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2022儿童自身免疫性肝炎的诊治难点与对策（全文）
儿童处于生长发育阶段，肝脏功能和免疫系统都在发育成熟 之中，儿童自身免疫性肝炎（AIH ）发病率低于成人，但儿 童肝脏更易受到各种感染、药物、中毒、缺血缺氧等诸多因 素的损伤，这使得儿童AIH的诊断更加困难。此外，在免疫 抑制剂治疗中需考虑其对儿童生长发育的影响，可能存在更 多不确定性。本文总结儿童AIH在诊治中的难点及对策，以 供读者学习参考。
诊断
AIH患儿或年轻人比起年长患者，常呈急性起病，病程也相 对较为急进。因而对于疑似AIH患儿，就不一定要求诊断前 具有6个月以上的临床症状。
快速正确诊断AIH是患儿能早日进行免疫抑制治疗、缓解病 情以及改善预后的关键。应尽快根据IAIH G或简化评分系统 的评分标准进行各项实验室检查，并进行评分，诊断或排除 AIH。2 0 08年IAIH G提出的简易评分方法（表1），主要包 括自身抗体和丙种球蛋白水平、肝病理改变和排除病毒性肝 炎，可用于AIH的确诊或排除。对丙种球蛋白水平要求较 IAIH G评分系统低，IgG高于正常值即计入评分。总评分》7 分为确诊AIH ,》6分为可疑AIH。该评分系统简单、方便， 适用于日常临床工作。国内学者将简化评分系统用于AIH患 者的诊断，得到较高的特异性和灵敏度（分别为95%和 90% ），高于以往修正版的IAIHG评分系统。
表1. AIH简化诊断积分系统

