重大药害事件.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,重大药害事件,“,Any injury resulting from medical interventions related to a drug,”,定义,WHO,统计,死亡,5200,万,/,年,药害占,1/7,我国,住院,5000,万,/,年,药害,250,万,死亡,19.2,万,严重损害,50,万,药害事件泛指由药品使用导致的患者生命或身体健康损害的事件，包括药品不良反应以及其他一切非预期药物作用导致的意外事件。,相对于药品不良反应，药害事件概念的内涵和外延都被扩大。,国际上将其定义为“,any injury resulting from medical interventions related to a drug”,，意即药害既包括非人为过失的不良反应，也包括人为过失导致的其他负面药物作用。,国内十大药害事件,事件,损害,原因,后果,梅花,K,事件,胃痛、呕吐、浑身乏力，肾小管功能障碍综合症,非法添加的四环素成分,中毒,128,人,关木通事件,肾衰竭、尿道癌症,马兜铃酸导致肾损害,致病人数约,10,万人,奥美定事件,炎症、感染、硬结、团块、质硬、变形、移位、残留等,聚丙烯酰胺水凝胶在体内降解成单体丙烯酰胺，具有神经毒性、生殖毒性、致癌性,发病率为,7.75%,亮菌甲素注射液事件,肾功能急性衰竭,“齐二药”以工业原料二甘醇冒充药用辅料丙二醇,13,人死亡,鱼腥草注射剂事件,多种严重不良反应,提取时非活性成分无法除尽，导致过敏,致病人数难以估量，对中药制剂巨大打击,辛弗（欣弗）事件,胸闷、心悸、寒战、肾区疼痛、腹泻、恶心、呕吐、过敏性休克、肝肾功能损害,未按批准的工艺参数灭菌,病例,93,例，死亡,11,人,甲氨蝶呤事件,四肢疼痛、乏力、进而行走困难,操作失误致多个批次药品被硫酸长春新碱污染，长春新碱注入体内后，对身体的中枢神经系统造成严重损害,130,多位患者，受到严重的神经系统和行走功能损害,博雅人免疫球蛋白事件,静注后死亡,未知成谜,南昌大学第二附属医院,6,例死亡病例,刺五加注射液事件,周身不适、恶心、胸闷、发冷、呕吐、昏迷、血压降低，甚至死亡,昆明特大暴雨造成库存的刺五加注射液被雨水浸泡，使药品受到细菌污染,15,人患病，,7,人死亡,糖脂宁事件,血糖下降过快，严重低血糖，造成其心、肺、脑功能不可逆的损伤直至死亡,非法添加“格列本脲”等化学药物,11,人患病，,2,人死亡（仅喀什地区）,反应停事件,沙度利胺（,Thalidomide,）事件,关木通事件,马兜铃酸肾病,鱼腥草注射液事件,严重过敏,氨基比林事件,致白细胞减少症,非那西汀、酏剂致肾毒性,药害案例,反应停事件,Thalidomide Tragedy,反应停简介,反应停（,Thalidomide,）,其他名称：沙利度胺 太胺呱啶酮 太谷山亚胺 太咪呱啶酮,主要成分：,-,苯酞茂二酰亚胺,性状：片剂,分子式：,C13H10N2O4,功能主治：为一种镇静剂,(,sedative,),，对于各型麻风反应如发热、结节红斑、神经痛、关节痛、淋巴结肿大等，有一定疗效，对结核样型的麻风反应疗效稍差。对麻风本病无治疗作用，可与抗麻风药同用以减少反应,不良反应：本品有强烈,致畸,作用,(,Teratogenic effect,),，,妊娠,妇女禁忌,(,Contraindication for pregnant women,),。非麻风病病人不应使用此药。不良反应有口干、头昏、倦怠、恶心、腹痛、面部浮肿等。