2006全国年会张明昌专题讲座——翼状胬肉发病机制及手术治疗.ppt

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,翼状胬肉发病机制及手术治疗,翼状胬肉,最常见的眼表疾病之一,发病机制至今仍未完全阐明,发病机制几乎涵盖了所有的眼表问题,可能包含了眼表疾病中的关键机制！,翼状胬肉,最,主要的病因,环境刺激,(,紫外线,),最,重要的机制,角膜缘上皮屏障,破坏,最,基本的病理,变性,(,前奏,),及增生,病 因,内因,外因 量变,-,质变,内因,:,家族遗传倾向,外因,:,什么人多发,?,什么部位多发,?(,内斜病人的启示,),紫外线,公认,感染,(HPV)-,假说,其他刺激,-,诱因,发病机制的探讨,流行病学研究,病理学机制研究,解剖学机制的研究,分子生物学机制的研究,免疫学机制,病毒感染机制,流行病学研究,与种族相关,Cleaar,（,1979,）：黑人高于白人,李向东（,1990,）：汉族高于回族,刘汉生（,2001,）：汉族高于黎族,与性别的关系,李向东（,1990,）：男高于女,Panchapakesan,（,1998,）：男高于女,刘汉生（,2001,）：女高于男（海南）,流行病学研究,分布与纬度相关,Cameron,（,1964,），刘汉生（,2001,）,Gazzard(2002),从高纬度到低纬度，日照时间增加，患病率呈逐渐增高,与工作生活环境相关,张虹（,2000,）：接触有毒气体、粉尘发病率高,Khoo,（,2001,）：户外工作者发病率高,马科（,2005,）：农村高于城区,流行病学研究,与年龄关系,刘汉生（,2001,）：,4070 岁为高峰,71岁后有所降低,Gazzard(2002):随年龄增长而增加,与遗传的关系,Detorakis,（,2000,）：与基因遗传相关,Islam,（,2001,）：具有家族遗传性,病理学机制研究,Coroneo,（,1999,）胬肉形成的两个初始阶段：,角膜缘部结膜血管或结膜上皮组织发生非感染性慢性炎症,组织增生,纤维母细胞增殖,淋巴细胞、浆细胞浸润,Bowman,膜及角膜浅层蛋白质的变性,并堆积于角巩膜缘,形成隆起,进而,引起角膜的新生血管形成与增生和纤维血管组织的增殖,病理学机制研究,缺氧和紫外线照射可能通过多种细胞因子招募骨髓来源的干细胞参与翼状胬肉的发生发展（,Lee,，,2006,）,胬肉中微血管密度比正常结膜高,血管生成相关的因子在胬肉组织中表达高（,Aspiotis,，,2006),胬肉中有独立的微血管系统与结膜的血管交通，进展性胬肉头部的新生血管尤为丰富，荧光造影时荧光素外漏（,Bilalov,，,2005,）,病理学机制研究,Girolamo,（,2004,）,进展期翼状胬肉边缘的组织形态学,纤维血管组织,胬肉进展方向,Bowman,膜,解剖学机制研究,Coroneo,（,1999,）,正常的角膜缘干细胞功能障碍或缺乏,解剖学机制研究,为什么长在鼻侧？,Coroneo,（,1993,）眼眶解剖：,外侧眶壁较内侧开阔，光线透过颞侧角膜折射至鼻侧角膜缘后，其光线强度可被放大,20,倍，鼻侧角膜缘上皮基底细胞从后面受“打击”，造成干细胞的功能障碍，数目减少。屏障破坏使增生活跃的结膜成纤维细胞易于向角膜方向生长,Coroneo,（,1993,）,外侧眶壁较内侧开阔，光线透过颞侧角膜折射至鼻侧角膜缘后，其光线强度可被放大,20,倍,解剖学机制研究,为什么长成翼状？,Dushku,（,1994,）（,2001,），,Girolamo（2003）,翼状胬肉内异常的上皮干细胞增生活跃,翼状胬肉头部的异常干细胞表达多种,MMPs,区别于正常结膜上皮细,胞、角膜上皮细胞、角,膜缘干细胞,Girolamo（2003）,翼状胬肉头部,P63(+),Dushku,（,2001,）,翼状胬肉头部上皮细胞,MMP-1(+),解剖学机制研究,为什么长成翼状？