骨转移肿瘤治疗进展.ppt

,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,肿瘤骨转移治疗进展,全国抗肿瘤转移指导中心,主要内容,骨转移现状,发生骨转移原因,骨转移症状,骨转移诊断,骨转移放射治疗,骨转移肿瘤血管阻断疗法治疗,恶性肿瘤骨转移的现状,1.,恶性肿瘤骨转移是晚期肿瘤的常见并发症，,几乎所有恶性肿瘤,均可发生骨转移。,2.,常见于,乳腺癌、肺癌、前列腺癌、多发性骨髓瘤,等等。,3.,由于乳腺癌和前列腺癌患者中位生存期较长，因此更多的患者在发生,骨转移后仍会面临治疗的问题；,4.,尽管肺癌患者中位生存时间较短，由于,肺癌的高发生率,，但骨转移仍是需要引起注意的问题之一。,骨转移原发肿瘤,conroy,（,429,例）,乳腺癌：,32%,肺癌：,22%,前列腺癌：,7.7%,转移癌国内报道,（,陈晓钟,3270,例,）,肺癌,32.2%,乳腺癌,24.2%,不明原因,9.9%,鼻咽癌,5.2%,结直肠癌,4.3%,胃癌,3.9%,前列腺癌,3%,食管癌,2.9%,子宫颈癌,1.6%,甲状腺癌,1.4%,肾癌,1.3%,其它消化道肿瘤,0.73%,软组织肉瘤,0.7%,卵巢癌,0.58%,胰腺癌,0.43%,骨转移死亡病例累计部位,ClainA,报告,2000,例,脊柱,69%,骨盆,41%,股骨,25%,颅骨,14%,上肢骨,10%,15%,晚期恶性肿瘤骨转移,1.,在晚期乳腺癌可达,70%,；,2.,晚期前列腺癌可达,85%,；,3.,肺癌死亡病例中为,26.3%,。,骨 转 移 表 现 形 式,成骨性病变,10.6%,前列腺癌 膀胱癌,15%,乳腺癌,溶骨性病变,82.1%,肺癌 乳腺癌 骨髓瘤,混合型,8.3%,骨转移后的危害形式,骨痛,高血钙症,病理性骨折,脊髓神经压迫（瘫痪）,肢体活动受限（运动功能障碍）,总之，,影响生活质量，甚至死亡。,由于恶性肿瘤骨转移而发生的一系列骨相关事件（,）,骨骼相关事件（）,1.,病理性骨折,;,2.,为减轻骨痛、预防病理性骨折、椎体压迫而进行的放疗,;,3.,椎体骨折或压迫,;,4.,由于治疗骨转移而进行的骨手术,;,5.,高钙血症。,骨转移的靶向性问题,种子与土壤学说,主要有两个方面：,(1),肿瘤细胞自身生物学特性，即肿瘤细胞具有演进性，包括生长加速、浸润周围组织和远处转移等，与肿瘤的异质化有关。在单克隆性肿瘤的生长过程中，会附加有基因突变，使得瘤细胞的亚克隆获得不同的特性，结果形成肿瘤细胞群中并不是所有的瘤细胞均具有转移的特性，转移仅由其中一些具有转移能力的瘤细胞所致；,肿瘤细胞产生的粘附分子使其同骨小梁和基质细胞相结合；,肿瘤细胞进一步产生血管生成因子和骨吸收因子；,2),骨转移与骨骼解剖学特性和骨骼的生物学特性有关。,脊柱、骨盆、股骨及肱骨近端为红骨髓，这些部位血运丰富，含有大量血窦，肿瘤细胞从血液中可以毫无阻碍地进入并滞留在骨髓组织中；,骨是大量生长因子的储藏库：生长因子胰岛素样生长因子血小板衍生的生长因子等,脊柱静脉系统位于硬脊膜和脊椎周围，无静脉瓣，有交通支与上、下腔静脉相连。其血流缓慢甚至停滞或逆流；,骨破坏的原因,1.,破骨细胞,(,osteoclasts,),活性增加,2.,肿瘤细胞直接破坏骨组织,破骨细胞作用强于肿瘤细胞,破骨细胞活性增加的证据,1,）,电镜扫描发现转移部位,破骨细胞与肿瘤细胞紧密相连,，并存在,特征性的破骨细胞吸收间隙；,2,）,双磷酸盐、光辉霉素、硝酸稼等,抑制破骨细胞的药物不仅能治疗高血钙、而且优先选择性作用于肿瘤引起的骨重吸收，减少骨转移发生率。,破骨细胞是骨破坏的中间环节,，肿瘤细胞是通过产生局部因子刺激破骨细胞活性增加而引起骨破坏。,破骨细胞,(osteoclasts),活性增加的原因,甲状旁腺相关蛋白,PTH-rP,）起重要作用；血浆中不存在，而存在于肿瘤组织周围。