遗传药理学ppt课件.ppt

*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2025/5/10 周六,1,第五章 遗传药理学及临床合理用药,第一节 概述,第二节 遗传因素与临床用药,第三节 心血管疾病的遗传药理学,第四节 抗精神病的遗传药理学,第五节 肿瘤化疗的遗传药理学,第一节 概 述,2025/5/10 周六,2,一、遗传药理学的定义和基本概念二、遗传因素与药物反应三、遗传药理学的发展与应用,3,又称药理遗传学。,研究各种基因突变与药物效应及安全性,之间的关系。,遗传药理学,(,Pharmacogenetics),2025/5/10 周六,一,遗传药理学的定义和基本概念,4,等位,基因,(,allele),野生型纯合子,杂合子,突变型等位基因纯合子,基因多态性,(genetic polymorphism),单核苷酸多态性,(SNPs),2025/5/10 周六,5,遗传表型(,phenotype),描述明显的遗传特征。是由基因型和环,境因素共同作用导致生物体的,可见性状,。,基因型(,genotype),在基因水平上描述遗传特征。,遗传表型和基因型的关系,2025/5/10 周六,6,遗传变异对药物反应的影响；,控大分基因调子,对,药动学和药效学,的影响；,对药物有无遗传性异常反应的预测；,药物对基因影响；,遗传病的药物和,基因治疗,。,2025/5/10 周六,遗传药理学的研究范围,药物代谢酶遗传变异及对药物代谢的影响,药物转运蛋白对药物代谢的影响,药物靶标和受体对药物代谢的影响,2025/5/10 周六,7,二,遗传因素与药物反应,药物代谢酶遗传变异对药物反应的影响,药物靶标和受体对药物反应的影响,药物转运蛋白对药物反应的影响,8,药物代谢酶功能的改变；,药物代谢动力学改变；,药效动力学改变。,2025/5/10 周六,1.,药物代谢酶遗传变异对药物反应的影响,9,靶蛋白或,受体数目；,靶蛋白或受体功能；,药效动力学改变；,2025/5/10 周六,2.,药物靶标和受体遗传变异对药物反应影响,10,转运蛋白的种类；,转运蛋白数量；,转运蛋白功能；,药代动力学改变；,药效动力学改变。,2025/5/10 周六,3.,药物转运蛋白遗传变异对药物反应的影响,11,根据患者的,相关蛋白基因型,选择合适的药物和剂量；,提高药物治疗效应，减少不良反应；,药物治疗个体化；,指导新药开发,。,2025/5/10 周六,三,遗传药理学的发展与应用,遗传药理学的目的,12,基因分型方法复杂；,临床用药复杂。,高通量基因分析和蛋白质技术的发展；,药物效应和基因多态性间关系将被阐明。,2025/5/10 周六,遗传药理学指导临床用药,存在的困难和未来发展,第二节 遗传因素与临床用药,2025/5/10 周六,13,一、药物代谢酶的遗传变异二、药物受体和转运蛋白的遗传变异三、其他因素的遗传变异,14,药物的生物转化,相代谢反应,相代谢反应,药物代谢酶,细胞色素,P,450,酶；,N-,乙酰基转移酶；,N-,甲基转移酶等,2025/5/10 周六,一,药物代谢酶的遗传变异,15,细胞色素,P,450,酶（,cytochrome P,450,，,CYP450),是一类亚铁血红素,-,硫醇盐蛋白的超家族。,CYP,不同基因型可影响其对药物代谢,CYP450,酶参与内源性和外源性物质代谢,CYP450,酶活性降低及酶缺陷的分子机制,2025/5/10 周六,（一）细胞色素氧化酶,2025/5/10 周六,16,CYP,命名规则,CYP,数字（,1,）,A,数字（,1,）,细胞色素,P,450,家族 亚族 同功酶,CYP1A2 CYP3A CYP2C9 CYP2C19 CYP2D6,底物,非那西丁,氨茶碱,咖啡因,他克林,米帕明,罗派卡因,氯氮平,抑制剂,诱导剂,氟伏沙明,氟喹诺酮,环丙沙星,依诺沙星,吸烟,奥美拉唑,1.,细胞色素,P,450,1A2,（,CYP1A2,）,17,2025/5/10 周六,18,CYPlA2,的基因位于,15,号染色体上，长,7.8kb,，,7,个,外显子,和,6,个,内含子,。