第二章病因学与发病学.ppt

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,肿瘤的病因学与发病学,概说,外环境因素,内环境因素,1,一、概说：,肿瘤的病因是指肿瘤发生的原始动因，分为,外因,与,内因,。,外因是指外环境的可能致癌因素，如,化学、物理、生物性,等因素；,内因是指机体抗肿瘤能力降低，或有利于外界致癌因素发挥作用的机体内在因素，如,遗传、免疫、精神,等因素。,同一肿瘤可由不同或几种因素共同引起；同一致癌因素又可以引起不同部位肿瘤，因此肿瘤的病因十分复杂，是由多方面因素决定的。,2,病因,外因,内因,遗传因素,精神因素,免疫因素,生物因素,物理因素,化学因素,3,问题：,为什么每日吸大量纸烟的人并不都发生肺癌？,为什么暴露于大剂量,X,线的人群，仅有少数发生白血病？,4,病因与发病条件,宿主（土壤）,病因（种子）,环境（空气）,5,肿瘤病因学说,肿瘤病毒病因学说,肿瘤遗传病因学说,基因突变学说,基因调控失常学说,6,化学致癌物,物理因素,生物因素,遗传易感性,基因突变,/,遗传性改变,癌 变,7,二、外环境因素,化学因素,物理因素,生物因素,8,（一）化学因素,化学致癌物（,chemical carcinogen,）,:,能引起人或动物形成肿瘤的化学物质。,目前已发现,2000,余种化学物质对动物有致癌作用，它已成为最主要的肿瘤病因。,据估计约,80,人类癌症的病因与外环境因素有关,据估计约,80,外环境因素与化学因素有关,9,1.,多环芳香烃类,是迄今已知的致癌物中数量,最多,、分布,最广,、与人关系,最密切,、对人的健康威胁,最大,的一类化学致癌物，主要来源于煤焦油、烟煤、工业废气、汽车尾气及烤肉、烤鱼等，是污染大气的主要成分之一。如,3,4,苯并芘、,3,甲基胆蒽、二甲基苯并蒽,等，它们常与,肺癌、皮肤癌,发生有关。,10,2,、亚硝胺类,亚硝酰胺：,化学性质活泼，致癌作用强，是直 接致癌物。,亚硝胺类,：,间接致癌物，广泛存在于自然界；环境中存在很多可以合成致癌性亚硝胺的前体物质。,主要致,食道癌、胃癌、肝癌等,11,3,、芳香胺与偶氮染料,芳香胺,偶氮染料,是一类含氮和苯环的化合物，主要存在于着色剂、除草剂、人工合成染料等中。致癌作用较强。,致,膀胱癌、肝癌。,奶油黄,2-,萘胺,联苯胺,12,4,、苯,见于橡胶厂、油漆厂、有机化工厂的工人中。,与血液系统的恶性肿瘤发病密切相关，主要引起急性非淋巴细胞白血病。,13,5,、烷化剂,化学性质活泼、能直接与体内大分子发生烷化反应。,人类与其接触主要为职业性接触。,可诱发,皮肤、呼吸系统、消化系统、造血系统,等肿瘤,环磷酰胺、氮芥,既是抗癌药物，又可诱发继发性肿瘤,14,铬、镍、砷、硒,及其,化合物,均为人类确定致癌物。这些物质可通过职业性接触、周边环境污染或食物摄入途径而直接致癌，主要诱发,皮肤肿瘤,和,呼吸系统肿瘤,。,6,、金属类致癌物,15,7,、其他,对人类有潜在致癌作用的物质，如：铅、汞、农药中的灭蚁灵、,666,、除草剂、杀螨剂等有机氯化合物。,无根豆芽,16,物理致癌因素的种类很多，已证明有的具有直接致癌作用，有的只有间接（促癌）作用。但物理致癌因素引起人类恶性肿瘤比例很小，约为,5,。,（二）物理致癌因素,17,1,、电离辐射,电离辐射：是指具有足以驱动靶原子或靶分子中一个或多个轨道电子的能量的辐射。,粒子辐射（,粒子、电子、中子、,射线、,射线、,X,射线等）,电磁辐射（极低频或极高频的电磁场可能对人体有致癌作用）,18,1,、电离辐射：,机制：,a.,电离辐射产生电离形成,自由基,，自由基能使,碱基羟化和,DNA,断裂,;,或直接导致细胞核,DNA,的结构变化：单链断裂、脱碱基，造成染色体畸变；,b.,抑制机体免疫功能；,容易引起,皮肤癌、白血病、甲状腺癌、肺癌,等。,19,2,、紫外线,：,长期照射紫外线或日光曝晒可使人或动物发生,皮肤癌,。,机制：,a.,紫外线主要可以产生,嘧啶二聚体,，并使嘧啶二聚体位点发生改变，从而促使,ras,基因发生突变；,b.,可诱导,p53,基因突变,c.,能抑制人的免疫功能。,20,3,、石棉,石棉纤维是自然形成的水合矿物硅酸盐，能结晶成纤维状。与,肺癌、间皮瘤、食道癌、胃肠道癌、胰腺癌、肾癌,等肿瘤形成有关，形成肿瘤主要与,职业接触,有关。