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自身抗体
ANA 或 SMA 1:40
1分

ANA 或 SMAX：80
2分

抗-LKM-l>140
2分

抗-SLA/LP阳性
2分
IgG
＞正常上值

mil倍正常上值
2分
肝组织学
符合AIH
1分

典型AIH
2分
排除病毒性肝炎
是
2分
=6分可疑AIH
分确诊AIH

虽然简化评分系统起初仅用于成年人AIH的诊断，但证据表 明2 0 08年版简化评分系统诊断儿童AIH的特异性和灵敏度 亦可分别达到89%和87%，如果除外暴发性肝功能衰竭的 AIH患儿，特异性能达到1%。值得注意的是，简化标准 确对以暴发性肝衰竭为首发症状的AIH甄别效能欠佳，不过 1 9 9 9年的诊断评分系统可以较好地补充识别此类患儿。因 此，遇有该类症状的肝病患儿，建议采用1 9 9 9年诊断评分 系统进行诊断。对于儿童AIH诊断，简化标准中血清IgG可 与血清球蛋白水平互换，在未取得血清IgG值或IgG正常时 可用血清球蛋白水平代替，不会影响最终得分。
鉴别诊断
由于自身免疫血清阳性也可存在于AIH之外的其他疾病，尤 其是自身免疫性硬化性胆管炎（ASC）、慢性乙型或丙型肝 炎病毒感染或者肝豆状核变性（W iSon病），因而需加以 鉴别。另外，儿童不明原因转氨酶升高，应与EB病毒、巨 细胞病毒、疱疹病毒感染、a-抗胰蛋白酶缺乏、药物诱导的 肝脏疾病、肝脏代谢性疾病以及胆管性疾病等相鉴别。
1、自身免疫性硬化性胆管炎（ASC ）
ASC具有与AIH相似的自身抗体谱（特别是ANA、SM A ）、 高IgG和界面性肝炎等一组自身免疫特征，因此，AIH简化 评分标准从临床表现、实验室检查方面很难将AIH与ASC 相鉴别。不过，ASC在胆道造影中有典型的胆管病变，可依 此排除。因此建议，对所有疑似AIH的患儿均需行胆管造影 与硬化性胆管炎相鉴别。
2、病毒性肝炎
5 0%以上的乙型或丙型病毒性肝炎患儿，其AN A或SM A检 测阳性，但常呈低滴度；约有5%的慢性丙型肝炎患者为抗
-LKM- 1阳性。这些患儿的组织学与AIH相像，只是炎症程 度较为轻微，可通过检测典型的病毒标志物得到准确的诊 断。
3、肝豆状核变性
肝豆状核变性又称W i Son病，是一种由常染色体隐性遗传 引起的铜代谢障碍性疾病，主要侵犯儿童及青年。该病特征 是引起肝脏的硬化和神经系统基底节区豆状核变性和大脑 皮质的萎缩。ANA，有时SM A，也可以存在于该病，但结合 高IgG血症和肝组织的炎症表现，可以与1型AIH相鉴别。 对于所有疑似病例，均应分析尿、血清以及肝组织的铜含量 （铜蓝蛋白），患者眼角膜上出现Kayser-Fleischer色素环 也是鉴别诊断的重要证据。
4、自身免疫性多内分泌病-念珠菌病综合征（AP ECE D ） 一种单基因的常染色体遗传病，表型多变，大约20%的患儿 可发展成类似2型AIH的肝脏病变。该病通常称为1型自身 免疫多发性内分泌综合征，主要于儿童早期发病，为自身免 疫调节基因（AIRE1）突变引起，以一组器官特异性自身免 疫性疾病为特征。最常见甲状旁腺功能减退症和原发性肾上 腺皮质衰竭，伴发慢性皮肤黏膜念珠菌感染。
治疗时机
可能与诊断上有延误或者是合并有其他免疫病(如ASC )等 有关，AIH患儿在就诊时的病情往往比成人更严重，50%以 上都已出现肝硬化，并且患儿少见成人患者中所描述的轻度 病变。考虑到急进的病情进展、诊治上延误，因此无论症状 如何，患儿一旦确诊就应立即开始免疫抑制剂治疗；不过， 无炎症活动迹象的晚期肝硬化AIH患儿治疗不一定有效。美 国肝病研究学会(AASLD )推荐AIH患儿免疫抑制治疗的指 征与成人AIH —致，如果患儿在AIH诊断或治疗指征上还 存有疑问，在启动激素治疗前应咨询肝病专家。
1、即刻治疗指征
(1 ) AST >10倍正常上限。
(2 ) AST >5倍正常上限以及GGT >2倍正常上限。
(3 )肝组织出现桥接样坏死、腺泡样坏死。
(4 )肝脏炎症相关的失能性症状：疲劳、关节痛。
2、可考虑使用
(1 )临床症状(疲劳、关节痛、黄疸)。
(2 )AST低于5倍正常上限以及(或)Y-GT低于2倍正常 上限。
(3 )肝组织呈现界面性肝炎。
(4 )合并骨质疏松、情绪波动、高血压、糖尿病、血细胞 减少症(WB C <2.5x10 9/L,或 PLT <5 0 xio 9/L)。此时，要 考虑个体化差异和权衡治疗风险，治疗前应咨询肝病专家。
3、不需免疫抑制治疗
(1 )血清AST、Y-球蛋白水平正常或接近正常的无临床症 状患儿，非活动性肝硬化或轻微汇管区炎症(汇管区肝炎)， 但是此类患儿应密切观察3〜6个月。
(2 )重度血细胞减少症(WB C<2. 5 X109/L 或 PLT<50 x 109/L )，或已知患儿硫代嘌吟甲基转移酶(TPM T )活性完 全缺失从而排除硫唑嘌吟治疗的可能。
(3)合并脊椎压迫、精神不正常、脆性糖尿病、未能控制 的高血压、泼尼松或硫唑嘌吟不耐受者，一般不建议使用， 若病情极为严重或呈快速进展时需要免疫抑制治疗前应对 可能的并发症做好充分应对。
治疗
1、免疫抑制
免疫抑制剂治疗对多数AIH患儿有效，可快速控制肝脏炎症 和肝细胞的坏死，并减缓肝脏纤维化的进展。单独使用皮质 激素或联合硫唑嘌吟治疗可实现临床缓解，改善预后，提高 生存率，大约有20%的1型AIH患儿可成功终止治疗，但 停药后复发很常见，很多患儿仍需使用硫唑嘌吟维持缓解治 疗。