,CYPlA2,基因具有遗传多态性。,现已发现,15,种突变等位基因，,4,种有功能意义，其中,CYPlA2,*,1F,可使,CYPlA2,诱导性增强,，中国人群发生率为,0.67%,。,2025/5/10 周六,19,CYPlA2,活性增强可能是结肠癌、膀胱癌和肺癌的危险因素。,CYPlA2,的,C734A,基因多态性可能与抗精神病药物所导致的迟发性运动功能障碍有关。,2025/5/10 周六,20,CYP3A,催化体内药物,(,免疫抑制剂等,),的代谢。,CYP3A,诱导剂,有抗癫痫药、利福平等。,CYP3A,抑制剂,有红霉素、酮康唑等。,CYP3A,多态性与前列腺癌、,肝癌,、,白血病、,乳腺癌,、,膀胱癌等有关。,2.,细胞色素,P,450,3A(CYP3A),2025/5/10 周六,21,CYP3A,有,CYP3A3,、,CYP3A4,、,CYP3A5,、,CYP3A7,四种基因型参与药物的代谢。,研究表明，化疗药物,(,表鬼臼毒素等,),所致的白血病，,CYP3A4,野生型个体比突变型的个体,的发生率高。,2025/5/10 周六,22,CYP2C9,代谢的药物有华法林、,苯妥英、氯沙坦、,依贝沙坦、,甲苯磺丁脲,及各种非甾体类抗炎药。,CYP2C9*3,纯合子对,S-,华法林,的代谢率低于,CYP,2C9,的野生型。,CYP2C9,的诱导剂有利福平等。,3.,细胞色素,P,450,2C9,（,CYP2C9,）,2025/5/10 周六,23,部分激素和内源性物质也是,CYP2C9,的底物，如孕酮、睾酮、花生四烯酸和亚油酸等。,参与一些,前药,(,环磷酰胺,),及前致癌物质的激活。,2025/5/10 周六,24,CYP2C9,蛋白的基因定位于,10,号染色体，存在,三种等位基因,。,CYP2C9,遗传多态性有种族差异。,CYP2C9 PM,的发生率约为,1/500,。,CYP2C9*3,是中国人中已知的主要突变等位基因，其频率,2.1,-4.5,。,2025/5/10 周六,25,CYP2C19,代谢的药物有普萘洛尔、丙米嗪、,美酚妥因,、奥美拉唑、甲苯磺丁脲等。,CYP2C19,催化作用呈,底物剂量依赖性,和,基因剂量效应,。,CYP2C19PM,和,EM,者对药物的代谢能力差距大，,临床应注意经,CYP2C19,代谢的两药合用,。,2025/5/10 周六,4.,细胞色素,P,450,2C19,（,CYP2C19,）,26,CYP2C19,亦是多态性表达的,P,450,酶。,S-,美芬妥英,4,-,羟化酶在人群中呈,二态分布,。,S-,美芬妥因羟化酶存在种族差异，,PM,白人发生率为,3-5%,，东方人,13-23%,，中国人,14.3%,。,临床应用经,CYP2C19,代谢的药物时应进行,剂量的调整,及合并用药的,药物相互作用。,2025/5/10 周六,27,CYP2C19,基因在,10,号染色体,q24.1-q24.3,的区带上，编码,490,个氨基酸，有,9,个,外显子。,CYP2C19,至少存在,14,种突变基因。中国人,PM,均为,CYP2C19*2,和,CYP2C19*3,。,CYP2C19*2,是第五个外显子,681,位,GA,突变。,CYP2C19*3,是第四个外显子,636,位,GA,突变。,2025/5/10 周六,28,5.,细胞色素,P,450,2D6(CYP2D6),占肝脏中总,CYP450,的,1%-2%,，代谢的药物有,受体阻滞剂,等。,CYP2D6,多态性表型在中国人中的发生频率低，但,代谢的药物多,，,治疗窗窄,。,CYP2D6,强代谢者易发生肺癌、肝癌、胃肠癌等。弱代谢者易发生红斑狼疮和帕金森病。,2025/5/10 周六,29,异喹胍经,CYP2D6,氧化代谢生成,4-,羟异喹胍经尿,排泄，异喹胍的氧化代谢在人群呈现,多态分布,。,尿中的,代谢比,判断受试者对异喹胍的代谢能力。