,反应停事件,上世纪,60,年代前后，欧美至少,15,个国家的医生都在使用这种药治疗妇女妊娠反应,(,Pregnancy reaction,),，它成了“,孕妇的理想选择,”。,许多出生的婴儿都是短肢畸形，形同海豹，被称为“,海豹肢畸形,（,phocomelia,）”。,1961,年，这种症状终于被证实是孕妇服用“反应停”所导致的。于是，该药被禁用，然而，受其影响的婴儿已多达,1.2,万名,。,经过媒体的进一步披露，这起丑闻的产生是因为在“反应停”出售之前，有关机构并未仔细检验其可能产生的副作用。记者的发现震惊了世界，引起了公众的极大愤怒，并最终迫使,沙立度胺,（,Thalidomide,）,的销售者支付了赔偿。,“反应停”被大量生产、销售，仅在联邦德国就有近,100,万人服用过“反应停”，其每月销量达到了,1,吨,的水平。在联邦德国的某些州，患者甚至不需要医生处方就能购买到“反应停”。,20,世纪最严重的药害惨案,致病原因,致畸原因是沙利度胺左旋体易发生酶促反应水解产生苯二甲酰谷氨酸，其会渗入胎盘干扰胎儿叶酸生成而致畸，而右旋体不会。,左旋体：镇静，治疗麻风病，骨瘤，止孕吐，致畸,右旋体：镇静，治疗麻风病，骨瘤，止孕吐，不致畸,The cause of malformation is that Thalidomide levorotatory are prone to enzymatic hydrolysis to produce benzodiacylglutamic acid,which can infiltrate into the placenta and interfere with folic acid production,while lextrotatory do not.,美国女英雄,Frances Kelsey,1960,年,9,月，负责受理反应停上市申请的美国,FDA,官员,Frances Kelsey,怀疑该药对孕妇有不良反应而影响胎儿的发育。,尽管当时制药公司答复他们已经研究了该药对怀孕大鼠和孕妇的影响，未发现问题，但是,Frances Kelsey,坚持要更多的研究数据加以证明，妇女权益组织也纷纷向她施压，认为她不应该阻挡这一救女性妊娠反应于水火的良药上市。,直至事件发生，美国因此而避免了短肢畸形婴儿的大量出生。,为此，,Frances Kelsey,荣获了肯尼迪总统颁发的奖章。,反思与教训,科学的落后（,Scientific backwardness,）：在当时，一方面，科学界尚不知手性化合物之间会存在巨大差异；另一方面，即使知道它们的差异，由于检测手段的落后，也无法分辨哪个是左手化合物，哪个是右手化合物。,审批制度不完善（,The examination and approval system is imperfect,）：由于生产商急功近利，没有做任何的人体实验，仅仅在小鼠身上草草试验，同时，厂商也刻意隐瞒了药物的一些副作用，便酿成了,1.2,万畸形儿的悲剧。,在新药审批环节绝不可马虎，这也是国家出台,GDP,、,GMP,、,GLP,等药品管理法规的原因。也是当今社会对于新药的研发审批上市有这么多步骤和条件的原因。,反思,教训,反应停事件,沙度利胺（,Thalidomide,）事件,关木通事件,马兜铃酸肾病,鱼腥草注射液事件,严重过敏,氨基比林事件,致白细胞减少症,非那西汀、酏剂致肾毒性,药害案例,关木通事件,马兜铃酸肾病事件,caulis aristolochiae manshuriensis,CAM,Aristolochic acid nephropathy,1990,年,中国药典,收录,关木通,为“木通族”惟一合法的身份,。,1993,年,比利时一些妇女因服含广防己的减肥丸后导致严重肾病。