:74854.,安慰剂,个体接触传播,家庭内传播,n=206,n=209,n=79,n=84,在分别接触了流感阳性病例和受感染的家庭成员的受试者中，奥司他韦组的总体保护效果分别为,89%,和,84%,（,p7000,项）中，均无严重药物相关性不良事件的报道。,治疗中断的发生率较低，且该现象在奥司他韦组与在安慰剂组的发生频率相似。,毒性研究显示：奥司他韦的治疗安全范围较大。,重要的是，奥司他韦在包括老年患者、有潜在慢性疾病的患者在内的高危人群中的耐受性极佳。,在流感大流行期间，研究者开展了对妊娠期患者的登记以收集药物的安全性数据。然而观察性监测数据结合动物研究结果显示：奥司他韦对妊娠无不利影响。,临床试验报道显示：奥司他韦可引起轻度的一过性胃肠道反应（恶心、呕吐），但这些影响主要在治疗开始时出现并迅速缓解，在奥司他韦与食物同服时可避免发生此类事件。,罗氏公司对药物不良反应进行着持续、密切的监测。,临床使用：安全性资料,奥司他韦的耐药性,奥司他韦？,Arch Intern Med1992,，,152,：,390-2,金刚烷胺在流感中的应用已经被耐药病毒的快速出现所局限，这些耐药菌株是有毒力,的和致病性的,奥司他韦的耐药性,Antiviral Res,，,1998,，,37,：,A71,Virology 1997,236:66-75,体外研究：,回收了对羧酸奥司他韦敏感性下降的流感病毒变异体，遗传分析鉴定出病毒神经氨酸酶活性部位的突变，但这个突变使变异病毒的传染性比野生型降低高达,10000,倍，不可能在临床上有活力。,1%,成人及,4%,经治疗儿童隐匿存在病毒变异体，但这些患者均恢复健康，病情无恶化。耐药病毒在治疗晚期出现，且暂时性。在临床试验中，几乎没有任何对奥司他韦敏感性下降的临床相关证据。,临床研究：,流行性感冒及流感病毒,流感的临床表现,、诊断和治疗,抗病毒药物的应用,-,神经氨酸酶抑制剂,流感指南的推荐,内容概述,美国,IDSA,季节性流行性感冒临床指南（,2009,）,推荐药物治疗,推荐药物预防,确认和高度疑似病例，尽可能在发病,48h,内用药,高危人群,(,未接种疫苗承认、与确诊流感患者密切接触的,1,岁儿童）,自觉症状重，要求减轻症状或缩短病程时。,已接种疫苗，但在保护性免疫形成前的窗口期（成人,2,周、儿童,6,周）,有并发症高危风险的门诊患者，症状持续无改善,在感染流感病毒后，可能出现严重并发症，但又有疫苗接种禁忌证、未接种疫苗或估计接种疫苗效率低的成人或,1,岁儿童,保健单位或老人院等机构如爆发流感，所有机构内人群,治疗药物,预防药物,目前有金刚烷胺、,奥司他韦,、扎那米韦，治疗,乙型流感应使用奥司他韦,或扎那米韦,目前有金刚烷胺、,奥司他韦,、扎那米韦，,一定要参考当地最新的流感病毒药敏结果,一定要参考当地最新的流感病毒药敏结果,如无法及时获得药敏信息，应选择,奥司他韦,或扎那米韦联合金刚乙胺,如无法及时获得药敏信息，应选择,奥司他韦,或扎那米韦联合金刚乙胺,专家建议这些人群应：,减少或避免到拥挤的场所。,避免与具有流感样症状者接触。,出行时佩戴口罩、勤洗手并注意个人清洁。,一旦出现流感样症状，不必等待病毒核酸检测结果，即可尽早开始达菲,等抗病毒治疗。,中国流感防治指南,已被证实罹患重症甲型,H1N1,流感后可发展成为危重病例,慢性疾病患者,肥胖症患者,妊娠期妇女,婴儿,低龄 儿童,老年人,中国卫生部文件,推荐使用,考虑使用,凡实验室病原学,确认或高度怀疑流感,、且有发生,并发症高危凶素,的成人和儿童患者，不论基础疾病、流感疫苗免疫状态以及流感病情严重程度，都,应当在发病,48 h,内给予治疗,。,临床怀疑流感存在并发症高危因素、发病,48h,病情没有改善,和,48h,后标本检测阳性的成人和儿童流感门诊患者,实验室确认或高度怀疑流感以及,需要住院,的成人和儿童患者，不论基础疾病、流感疫苗免疫状态，如果发病,48 h,后标本流感病毒检测阳性，亦推荐应用抗病毒药物治疗。,临床高度怀疑或实验室确认流感、没有并发症危险因素、发病,48h,就诊，但,希望缩短病程,并进而减低可能出现并发症的危险性，或者与流感高危并发症患者有,密切接触史,的门诊患者，可以考虑使用抗病毒药物治疗。其中症状显著且持续,48h,的患者也可以从抗病毒治疗获益,，但其安全性和疗效尚无前瞻性研究评价,治疗药物,神经氨酸酶抑制剂：对甲、乙型流感均具活性,，治疗能有效缓解流感患者的症状，缩短病程和住院时间，减少并发症，节省医疗费用，并有可能降低某些人群的病死率，特别是在发病,48 h,内早期使用,M2,离子通道阻滞剂：仅对甲型流感病毒有抑制作用,中国流行性感冒诊断与治疗指南（,2011,版）,国际呼吸杂志，,2011,，,31,卫生部医政司,流感是一种具有高度传染性的疾病，可造成全身性影响。,人类的两种临床相关病毒为甲型和乙型流感病毒。,流感症状是病毒复制、宿主细胞凋亡及细胞因子释放所导致的结果。,OCT,药物、抗生素和流感疫苗在控制流感方面均具有局限性，抗病毒药物才是理想治疗手段。,总结：,关于流感,总结：,关于奥司他韦,尽早给予奥司他韦治疗，可显著缩短疾病病程、减轻疾病严重程度、降低并发症和死亡风险，为流感高危人群提供可靠保护。,密切接触,2,天内使用奥司他韦可有效预防流感。,奥司他韦口服给药方便，耐受性良好，主要为轻微胃肠道不良反应，可通过进食改善。,指南推荐抗流感病毒首选用药。,广谱,对甲型、乙型流感病毒均覆盖,有效,症状严重程度,减轻,40%,症状发生,24h,内服药病程,缩短,40%,恢复正常活力的时间,提前,3,天,继发性并发症发生风险,降低,40%,方便,用法：胶囊口服,用量：,Bid,*,5d,安全,不良反应轻微,对于包括儿童、老年人及有潜在慢性疾病的患者在内的高危人群，达菲,的耐受性极佳,关键信息：达菲,强效、特异性,神经氨酸酶抑制剂,Thank you,！,</p>