,Ye,（,2004,）翼状胬肉头部包含多能干细胞和祖细胞,AC133,（,+,）,C-Kit（+）,CD34（+）,STRO-1（+）,解剖学机制研究,为什么长成翼状？,具有干细胞特性的头部中间细胞比两周边生长更快,翼状生长,Kwok,（,1994,）计算出翼状胬肉头部细胞生长的数学模型,头部细胞,周边细胞,解剖学机制研究,泪膜与翼状胬肉,Rajiv,（,1991,），,Balogun,（,2005,）,翼状胬肉患者,BUT,短于正常人,Kadayifcilar,（,1998,）,Schirmers test,：胬肉患者与正常人无统计学差异,BUT,：胬肉患者短于正常人,泪液羊齿状物试验：胬肉患者显著异常（粘蛋白减少）,解剖学机制研究,翼状胬肉患者为什么泪膜异常？,Kadayifcilar,（,1998,）,胬肉患者正常的瞬目动作减少,泪膜不稳定,胬肉高出角膜表面，使光滑的角膜前表面不规则，影响到泪膜的均匀涂布,鼻侧泪膜更不稳定？,翼状胬肉长在鼻侧,泪液排出系统：,泪小点位于鼻侧，鼻侧的泪液容易首先被排出，形成泪膜破裂斑，进而暴露鼻侧角膜结膜上皮，导致上皮损害，由此激发眼表上皮异常修复,翼状胬肉,分子生物学机制的研究,翼状胬肉组织细胞发生了转化，表现在：,Spandidos,（,1997,）,杂合性丢失,Detorakis,（,1998,）,微卫星不稳定性,转化表现出肿瘤相似的分子生物学特性,Podskochy,（,2000,）紫外线,角膜上皮细胞凋亡,Tan,（,2000,）,翼状胬肉上皮细胞,抗凋亡,bcl-2,（,+,）,分子生物学机制的研究,抑癌基因p53 基因突变与翼状胬肉,争议的研究！,支持者,Tan,（,2000,）,;Weinstein,（,2002,）等,紫外线,胬肉上皮细胞,p53,突变,失去抑制细胞增殖功能,促进胬肉形成,反对者,Onur（1998）等,突变型p53（+）率 为7.9%与胬肉发生无相关性,胬肉上皮层基底细胞,p53,（,+,）,分子生物学机制的研究,端粒酶活性与翼状胬肉,Shimmura,（,2000,）,翼状胬肉,63%,端粒酶（,+,）,结膜组织端粒酶（,-,）,Park,（,2000,）,端粒酶表达在翼状胬肉上皮层,51.9%,，基质层,（,10.7%,），结膜组织,33.3%,受到紫外线照射后，,胬肉中端粒酶活性增加,翼状胬肉和正常结膜端粒酶活性*比较,标本 翼状胬肉 正常结膜,1,24.51 0,2 26.27 0,3 23.37 0,4 21.46 0,5 36.18 0,6 20.71 N,7 7.88 N,810 0 0,*U,/,g,蛋白,N:,未检测到,分子生物学机制的研究,炎前细胞因子、生长因子及其受体,IL-1(Corsini,1997),IL-6(,Girolamo,2002),IL-8(,Girolamo,2002),TNF-,(kria,1998),bFGF(Powers,1997),PDGF(kria,1998),VEGF(van Setten,2003),TGH-(kria,1998),这些因子直接或间接的被紫外线诱导或激活，促进翼状胬肉的形成,翼状胬肉组织,VEGF(+),正常结膜组织,VEGF(-),分子生物学机制的研究,MMP,与翼状胬肉,Dake,（,1989,）,翼状胬肉纤维主要包括间质纤维胶原,、,、,型胶原和基底膜,型胶原,Girolamo,（,2000,）,MMP-1,-2,Li,（,2003,）,MMP-3,Dushku,（,2001,）,MMP9,Kennedy,（,1997,）,TIMP-1,翼状胬肉组织,MMP-1(+),翼状胬肉组织,MMP-2(+),翼状胬肉组织,MMP-9(+),分子生物学机制的研究,MMP,与翼状胬肉,胬肉的头部总是指向角膜？