,21,a.,石棉纤维可诱发突变，并产生大量多位点染色体异常，如易位、缺失；,b,使原癌基因,c-sis,（,PDGF-,）表达增强；,c.,石棉纤维中含铁，铁被细胞内螯合物激活，加强氧化还原作用，氧自由基产生增加，造成核酸和染色体损伤；,d.,提高细胞内钙、细胞膜甘油二酯、蛋白激酶,C,等的水平，诱导细胞内,c-fos,、,c-jun,等基因表达，激活细胞内信号转导通路，为肿瘤启动提供物质基础。,石棉致癌机制,22,（三）生物因素,1,、,真菌感染,真菌产生的黄曲霉素、杂色曲霉素等生物毒素是某些癌症的主要病因。,黄曲霉毒素,B1,对大鼠的致肝癌作用比奶油黄强,900,倍，比二甲基亚硝胺强,75,倍，是已知致癌物中,最强,的一种。,我国,江苏启东、广西扶绥县,是我国肝癌的高发区，主要与当地居民食用霉变的花生、玉米有关，它们当中含有大量黄曲霉毒素,B1,。,23,2,、,病毒,EB,病毒（,EBV,）鼻咽癌,人类乳头状瘤病毒（,HPV,）宫颈癌,乙型肝炎病毒（,HBV,）肝癌,24,3,、寄生虫感染：,具有明显,区域性,分布的寄生虫感染与该区域中宿主的肿瘤发生有关。,埃及血吸虫 膀胱癌,日本血吸虫 大肠癌,非洲疟原虫 非洲伯基特氏淋巴瘤,华支睾吸虫 肝细胞癌、胆管癌,25,4,、细菌感染：,幽门螺杆菌,感染与人胃腺癌的高发有关。幽门螺杆菌感染致癌的机制一般认为与幽门螺杆菌感染后炎症反应有关：,a.,炎性细胞释放的内源性,NO,和,H,2,O,2,等活性氧，可诱发,DNA,损伤和细胞恶性转化；,b.,炎症过程中产生空泡毒素使胃粘膜上皮细胞变性坏死，同时可诱发细胞再生；,c.,炎症改变体内局部环境，胃酸,pH,升高，从而使化学致癌物（如亚硝胺）的内源性合成、活化增加。,26,三、内环境因素,遗传因素,精神因素,免疫因素,27,（一）、遗传因素,有些肿瘤有明显的,种族分布,差异和,家族聚集性,，某些,遗传缺陷,易导致肿瘤形成，遗传因素在肿瘤发生中起着十分重要的作用。,28,1,、癌基因,癌基因是基因组中的一段,核苷酸序列，能诱导细胞转化，并使其获得更多新生物学特征的基因,。正常时它在调控细胞生长、分化、发育和其他生物学功能方面具有重要作用，是细胞进行正常生命活动所必需的，称为,原癌基因,。原癌基因一旦被激活，能使正常细胞转变为恶性细胞，称为,癌基因,。,29,常见的癌基因,sis,基因：在神经胶质细胞瘤、肉瘤中高 表达。,cerbB2,基因：在乳腺癌中高表达。,ras,基因族：在肺癌、膀胱癌中高表达。,myc,基因：在乳腺癌、宫颈癌中高表达。,30,2,、,抑癌基因,抑癌基因,是存在于细胞基因组内的一类,能够抑制细胞生长的核苷酸序列,。抑癌基因也是细胞正常的基因。,31,常见抑癌基因,Rb,基因,（,视网膜母细胞瘤基因）,p53,基因,（,与,60%,人类肿瘤发病相关）,p16,基因（,细胞周期,相关的抑癌基因）,WT,基因（肾母细胞瘤基因）,32,精神因素与肿瘤发生、发展有关，长期的忧虑和严重的精神创伤等高级神经活动障碍，抑制机体免疫功能，为肿瘤的发生发展提供有利的条件。,（,二,）,、,精神因素,33,临床和实验研究资料证实肿瘤的发生与机体的免疫功能状态是密切相关的。,先天性免疫缺陷的儿童患肿瘤的机率比同龄的正常儿童高出千倍至万倍；,临床上观察到肿瘤自发消退现象；,幼年期和老年期肿瘤发病率增高；,人类肿瘤移植在裸鼠（无胸腺小鼠）体内存活等。,（,三）免疫因素,34,1964,年,Burnet,提出了,肿瘤免疫监视,学说，认为机体免疫系统能够识别并通过细胞免疫等机制破坏带有非自身标记的自身细胞（如肿瘤细胞）。机体借助免疫监视功能消除新出现的恶变细胞，从而起到抗肿瘤作用。,肿瘤免疫监视学说,35,参与细胞免疫的细胞包括：细胞毒性,T,细胞（,CTL,）、自然杀伤细胞（,NK,）、淋巴因子激活的杀伤细胞（,LAK,）、肿瘤浸润淋巴细胞（,TIL,）、,K,细胞、巨噬细胞等。,参与体液免疫效应包括：抗体依赖性细胞介导细胞毒效应（,ADCC,）、补体参与的特异性体液免疫。,36,各种原因（遗传、先天、继发）造成机体的免疫监视功能下降，不能识别恶变细胞；在肿瘤局部形成了一个免疫深度抑制状态的微环境，局部的免疫细胞功能严重抑制，肿瘤细胞可以逃脱机体免疫系统的排斥而不断生长。,肿瘤细胞具有抗原性并能引起机体免疫应答反应，这为肿瘤免疫诊断、免疫治疗、免疫预防的可能性提供了理论基础。,37,思考题,现代医学认为癌瘤的病因分为哪些？,常见的化学致癌物有哪几类？,38,