,根据代谢比将不同个体分为不同的代谢类型。,2025/5/10 周六,30,迄今已发现,CYP2D6,有,50,多处突变和,70,多个等位基因。其中许多可导致慢代谢表型的出现。,白种人,PM,发生率,5%-10%,，,中国人低于,1%,。,中国人存在约,36%,酶活性稍下降的,IM,代谢者，分子机制为活性下降的,CYP2D6*10,等位基因频率在中国人中高达。,2025/5/10 周六,31,编码,CYP2D6,酶基因位于,22,号常染色体上，最常见的是,CYP2D6*3A,，,CYP2D6*4A,和,*,4B,，,CYP,2D6*5,和,CYP2D6*6A,。,这些突变基因使酶的活性消失，并因此产生,PM,表型。,2025/5/10 周六,32,NAT,代谢的药物有,咖啡因、氨苯砜,等。,慢代谢者长期接触,芳胺类物质,易患膀胱癌。,NAT,多态性与结肠癌、直肠癌、淋巴癌、喉癌等癌症的发生有关。,NAT,多态性与类风湿、系统红斑狼疮、糖尿病等疾病有关。,2025/5/10 周六,（二）,N,-,乙酰基转移酶,33,乙酰化代谢为,三态代谢,。,快慢乙酰化代谢发生率有明显种族差异。,慢乙酰化代谢者：东方人群,10-30%,，西方人群,40-70%,。,乙酰化代谢多态性主要与,NAT2,基因变异有关。,2025/5/10 周六,34,NAT1,和,NAT2,位于第,8,号染色体,(8q21.1-21.3),，分别编码,33KD,和,31KD,的蛋白质。,NAT1,的野生型为,NAT1*4,。目前发现,6,种突变等位基因,。,NAT2,野生型等位基为,NAT2*4,，,有,9,种最为常见突变等位基因,。,多为限制性酶切位点增加或,丢失。,2025/5/10 周六,35,肼屈嗪,慢乙酰化,者较多产生,抗核抗体,和系统性红斑狼疮样反应，降压作用明显增强。,普鲁卡因酰胺慢乙酰化者易出现抗核抗体阳性，比快乙酰化者较早发生红斑狼疮。,慢代谢者应用,柳氮磺胺吡啶,易出现溶血。,2025/5/10 周六,乙酰化代谢药物在慢代谢者中容易发生不良反应,36,受体（,receptor,）：,配体或配基（,ligand,）：,受体基因多态性：在人群中有一定数量,(,1%),的个体发生了受体编码基因或调节,基因,突变,。,（一）药物受体的遗传变异,2025/5/10 周六,二,药物受体和转运体的遗传变异,37,受体氨基酸序列的变化,，从而影响受体功能。如雄性激素受体异常。,受体通过,上调和下调,使受体,增敏和脱敏,。,如,2,肾上腺素受体变异，,2,受体激动剂敏感变化。,2025/5/10 周六,1.,受体基因多态性改变受体稳定性和受体调节,38,受体上存在识别特异性配体的,结构域,，其多态,性变异会影响与配体亲和力。如胰岛素耐受体。,2025/5/10 周六,2.,受体基因多态性改变药物与受体的亲和力,3.,受体之间的互相调节,一个受体所介导的效应可影响另一个受体的数,量和功能。如某些细胞内的激素受体的靶基因,就是受体基因。,39,P-,糖蛋白是多药耐药,(MDR1),基因编码的。,P-,糖蛋白的功能。,P-,糖蛋白存在于血,-,脑脊液屏障脉络网中，抑制许多药物在脑中蓄积。,2025/5/10 周六,1.P-,糖蛋白（,P-glycoprotein,P-gp),（二）转运体的遗传变异,40,编码,P-,糖蛋白的,MDR1,基因至少有,48,个单核苷酸多态性，多态性分布呈明显的种族差异。,普遍认为肿瘤细胞内的,P-,糖蛋白存在,过量表达,和骨髓组织存在,低水平表达,。,2025/5/10 周六,41,MDR,基因具有种族差异。目前发现,MDR1,基因,SNP,变异位点,81,个、,MDR2,基因,41,个、,MDR3,基因,30,个等。,MDR2,是一种特异性的有机离子通道蛋白，与,伊托铂苷,等药物的耐药性和转运有关。,MDR1,与乳腺癌、肺癌等肿瘤的耐药性有关。