后经政府调查，发现大约,10000,名服该药的妇女中至少有,110,人罹患了,晚期肾衰竭（,Advanced renal failure,）,，其中,66,人进行了肾移植，部分病人还发现了,尿道癌症（,Urinary tract cancer,）,。,1999,年,英国报道了,2,名妇女因服含关木通的草药茶治疗湿疹导致晚期肾衰竭的事件。美国,FDA,、英国,MCA,和比利时政府对中草药和中成药进行强烈抵制。欧美媒体将此渲染为“,中草药肾病（,Herbal kidney disease,）,”。,2003,年,新华社报道，,2003,年前，国内服用龙胆泻肝丸的患者已经大面积存在，因此致病人数约,10,万,人。,事件始末,成分,龙胆、木通、柴胡、黄芩、栀子、泽泻、车前子、当归、地黄,性状,暗黄色的水丸；味苦,主治功能,清肝胆，利湿热。用于肝胆湿热，头晕目赤，耳鸣耳聋，胁痛口苦，尿赤，湿热带下。,用法用量,口服。一次,3,6,克，一日,2,次,龙胆泻肝丸是个历史悠久的古方，原配方的药味中有,“,木通,”,，主要指木通科的,白木通,或毛茛科的,川木通,，这两类木通均,不含马兜铃酸,。,但在,20,世纪,30,年代，东北盛产的,关木通,首次进入关内，并逐渐占领了市场。到了,80,年代已被全国广泛应用，于是白木通退出市场，难以寻觅。,1990,年的,中国药典,，卫生部干脆把龙胆泻肝丸组方中的其他类木通全部枪毙，,关木通成了,“,木通族,”,惟一合法的身份,。悲剧进一步深化！,白木通,（不含马兜铃酸）,关木通,关木通含有,马兜铃酸,(Aristolochic acid),，对肾脏有较强的毒性，可以损害肾小管功能，导致,肾功能衰竭,(kidney failure),。,中毒症状表现为上腹不适，继而呕吐、头痛、胸闷、腹胀隐痛、腹泻，或面部浮肿、尿频、尿急，逐渐周身浮肿、神志不清等。,中毒主要原因为,过量服用,和,久服,。,事件结果,2003,年前，国内马兜铃酸肾病的患者已经,大面积存在,，但因为个案的分散性，人们没有把事件系统的联系在一起思考。,2003,年,2,月，新华社记者朱玉,龙胆泻肝丸是清火良药还是,“,致病,”,根源？,等系列报道，顿时震惊了国家药监局和众多的,“,龙胆丸,”,受害者。,北京市,2003,年受理的马兜铃酸肾病索赔案不下,7,起。,2004,年,2,月，长期服用龙胆泻肝丸致病的吴淑敏等,28,人，集体起诉拥有,335,年历史的老字号,北京同仁堂。但大部分的索赔诉求，最后均以,碰壁或者败诉告终,。,（同仁堂认为自己不该是起诉的主体，因为,“,在龙胆泻肝丸事件上为消费者尽到了法定的责任和义务,”,，他们生产的龙胆泻肝丸是,严格按照,中国药典,配方,的。）,2003,年,4,月,1,日，国家药监局印发,关于取消关木通药用标准的通知,，决定,取消关木通的药用标准,，龙胆泻肝丸等,“,关木通制剂,”,必须凭,医师处方,购买；责令该类制剂的生产限期用木通科木通替换关木通。,后来的,2005,年版,中国药典,已不再收载关木通、广防己、青木香三个品种（均含马兜铃酸）。,评论与反思,1990,版,中国药典,将古方龙胆泻肝丸中的木通以关木通替换，虽然存在历史沿袭的因素，当时卫生部领导下的药典委员会也难辞其咎。更叹息后来的药监在药品注册中过之而无不及。,在研究中草药有效成分及药理活性的同时，应加强对中草药,有毒成分,的研究与关注，确保中草药的安全使用。,中国药典,应在,科学论证,的基础上及时修订，才能起到保障人民用药的安全、有效的作用。