,证据,有：,（,1,）,免疫组化发现在肿瘤的软组织和骨转移处,PTH-rp,过量表达；,（,2,）,用乳腺癌细胞系,MDA-MB-231,的裸鼠骨转移模型证实骨转移处肿瘤过多表达,PTH-rP,。用,PTH-rP,抗体中和治疗后，骨溶解减轻，骨肿瘤负荷减少。,可能是因为骨组织对肿瘤细胞提供了合适的环境，增加了,PTH-rP,产生能力。这种作用的增强是通过骨组织重吸收时释放的,TGF-,有关。,骨吸收活化因子在骨髓瘤的研究,1.,骨髓瘤引起的骨破坏,也是破骨细胞作用,的结果。,2.,骨髓微环境、骨髓瘤细胞、非恶性正常细胞、破骨细胞之间相互作用、并由此产生一些,骨吸收活化因子,而引起骨破坏。,1,NKkB,（,转录因子,）,RANK,（,kb,受体活化因子）,、,RANKL,（,kb,受体活化因子培基）,基质细胞表达,RANK,、成骨细胞和破骨细胞表达,RANKL,、,RANK,是,RANKL,的受体，,RANK,需要,NKkB,激活，骨髓瘤细胞也可表达,RANKL,。,RANKL,与,RANK,的相互作用需要细胞间相互直接接触。,TNF-,由单核细胞产生，在骨髓瘤病人骨髓培养液中水平较高，,TNF-,能刺激破骨细胞生成,，也刺激破骨细胞表达,RANKL,。,阻断,RANKL,与,RANK,之间的反应可减少破骨细胞的刺激，且能一定程度抑制肿瘤细胞。,NKkB,是,IkB,蛋白溶解产物。,NKkB,通过信号传导是细胞核内某些特异基因转录，这些基因是与增强骨吸收有关的基因，阻断,NKkB,信号传导可抑制肿瘤转移。,2.OPG,（,osteoprotegerin,）,OPG,（护骨素）,是一种可溶性受体，制约,RANKL,与,RANK,不能结合。,OPG,与,RANKL,之间的平衡决定骨的丢失量。缺乏可引起骨质疏松；使用,OPG,可预防及逆转高钙血症，减少肿瘤引起的骨破坏和骨痛而无明显毒性。,3,IL-1,、,IL-6,、,IL-11,IL-1,蛋白及其受体抑制物可抑制骨吸收，机制不详。,IL-6,能刺激骨髓瘤细胞生长，防止其凋亡，也能抑制骨形成来刺激骨丢失。特别在,IL-1,或,IL-6,受体出现时。,IL-11,能够促进破骨细胞生成而抑制骨形成，还能刺激成骨细胞表达,RANKL,。,有研究显示骨髓瘤细胞产生,HGF,（,Hepatocyte growth factor,），能诱导成骨细胞产生,IL-11,。,4,MIP-1,（,Macrophage inhibitory protein-1,，,MIP-1,，巨噬细胞抑制蛋白）,该因子是新近发现的与骨髓瘤病有关的蛋白，体外可诱导破骨细胞生成，其抗体阻断破骨细胞形成。,5,粘附分子,内源性,v3,在骨吸收中起关键性作用，,v3,与一种,RGD,的肽类物质结合并由此产生一连患的骨吸收的增加，其抗体或阻断配体与其相结合可使骨吸收下降。,v3,由新生血管表达，其表达与肿瘤细胞侵润有关。,骨髓瘤骨病中起作用的粘附分子是,41,，可促进破骨细胞生成及骨吸收活性增加。,成骨性转移,在前列腺癌和,15%,乳腺癌病人中常见。,具体机制不详。,可能与,转化生长因子（,TGF-2,）、成纤维细胞生长因子（,FGF3,）、纤维蛋白溶酶原激活物、骨形成蛋白（,BMP3,）、甲状旁腺素相关蛋白（,PTH-rP,）、内皮素,-1,有关。,诊断,骨,生化标记物,尿的标志物包括钙,(Ca/Cr),、羟脯氨酸、氨基末端肽,(,NTX/Cr,),、羧基末端肽,(Ctx/Cr),、吡啶啉,(PYD/Cr),、脱氧吡啶啉,(DPD/Cr),；,来自血清代表骨重吸收的标志物为氨基末端肽,(S-NTX),、羧基末端肽,(S-Ctx),、,RANKL/OPG,，代表骨形成的血清标志物为骨碱性磷酸酶,(,BALP,),、骨钙素、,C-,端,1,型前胶原,(PICP),、,N-,端,1,型前胶原,(PINP),。