,Girolamo,（,2003,）,含量、作用最大为,MMP-1,Girolamo,（,2003,）,翼状胬肉上皮细胞,MMP-1,（非,MMP-2,，,9,和,TIMP-1,）,表达和紫外线照射量和时间呈依赖关系,正常结膜上皮细胞和胬肉成纤维细胞中的,MMP-1,不受紫外线影响,角膜缘来源的上皮细胞中,MMP-1,表达与紫外线照射相关,角膜缘的上皮细胞比结膜上皮细胞和成纤维细胞对环境因,素更敏感,翼状胬肉指向角膜生长,MMP2,Dushku,N.et al.Arch Ophthalmol 2001;119:695-706.,MMPs,家族成员在翼状胬肉进展中的作用机制,分子生物学机制的研究,翼状胬肉的易感基因,Tsai,（,2005,）,尚无特异性基因被证实,Girolamo,（,2004,）,MMP-1,基因多态性可能相关,翼状胬肉,MMP-1,中,1G/1G,基因型为,23%,且单基因多态性（,SNP,）是进展期和复发性胬肉的指针,中国人群,hOGG1,基因多态现象可能与胬肉易感性有关,免疫学机制,Pinkerton,（,1984,）；,Liu,（,1993,）,认为翼状胬肉病理过程中包含了,、,、,型超敏反应,并在翼状胬肉发现了浆细胞、,IgE,、,IgG,沉积,Ioachim（1995）,发现翼状胬肉上皮组织表达,HLA-DR,免疫学机制,Nakagami(1999),翼状胬肉中肥大细胞含量较正常结膜组织增加,1,倍，并且胬肉组织中的,MMP-1,是由肥大细胞分泌的,Allen,（,1999,）,紫外线照射,肥大细胞分泌,TNF-,产生其他炎前因子,翼状胬肉组织中肥大细胞,MMP-1(+),病毒感染与翼状胬肉,尚无定论,Gallagher,（,2001,）；,Piras,（,2003,）,翼状胬肉中检测出人乳头状病毒,HPV,（,24%-54%,）,Detorakis,（,2001,）,翼状胬肉中检测出单疱病毒,HSV,（,22%,）,HSV,与,HPV,共同感染（,6%,）,HPV/HSV,破坏,p53,依赖的凋亡途径,El-Mahdy,（,2000,）,病毒蛋白的存在增加了紫外线导致细胞基因突变的可能性,病毒感染与翼状胬肉,尚无定论,Piras,（,2003,）,认为不同的地域有不同的病毒感染率,Dushku（1999），Chen（2003）,在翼状胬肉、睑裂斑、正常结膜中均未检测出人乳头状病毒,HPV DNA,Reid,（,2003,）,认为无足够的证据显示病毒感染与翼状胬肉的形成有关系,细胞周期紊乱,P27kip1,P21P26,翼状胬肉的发病机制,结膜变性 角膜缘屏障破坏,野生型,P53,突变型,P53,MMP-TIMP,失衡,细胞周期紊乱,P21P27,表达下降,Bowman,膜降解,端粒酶活性异常增高 细胞无限增殖,侵入角膜,bcl-2 -bax,凋亡,TGF IGFBP PDGF,HB-EGF VEGF FGF,进展,肥厚,刺激因素持续存在,静止性,活动性,复发机制,切除未尽,屏障未恢复,刺激因素未消除,机体失衡未调整,手术治疗,能不能尽早手术?,怎样才算切除干净?,什么样的术式复发率最低?,辅助治疗是否有效?,困惑,能不能尽早手术?适应症,支持,手术范围小损伤小,角膜缘破坏少,反对,部分静止,可不手术,手术范围不能太小,(,只是角膜损伤小,-,不是复发关键因素,),侵入角膜,2mm,手术,复发率低?,困惑一,手术指征,怎样才算切除干净?,角膜切到前弹力层(尽可能光滑),结膜切前划界(半月皱襞?),筋膜-切到正常筋膜(血管较少),巩膜-不破坏(适当止血),困惑二,什么样的术式复发率最低?,单纯切除,转位,巩膜暴露,切除,+,羊膜移植,切除,+,自体结膜瓣转位,切除,+,自体结膜瓣移植,切除,+,自体结膜角膜上皮移植,切除,+,干细胞移植,切除,+,干细胞移植,+,羊膜移植,角膜移植,没有定论,!,首选,?,困惑三,各种,术式复发率比较,Year,Treatment