,中草药实施,“,GDP,”,是杜绝类似悲剧重演的必要措施，是实现中药现代化、国际化的前提条件,反应停事件,沙度利胺（,Thalidomide,）事件,关木通事件,马兜铃酸肾病,鱼腥草注射液事件,严重过敏反应,氨基比林事件,致白细胞减少症,非那西汀、酏剂致肾毒性,药害案例,鱼腥草注射剂事件,Houttuynia injection incident,成份：鲜鱼腥草,性状：本品为微黄色或几乎无色的澄明液体。,功能主治,:,清热，解毒，利湿。用于肺脓疡，痰热咳嗽，白带，尿路感染，痈疖。,用法用量,:,静脉滴注，一次,20,100ml,，用,5,10,葡萄糖注射液稀释后应用，或遵医嘱。,鱼腥草注射液的发展,早在上世纪,60,年代，我国科技人员即开始鱼腥草注射剂的研制，,70,年代开发成功并上市使用。,辉煌史,该药是临床常用抗菌药物，在抗病毒、退热等方面疗效可靠、速度快，具有不产生抗药性、价格低廉等优点，被称作,“中药抗生素,(Chinese medicine antibiotic),”,。这被视为传统中药发展为现代中药制剂的成功典范之一。,2003,年,“非典（,Severe acute respiratory syndrome(SARS),）”,期间，鱼腥草注射液是卫生部从上万种中药中推荐的,8,种,抗,SARS,中药之一。之后又被推荐用于,抗击禽流感,。由于是为数不多疗效确切的药物之一，功勋卓著，曾被誉称为,“非典功臣”,。,鱼腥草注射液的发展,衰退史,2003,年,8,月，国家药品不良反应监测中心在第四期,药品不良反应信息通报,中通报了鱼腥草注射液的严重不良反应；,2006,年,2,月,22,日，浙江省金华市一,4,岁女孩，因治疗呼吸道感染,RTI(respiratory tract infection),，在静脉滴注鱼腥草注射液过程中出现抽搐昏迷,(Convulsions coma),的严重不良反应，后昏迷达,3,个多月，经抢救脱离危险。,3,月,9,日，金华市全市范围叫停同一批次的鱼腥草注射液。,2006,年,4,月,8,日，湖北省汉阳市一,3,岁男孩在静脉滴注鱼腥草注射液过程中出现了过敏性休克,(anaphylactic shock),的不良反应，导致死亡。,5,月,28,日，武汉市卫生局紧急发文，要求有心脏病史、药物过敏史者和,10,岁以下患儿，暂停使用鱼腥草类注射剂。,2006,年,6,月,1,日，国家局印发,关于暂停使用和审批鱼腥草注射液等,7,个注射剂的通告,，决定暂停使用和审批鱼腥草类的,7,个注射剂。,真正原因,鱼腥草注射液由中药鱼腥草提取制成，和所有的中药注射液一样，鱼腥草注射液经过人工提取时，受技术限制难以达到纯制剂的要求，植物蛋白无法除尽，容易造成过敏反应。,并且没有引起有关部门的足够重视，所以才酿成了今天的悲剧。,严重影响,鱼腥草紧急叫停后，,100,余家鱼腥草注射剂生产厂家处于停产或半停产状态，直接经济损失,20,亿,。大部分以此产品为主的企业面临倒闭，至少,4,万,名员工将失业、,10,万,名种植鱼腥草的山区农民将失去经济收入。,累同该事件前后发生的刺五加、双黄连、清开灵等中药注射剂事件，使,中药现代化理论,(Modernization theory of traditional Chinese medicine),受到重创，中药注射剂的公信力受到广泛质疑，部分中药注射剂被封杀或者限制使用。“,废中,”和“,挺中,”的争议至今仍未盖棺定论。,评论与反思,鱼腥草注射液系列药品叫停事件给中药制剂行业敲响了警钟，突出反映了我国目前,中药安全性,研究较为薄弱，反映了注射剂质量标准仍然有待完善。,但是,中药制剂前景,仍然是不可估量的，因此提高产品质量及标准才会拥有更加广阔的市场空间。企业药物做的安心，人们用的才会安心。