,2025/5/10 周六,2.,多药耐药相关蛋白,(MRP),第三节 心血管疾病的遗传药理学,2025/5/10 周六,42,一、,心血管疾病与基因多态性,二、,遗传多态性与,心血管疾病药物疗效的关系,43,A,po,E,与膜特异受体结合，参与脂蛋白代谢。,目前发现的,A,po,E,多态性有：,A,po,E,的,cDNA,158,密,码子,CGC(,精氨酸,),突变为,TGC(,半胱氨酸,),(,2),；,112,密码子,TGC,突变为,CGC,(,4),。,（一）参与脂代谢的基因多态性,2025/5/10 周六,一,心血管疾病与基因多态性,1.,载脂蛋白,E,（,A,po,E,）,基因多态性,44,LPL,是参与脂质和脂蛋白代谢的关键酶。,LPL,的,SNPs,有：,Trp,86,Arg,、,Ser,447,Ter,等。,Ser,447,Ter,是由于,LPL,基因的第,9,个外显子第,1595,位碱基发生,CG,的突变。,携带有突变,G,等位基因,者血浆三酰甘油低，高,密度脂蛋白高。,2025/5/10 周六,2.,脂蛋白脂肪酶,(LPL),基因多态性,45,LDL,与受体结合后可抑制内源性胆固醇的合成。,LDL,受体约,56,种突变,(,缺失、插入、,错义,和,无义,),。,家族性胆固醇血症是由于,LDL,受体,发生突变。,2025/5/10 周六,3.,低密度脂蛋白,(LDL),受体基因多态性,46,CETP,将胆固醇从,HDL,和,LDL,降至极低密度脂蛋白。,Taq,多态性是第,1,个内含子的第,227,碱基发生,沉,默突变,，该位点形成了,Taq,酶切位点,(,包括野,生型,B1,和突变型,B2),。,Taq,多态性可基因,剂量依赖性,影响普伐他汀的,疗效。,2025/5/10 周六,4.,胆固醇酯转移蛋白,(CETP),基因多态性,47,ACE,是一种含锌的二肽羧基肽酶或肽基二肽。,携带血管紧张素原,T235,等位基因的高血压患者应用,ACE,后舒张压和收缩压下降明显。,ACE,基因,插入突变,纯合子基因型心衰患者应用卡托普利降压效果好。,ACE,基因,缺失突变,纯合子基因型高血压患者长期应用伊那普利使左心室肥大逆转。,（二）肾素,-,血管紧张素,-,醛固酮系统遗传多态性,2025/5/10 周六,1.,血管紧张素转化酶,(ACE),基因多态性,48,亚型,AT1,受体,mRNA,发生,A1166C,的突变。,C,等位基因,可增加冠状动脉疾病的严重程度和,患心梗的危险。,A1166C,多态性影响,氯沙坦,的降压效果。,C,等位,基因的健康携带者,2-4h,平均静脉压下将显著。,2025/5/10 周六,2.,血管紧张素,受体,(AT),基因多态性,49,抗心律失常药,氟尼卡、普罗帕酮、普萘洛尔,等经,CYP2D6,代谢。,降压药,肼屈嗪,经,N-,乙酰转移酶,代谢。,儿茶酚胺氧位甲基转移酶突变，慢代谢患者,应用较低剂量的,甲基多巴,即可达到降压效果。,2025/5/10 周六,二,遗传多态性与,心血管疾病药物疗效的关系,1.,药物代谢酶的遗传多态性,50,胆固醇酯转移蛋白多态性影响普伐他汀疗效。,RAS,系统基因多态性与,AGE,的降压效果有关。,受体基因多态性与美托洛尔等的降压效果,有关。,2025/5/10 周六,2.,药物作用靶点的遗传多态性,一、名词解释,1.,遗传药理学；,2.,基因多态性,；,3.,等位基因,；,4.,单核苷酸多态 性；,5.,遗传表型；,6.,基因型；,7,.,受体基因多态性,二、简答,1.,列举几种,CYP1A2,参与代谢的药物及该酶活性的诱导剂和抑制剂。,2.,试述,CYP3A,参与哪几类药物代谢，,每类举出至少一种代表药。,3.,药物转运蛋白分为几类，每类包括几种。,4.,肼屈嗪、普鲁卡因酰胺和柳氮磺胺吡啶主要经哪种酶代谢，,PM,者应用上述药物易出现哪些主要不良反应？,5.,举例说明,P-,糖蛋白的主要功能？,6.CYP2D6,参与哪几类药物代谢，每类举出至少一种代表药。,2025/5/10 周六,51,思考题,资料可以编辑修改使用,学习愉快！,课件仅供参考哦，,实际情况要实际分析哈！,感谢您的观看,