,骨生化标记物,骨转移患者,尿,NTX,浓度、骨,BALP,显著升高，高水平,NTX,、骨,BALP,患者，,SRE,发生风险明显增加，,NTX,升高水平与患者的生存期缩短相关。,唑来磷酸可快速降低高水平,NTX,、,BALP,标记物水平，延长患者的生存时间,。,X,线检查,注意的几个问题,：,可鉴别溶骨和成骨性破坏，发现某些病理性骨折，其特异性较高（,96%,）而敏感性较低（,48%,）。,ECT,异常,18,个月后,X,线才可以显示。,不作为常规检查手段，用于对有临床症状的部位,(,如：疼痛、病理骨折,),或其他影像学检查,(,如：全身骨显像及,MRI),发现异常进行进一步评估。,评估患处发生病理骨折的风险。如果局部骨皮质破坏达,30%,及以上，则该处发生病理骨折的风险增高，需予以适当治疗。,CT,几个特点,全身骨显像检查阳性而,X,线平片阴性、有局部症状，疑有骨转移瘤的患者较有价值。,显示病变与周围神经、血管结构的关系。,CT,有助于发现脊柱的转移瘤有无突入椎管压迫硬膜囊及神经根。,CT,可以发现早期局限于髓腔内而尚未出现明显骨质破坏的转移灶，而且有助于发现原发肿瘤灶。,CT,引导下可对病变处穿刺活检，从而提高了早期病理诊断的比率。,MRI,对仅存在于骨髓腔内的早期转移灶有很高的灵敏度，能准确显示侵犯部位、范围及周围软组织情况，并可以多平面成像，有助于探寻其他较易行穿刺活检部位的转移灶。,早期骨转移最敏感。,MRI,敏感性,100%,，,CT,敏感性,62.9%,X,线敏感性,48.1%,。,全身骨显像,骨转移瘤首选方法,当转移灶直径,2mm,并有代谢功能改变时，骨扫描即可检出。在有,5%,15%,的局部骨代谢变化时也可以显示出来，,检出时间比,X,线检查早,1,6,个月，,但对脊柱及局限于骨髓内的病变有相当的假阴性率。,通常对全身骨显像阳性的部位再行,X,线平片或,CT,检查进一步证实。若,X,线检查为阳性则可以确认为转移灶，,PET-CT,PET,诊断骨转移瘤的敏感性为,91.2%,，特异性,81.0%,，准确性为,88.8%,，,同机,CT,诊断骨转移瘤的敏感性,80.9%,，特异性,76.2%,，准确性,79.8%,。,PET-CT,融合图像诊断骨转移瘤的敏感性,94.1%,，特异性,90.5%,，准确性为,93.2%,。,骨肿瘤的活检切取活检,是最准确、最可靠的诊断方法,闭合活检,(,经皮穿刺,),，,抽吸：适合于细胞成分丰富的肿瘤、骨髓肿瘤和转移瘤。,取芯：用于实质性肿瘤，尤其是含纤维、骨或软骨的肿瘤，能取到较多的肿瘤组织。,切开活检破坏肿瘤原有的屏障、包围带和软组织间室，造成肿瘤污染，应优先考虑闭合活检。,治疗,在骨转移的治疗必要认识,：,恶性肿瘤病人出现骨转移是常见的现象；,骨转移产生的疼痛需要立即治疗；,单纯骨转移的病人生存期要长于内脏转移的病人；,骨转移病人症状的出现，要比肺转移及肝转移早，症状亦较之严重。,治疗原则,恶性肿瘤骨转移应该采取综合治疗的策略，就是要合理应用现有各种治疗手段，控制肿瘤进展，缓解骨转移痛，预防和治疗骨相关事件，以改善患者生活质量，延长患者生存期,。,治疗方法,具体的治疗手段,包括针对病因的全身抗肿瘤治疗化疗,缓解疼痛症状的药物治疗三阶梯镇痛,预防和降低骨相关事件的双磷酸盐治疗、,缓解压迫性神经痛或降低承重骨骨折风险的放射治疗，,恢复机体功能而进行的外科骨置换治疗,切断骨转移根本,肿瘤血管阻断疗法治疗,(,一,),放射治疗用于骨转移治疗,一,.,是控制疼痛,;,二,.,是减少病理性骨折的危险。,放射治疗后，照射部位,局部止痛有效率约,88,，,其中,疼痛完全缓解率,59,，部分缓解及轻度缓解率,29,。,脊椎、股骨等负重部分骨转移并,发病理性、压缩性骨折的危险约,30,，脊椎骨转移压缩性骨折可导致脊髓压迫及截瘫，病人一旦出现该并发病，其生存质量明显降低，生存时间明显缩短。