,反应停事件,沙度利胺（,Thalidomide,）事件,关木通事件,马兜铃酸肾病,鱼腥草注射液事件,严重过敏,氨基比林事件,致白细胞减少症,非那西汀、酏剂致肾毒性,药害案例,氨基比林,与白细胞减少症,Aminobilin and leukopenia,【,别名,】,安痛定，复方氨基比林,【,外文名,】Antondine,，,Aminophenazoneco,【,适应症,】,用于治疗发热、头痛、关节痛、神,经痛、风湿痛与痛经等。,【,作用,】,解热镇痛作用,(Antipyretic and analgesic effects),较强，缓慢而持久，消炎抗风湿作用与阿司匹林相似。本品因能引起骨髓抑制以及能形成亚硝胺致癌物质，故单用制剂已淘汰。临床常用的是其复方制剂,(Compound preparations),。,【,副作用,】,：可引起粒细胞减少，长期服用，可引起中毒,偶有皮疹和皮炎,.,患肝病或病毒性肝炎时，有增加肝脏毒性的危险，应慎用。另有胃肠道损害，如消化不良、粘膜糜烂、胃及十二指肠溃疡出血等。,氨基比林,氨基比林是,1893,年合成的一种解热镇痛药,1897,年开始在欧洲上市,约,1909,年进入美国市场,1922,年以后，德国、英国、丹麦、瑞士、比利时和美国等国家逐渐发现，许多服用过此药的病人出现口腔炎，发热咽喉痛等症状。,临床检验结果为白细胞减少症、粒细胞减少症，调查证明二者有因果关系。最终证实，氨基比林可导致粒细胞缺乏。,1938,年，美国决定把氨基比林从合法药品目录中取消，,1940,年以后，该国这种病人迅速减少。,此药已使用,40,年之久！,氨基比林发展史,白细胞,：是机体防御系统的一个重要组成部分。它通过吞噬和产生抗体等方式来抵御和消灭入侵的病原微生物。,白细胞减少症,：是指周围白细胞计数持续下降所引起的一组症状。典型表现为头晕、乏力，肢体酸软，食欲减退，精神萎靡、低热。,粒细胞减少症,：是一种血液学异常。,如未合并感染，则往往无临床表现。,如长期粒细胞减少，部分患者可主诉乏力、困倦。,一旦合并感染，则依感染部位不同，出现相应的症状和体征。血液中粒细胞数降低，常使病人对细菌和真菌感染的易感性增高。,白细胞及白细胞减少症,粒细胞减少症,白细胞减少症,1982,年，我国卫生部以（,82,）卫药字,21,号文公布淘汰氨基比林针剂、氨基比林片剂、复方氨基比林（含乌拉坦）针剂和复方氨基比林片剂（凡拉蒙）。,但复方氨基比林咖啡因片、复方金刚烷胺氨基比林片等我国仍在使用。,我国情况,反应停事件,沙度利胺（,Thalidomide,）事件,关木通事件,马兜铃酸肾病,鱼腥草注射液事件,严重过敏,氨基比林事件,致白细胞减少症,非那西汀、酏剂致肾毒性,药害案例,非那西汀、磺胺酏剂致肾毒性,Phenacetin and Sulfonamide Elixir can cause Nephrotoxicity,非那西汀,【,分类名称,】,一级分类：神经系统药物 二级分类：解热镇痛药 三级分类：,【,药品英文名,】,Phenacetin,【,药理作用,】,具有解热、镇痛作用，但无抗炎、抗风湿作用。,【,禁忌证,】,1.,对本品过敏者、孕妇、哺乳者禁用；,2.,肝、肾功能不全者禁用；,3.,有溶血性疾病或其他血液疾病病史者禁用；,4.,老人和儿童慎用。,【,不良反应,】,本品毒性较大，长期或过量应用可发生溶血性贫血、高铁血红蛋白血症，肾乳头坏死和肾盂转移性细胞癌。