type,Type of study,No.of Patients,Pterygium type,Follow-Up time,Recurrence,complications,1997,Simple excision leaving bare scleral,Retrospe-ctive,62/17,Primary/recurrent,15 months,63%/82%,none,2006,amniotic membrane transplantation,Retrospe-ctive,148/19,Primary/recurrent,6 months,28.1%,none,2006,conjunctival autograft,Retrospe-ctive,106/14,Primary/recurrent,6 months,13.1%,none,2006,limbal conjunctival autografting,Retrospe-ctive,29,Random,6-25 months,7%,none,1986,Lamellar corneal transplant,Retrospe-ctive,13,Recurrent,6 months,23%,none,鼻颞侧同时发生胬肉自体结膜移植,无缝线自体结膜、羊膜移植：,“蛋白胶水”,-,粘性纤维蛋白加凝血素粘合植片,缩短手术时间,术后植片粘合位置正，贴和好,异物感减轻,无缝线自体结膜移植,无缝线羊膜移植,辅助治疗是否有效,?,mitomycin C,术前一月,15 mg/ml 0.1ml,胬肉头部注射，复发率降低，伤口愈合好，减少对上皮毒性,术中用,0.02%,五分钟比三分钟有效,(,单纯切除加,联合羊膜移植,联合角膜缘移植,),手术后丝裂酶素,C,比术中用效果好,(0.02%,丝裂霉素,C,每天,2,次,),用丝裂酶素,C,术后,6,年随访，不减少巩膜厚度，结膜细胞表型正常 杯状细胞数目明显减少,5-Fu,手术中手术后应用是有效治疗原发和防止复发的安全简单的手段,手术区联合注射,5-FU,和氟羟泼尼松龙比单纯注射皮质激素更有效的抑制胬肉术后复发,柔红霉素,手术中,%0.02,的与自体结膜瓣移植一样有效,阿霉素,预防胬肉复发,困惑四,较单纯切除复发率明显降低,复发率降低更显著,MMC,5-Fu,胬肉切除,胬肉切除,胬肉切除,羊膜移植,MMC,应用丝裂酶素,C,术后,6,年随访,未出现并发症,不减少巩膜厚度,结膜细胞表型正常,杯状细胞数目明显减少,箭头所示区域为术中应用,MMC,后无血管区,放射辅助治疗,Walkow,，,2005,单纯切除,+PTK,修复创面,术后局部,0.02%MMC,每天,2,次用,4,天,平均随访,53,个月,改善视力和散光,三者联合安全,功能恢复好,复发率低,Leung,，,2005,巩膜暴露手术后单次,-,射线照射,手术后,24,小时应用,有效降低复发率,其他方法,Huber,，,2005,巩膜暴露,+PDT+BCECF-AM,手术中无明显并发症,复发率高,Camara,，,2004,无线电射频来获取结膜,薄，无血管,方便安全,Fossarello,，,2004,维替泊芬,+PDT,注入维替泊芬,后,689-nm laser,照射,手术后成功栓塞胬肉血管,安全,适于轻，中度的胬肉拒绝手术的患者,但是必须多次,药物或辅助治疗并发症,术中应用丝裂霉素,C,引起 角巩膜坏死和早期感染,-,射线照射深层巩膜坏死,术后局部应用,MMC,一月后外观,手术后局部应用,MMC,六月后,巩膜变薄,展望,激光光动力疗法,抗新生血管药物,手术规范,彻底,药物无毒,有效,野火烧不尽,春风吹又生,谢谢,