及时负重部位骨转移灶进行,姑息性放射治疗，可减低病理性骨折的危险,。,大多数骨转移病人，即使是晚期癌症病人，都可能耐受局部姑息性放射治疗。,骨转移放射治疗的体外照射常用剂量及分割方法有三种：,300cGy/,次，共,10,次；,400cGy/,次，共,5,次；,800cGy/,次，单次照射。,三种方法照射的效果及耐受性相似。骨转移单次照射技术已取得较肯定的疗效，该方法尤其适于活动及搬动困难的晚期癌症病人。,值得注意的是放射治疗止痛显效需要一定的时间。,因此，对于在放射治疗明显显效前,(,约,3,个月内,),的病人及放射治疗不能完全控制疼痛的病人，仍然需要根据病人的疼痛程度使用止痛药。,(,二,),放射性同位素治疗,骨的放射性同位素治疗是将亲骨性强，能发射,射线且半衰期适宜的放射线物质注入体内，使骨转移部位出现高度选择性的放射性核素浓聚，利用该核素不断发射的,射线对转移灶进行照射，达到止痛和杀死肿瘤细胞的作用。,（二）放射性同位素治疗,89Sr,、,SmEDTMP,、,Re-HEDP,、,P,等,SmEDTMP,（钐乙二胺四甲撑磷酸）对骨转移癌患者姑息治疗镇痛效果明显，而且对部分患者有消退肿瘤的作用。,89Sr,（锶）在骨转移癌的摄取量是正常骨的,2,25,倍。,89Sr,的物理半衰期长，至少可滞留在转移灶内,100d,，因而极大部分的辐射效应在此期间达到，所以疗效较好,.,186Re-HEDP(,铼羟基亚乙基二磷酸盐,),对转移性骨癌骨痛的止痛率为,70%,90%,，治疗骨转移癌的镇痛缓解率迅速，平均反应期为,5.7,个月。,32P,可浓聚于骨髓、骨小梁及骨质，能缓解骨转移引起的骨痛。由于,32P,对造血系统有明显抑制作用，所以目前临床已较少使用。,（三）手术治疗,外科手术包括骨损伤部位固定术、病变骨置换术和受压神经松解术。,固定术,用于治疗已发生病理性骨折的病人，也用于预防性治疗某些有病理性骨折危险的骨转移病人。尤其是,负重部位,骨转移的病人。应考虑行预防性固定治疗术的病人包括：股骨病灶直径大于,2.5cm,；股骨颈骨转移；骨皮质受破坏超过,50,。,。,骨转移瘤外科治疗原则,:,预计患者存活三个月以上,;,患者全身情况好,能够耐受手术创伤及麻醉,;,预计外科治疗后患者较术前有更好的生活质量,能够立即活动,有助于进一步的治疗和护理,;,预计原发肿瘤治疗后患者有较长的无瘤生存期,;,有孤立的骨转移病灶,;,病理性骨折风险高。,（四）介入治疗,在转移的骨肿瘤中注入骨水泥，起支撑作用，并具有控制疼痛及遏制肿瘤的作用，特别是对椎体骨，可防止肿瘤骨破坏后对脊髓及神经根的压迫。国内报告总有效率达,90%,以上。,（五）肿瘤血管阻断疗法,原理,肿瘤血管导致肿瘤疯狂生长,肿瘤血管是瘤体长到,1mm,左右后，自身生长出密密麻麻的螺旋状血管，与人体血管相连接。由于肿瘤血管呈螺旋形，其血液流量、压力是人体血管的,3,倍，因此，肿瘤血管 可以以数倍的血流量掠夺人体营养，供瘤体疯狂生长。,肿瘤血管泄露，形成胸水、腹水,肿瘤血管的管壁很薄，上面开有小孔，血浆从小孔渗漏 出来，就形成了胸水、腹水。,肿瘤血管破坏组织，造成剧烈疼痛,人体的正常血管生长周期是一年，而肿瘤血管的生长周期只 有,4,天，也就是说，只需要,4,天的时间，肿瘤血管就能生长出来，破坏人体的正常组织，直接造成病人病灶部位的疼痛，由于肿瘤 血管生长快，数量庞大，很短的时间内，就可以达到几十条、上 百条，这么多的血管对人体组织器官的损害，是十分恐怖的，也 是很多患者难以忍受疼痛的根本原因。,肿瘤血管是肿瘤细胞扩散和转移的秘密通道,正是因为肿瘤血管连接在人体血管上，肿瘤细胞才容易随着 血液循环，转移到肝、肺、脑、骨等重要脏器，并在半年左右，形成致命的转移灶。,什么是肿瘤血管阻断疗法,肿瘤血管阻断疗法治疗骨转移,8,大作用,最佳疗法：肿瘤血管阻断疗法,+,常规疗法,欢迎来到全国抗肿瘤转移指导中心,祝早日康复,谢谢！,