,1878,年由,Morse,发明，,1887,年于美国上市，,是市场上,第一个合成解热镇痛药,1953,年发生的非那西丁致严重,肾损害,事件,引起人们对该药安全性的警觉,1970,年出现的非那西丁致,尿道癌,事件,使其安全性进一步受到质疑,最终该药在上市,90,余年后,全面撤市,，寿终正寝,非那西汀事件始末,磺胺酏剂事件,1935,年药学家们发现磺胺的抗菌作用，各种磺胺片剂、胶囊剂相继问世,1937,年美国,Massengill,公司的主任药师瓦特金斯（,Harold Watkins）,为使小儿服用方便用二甘醇（,diethylene glycol）,代替乙醇作溶媒，称为磺胺酏剂（,elixir sulfanilamide）,Massengill,公司未进行动物实验，就将药品投入市场，用于治疗感染性疾病,1937,年,10,月,2,日，美国医学协会杂志发表评论，警告医生不要滥用磺胺药，警惕不良反应。随后收到大量,因服用磺胺酏剂而发生肾衰竭（,renal failure,）的病例,报告,10,月中旬，美国,FDA,展开调查，发现事因,是磺胺酏剂所含有的二甘醇,Massengill,公司立即召回所有未出售的磺胺酏剂，瓦特金斯亦在内疚和绝望中自杀。,由以上案例可以发现，,药物性肾损害,（,Drug-induced kidney damage,）,是药害事件里常见且较为严重的不良反应。肾脏是药物代谢和排泄的重要器官，药物引起的肾损害日趋增多，主要表现为,肾毒性反应、过敏反应,。,那么,为什么肾脏易发生药源性损害？,又该,如何预防呢？,肾脏易发生药源性损害的原因,肾脏,血流,量特别丰富,肾内,毛细血管,的表面积大,排泄物浓度高,肾小管,的代谢率高,对药物敏感,疾病预防,提高对本病的警觉：,在治疗过程中，仔细观察提高警觉，早发现早停药，早治疗。,了解所用药物特点：,临床医生应注意加强预防本病的意识掌握药物的相关知识，合理用药。,个性化的疾病治疗：,如对高龄有血容量不足或肾脏存在慢性损害等危险因素的病人，减少药物剂量或延长用药间隔。,处理措施：,药物性肾损伤的治疗时机及处理措施对预后有重要影响，一般来讲如能及时及正确治疗，多数药物性肾损害患者可以转危为安，至肾功能可望完全恢复正常。,药物相互作用,Drug Interaction,有害的药物相互作用主要指相互作用使得药物疗效减少和,/,或不良反应增加。例如通过药物拮抗作用或者不良反应的叠加等方式，使得药物治疗效果减弱、不良反应增加，损害患者的利益。,有害的药物相互作用,敏感化作用,拮抗作用,毒性反应叠加,影响药物的体内过程,药物,相互作用,卡马西平,+,地尔硫卓,地尔硫卓缓释片说明书“本品与卡马西平合用后，一些病例中可使卡马西平的血药浓度增高,40-72%,而导致毒性”,环磷酰胺,+,吲哚美辛,NSAID,可增加抗利尿激素的分泌，两药联用可能导致急性水中毒，必要时进行监测。其他非留体抗炎药也可能发生相似的相互作用。,依那普利,+,別嘌醇,別嘌醇与血管紧张素转换酶抑制药类降压药和氨氯地平等合用，可引起史,-,约综合征,(Stevens-Johnsonsyndrome,和皮疹等过敏反应、,洛伐他汀,+,吉非罗齐,吉非罗齐片说明书“氯贝丁酸衍生物与羟甲戊二酸辅酶,A,还原酶抑制剂，如洛伐他汀等合用治疗高酯血症，将增加两者严重肌肉毒性发生的危险，可引起肌痛、横纹肌溶解、血肌酸磷酸激酶增高等肌病，应尽量避免联合使用”,典型药物配伍禁忌,对乙酰氨基酚,+,华法林,华法林个体差异较大，治疗期间应严密观察病情，并依据凝血酶原时间,INR,值调整用量。增强本品抗疑作用的药有：阿司匹林、水杨酸钠、保泰松、奎宁、利尿酸、甲磺丁服、甲硝唑、别嘌呤醇、右旋甲状腺素、对乙酰氨基酚等。,胺碘酮,+,地高辛,胺碘酮“增加血清地高辛浓度，亦可能增高其它洋地黄制剂的浓度达中毒水平，当开始用本品时洋地黄类药应停药或减少,50%,，如合用应仔细监测其血清中药浓度。本品有加强洋地黄类药对窦房结及房室结的抑制作用”,卡马西平,+,红霉素,卡马西平缓释片“烟酰胺、抗抑郁药、大环内酯类抗生素、异烟肼、西咪替丁等药物均可使本品血浓度升高，可出现毒性反应”,环丙沙星,+,茶碱,环丙沙星与茶碱类合用时可能由于与细胞色素,P450,结合部位的竞争性抑制，导致茶碱类的肝消除明显减少，血消除半衰期,(t1/2 ),延长，血药浓度升高，出现茶碱中毒症状，如恶心、呕吐、震颤、不安、激动、抽搐等，故合用时应测定茶碱类血药浓度和调整剂量,环他素,+,地尔硫卓,环孢素与雌激素、雄激素、西咪替丁、地尔硫卓、红霉素、酮康唑等合用，可增加本品的血浆浓度。因而可能使本品的肝、肾毒性增加。故与上述各药合用时须慎重，应监测患者的肝、肾功能及本品的血药浓度。,典型药物配伍禁忌,案例一,患者,：,68,岁，女性。高血压,经过,：,为了治疗高血压，,3,年来，一直服用尼非地平（,Nifedipine,）和阿替洛尔（,Atenolol,），血压控制良好。,为了治疗脚气（,Beriberi,），开始服用异曲康唑（,Itraconazole,），,200mg,，一天两次，每月,7,日为一疗程。口服,3,个疗程。,开始服用异曲康唑,2-3,天后，开始出现下肢浮肿（,lower limb edema,）而停止服用异曲康唑。停药后,2-3,天浮肿消失。,首先，钙拮抗剂（,Calcium Antagonists,）的降压是依靠药物的血管扩张作用，如果降压过度，就会产生下肢浮肿的不良反应。而这种不良反应，当血中药物浓度越高，出现的几率就越高。,其次，二氢吡啶类钙拮抗剂的代谢主要与药物代谢酶,P450,酶系中的,CYP3A4,有关。当病人使用伊曲康唑并在体内产生一定的血药浓度后，就会竞争性抑制,CYP3A4,，导致钙拮抗剂血药浓度增高，从而产生了不良反应。,机制,使用注意,异曲康唑的抑制作用从给药后持续性存在，所以服药时间错开，也不能避免药物的不良反应，应尽量避免和这些药合并用药。,在必须合并应用的场合，应减少钙拮抗剂的用量，并密切观察不良反应的发生。,案例二,患者,：,81,岁，女性。心率不齐，高血压。,经过,：,治疗心房早搏,（,premature beat,）,服用地高辛,（,Digoxin,）,（,0.25mg/,日）,5,年以上，后治疗高血压又口服阿替洛尔,（,Atenolol,）,（,25mg/,日）。,为了治疗支气管炎,（,bronchitis,）,，服用克拉霉素,（,Klaricid,）,（,1,次,500mg,，,1,日,2,次），开始给药第,4,天，出现呕气和错乱而住院。,服用克拉霉素前的地高辛血药浓度,（,PlasmaConcentration,）,为,1.0ng/ml,，在正常值范围内，入院时升高到,3.7ng/mL,。血清肌苷浓度为,0.7mg/dl,。心电图显示,QTc,间隔延长（,0.44,秒）。,停止服用地高辛和克拉霉素后，症状,2,日内改善。入院后第,3,天地高辛的血药浓度下降到为,1.0ng/ml,，心电图也变为正常。,地高辛是临床上治疗心衰的首选药物，其安全范围窄。容易出现呕吐、心动过缓等中毒症状。,首先，口服地高辛主要在消化道吸收，部分患者一部分地高辛通过肠道细菌的作用，转变为无,Na-K-ATP,酶抑制作用的还原体。而由于克拉霉素抗菌作用导致肠内细菌数减少，通过肠道细菌作用使地高辛失活这一机制受到抑制，从而地高辛的吸收增加，血药浓度增加。,其次，克拉霉素因抑制,P-,糖蛋白参与的地高辛肾小管分泌，减少了地高辛尿中排泄量，导致血中地高辛浓度上升。,地高辛和克拉霉素等合并用药时，应注意地高辛中毒症状的出现，应对血中地高辛浓度和心电图进行监测。,如果地高辛血中浓度上升时，应停止用药直至浓度下降到治疗范围以内。如在有必要持续服用的情况下，应减少用量或延长给药间隔。,机制,使用注意,THANK YOU,