需要谨记的是，儿童AIH治疗方案的建立在一定程度上没有 成人那么严谨，由于缺乏随机化、对照以及临床试验，许多 中心采用的是成人用药方案，因此有些治疗方案反映了不同 中心的个性化偏好。因此，AIH患儿需要长期治疗，但免疫 抑制剂治疗儿童AIH的经验还十分有限。
(1 )糖皮质激素：糖皮质激素为儿童AIH治疗首选，一般 选用泼尼松或泼尼松龙。泼尼松初始治疗剂量1〜2 mg/ (k g d)，最大剂量不超过6 0 mg/d。随后在4〜8周时 间内逐渐减少剂量，直至达到能维持转氨酶在正常水平的最 小剂量为止，通常为0.1〜0. 2 mg/ (kg d)，或2. 5 mg/d、 5 mg/d维持治疗。在治疗开始的第6〜8周，需每周检查一 次肝功能，以便调整剂量，或是避免严重的激素副作用。
长期使用糖皮质激素对生长发育阶段的儿童有很大不良反 应，AIH患儿长期激素治疗也有可能加速肝硬化。因此，部 分学者主张皮质激素隔日使用，以减少激素相关的副作用。 美国著名的AIH专家Czaja认为儿童AIH治疗需采用皮质 激素每日疗法，每日小剂量激素能缓解病情，且对儿童生长 发育影响小。目前，每日激素疗法较隔日疗法更多应用于临 床治疗儿童AIH。
静脉注射甲泼尼龙治疗儿童AIH较为安全、有效，不良反应 少，可缩短转氨酶恢复至正常水平的时间，但目前甲泼尼龙 在临床上治疗儿童AIH的应用并不多。长期皮质激素治疗可 能会使患儿身体发生表征上的改变，如脸部变圆、背部隆起、 皱纹增多、体重增加痤疮、脱发、面部毛发症等相关的副作 用。较为严重的副作用有伴发脊椎压迫的骨质疏松、脆性糖 尿病、精神不正常、胰腺炎、机会性感染、不稳定的高血压 和肿瘤病变，在临床上不常见，一般在单独服用泼尼松(20 mg/d)18个月之后才可能出现。这些副作用是部分患者提 前停药的最主要原因。
(2)硫唑嘌吟：泼尼松龙治疗8周都未能获得肝功能的持 续性正常，或者是只有高剂量的泼尼松龙才能维持转氨酶水 平正常，此时就需要联合硫唑嘌吟。添加硫唑嘌吟的起始剂 量为0.5 mg/ (k g d)，无不良反应者可逐渐加至最大剂量2〜 25 mg/ (k g d)，直至生化指标恢复正常。由于硫唑嘌吟可引 起严重黄疸患者的肝细胞毒性，一般不推荐此药为AIH的一 线治疗药物，不过85%的患者会慢慢需要添加硫唑嘌吟。
糖皮质激素联合硫唑嘌吟的联合疗法亦可用于AIH起始治 疗，该方案是诱导儿童AIH病情缓解及维持治疗的标准方 案。条件允许的话，检测硫唑嘌吟代谢产物6-硫鸟嘌吟和 6-甲巯基嘌吟对于监控药物毒性和非耐受性有一定的作用， 维持6-硫鸟嘌吟浓度相同于炎性肠病的有效水平（目前还不 清楚AIH的有效治疗水平）。
硫唑嘌吟联合皮质激素疗法不仅能使患儿病情缓解，转氨 酶、血IgG等维持在正常水平，还可逆转AIH患儿的肝硬化。 约80%的患儿治疗6个月，转氨酶下降，但肝功能完全恢复 正常还需多几个月时间。单一硫唑嘌吟也可用于AIH的维持 治疗，不过皮质激素联合硫唑嘌吟的标准疗法诱导缓解率高 达 80%。
治疗过程中常常会有复发，大约有40%的患儿需要临时加大 类固醇药物剂量。若1年后肝功能检查恢复正常，肝活检无 炎性改变，即可考虑逐渐停止治疗。但在经常复发的时间段， 如确诊后3年内、处于青春期或即将进入青春期，也有建议 不要尝试停药，其中原因可能与前已述及的药物耐受性有 关。有2 0%的1型AIH患儿成功达到长期停药，但对于抗 -LKM- 1阳性的2型AIH患儿，可能需要终身服药治疗。若 患儿表现为暴发性肝功能衰竭则治疗将十分困难，预后差。
该药的副作用有淤胆性肝炎、胰腺炎、恶心、呕吐、红疹、 机会性感染、骨髓抑制、肿瘤病变。硫唑嘌吟最主要的副作 用是血细胞减少，最严重的后果便是骨髓造血功能衰竭。 TPMT 基因型或活性表型无法预测硫唑嘌吟的毒性，因此， 接受硫唑嘌吟治疗的患儿应每6个月检查白细胞与血小板计 数
(3 ) 6-巯基嘌吟：在无禁忌证的儿童中，6-巯基嘌吟 [1. 5mg/( kg d)]也可以同硫唑嘌吟一样与泼尼松联用。
(4 )环孢素：环孢素不良反应少，亦可作为皮质激素-硫唑 嘌吟联合疗法的替代治疗药物，诱导AIH缓解。用环孢素诱 导儿童AlH缓解后，硫唑嘌吟和低剂量的皮质激素联合维持 治疗可取得积极治疗效果。环孢素可控制肝脏炎症进展，起 始治疗建议2〜5 mg/k g。不过，环孢素有可能会引起严重 的副作用，如高血压、肾衰、高脂血症、多毛症、感染和肿 瘤。
(5 )其他免疫抑制剂：对皮质激素、硫唑嘌吟和环孢素耐 药、不耐受或出现严重不良反应的患儿可考虑其他免疫抑制 剂治疗，如布地、奈德吗替麦考酚酯（MM F）、他克莫司等。 布地奈德是人工合成的第二代皮质激素，较第一代皮质激素 制剂副作用小，在肝脏的首过效应为90%。服布地奈德联 合硫唑嘌吟可使60%AI H患儿（不合并肝硬化）实现并维持 缓解，且激素相关性副作用较小。
吗替麦考酚酯（M M F ）是一种嘌吟拮抗剂，选择性抑制活化 淋巴细胞增殖，但不依赖于TPMT 活性，MM F已成功应用 于标准疗法无效或硫唑嘌吟不耐受的患儿。他克莫司
（tacrol mus ）可抑制细胞毒T细胞增殖和抗体产生，主要 用于难治性AIH，临床应用经验较少，因此其治疗价值尚未 肯定。上述这些免疫抑制剂对儿童AIH的疗效及相关不良反 应尚不明确，使用时需谨慎。
如果需要接种HAV或H BV疫苗，最好在免疫抑制治疗前完 成。对于AIH患儿，检测自身抗体滴度和IgG水平是监测疗 效的重要手段，指标水平出现波动意味着疾病呈活动状态。
2、肝脏移植
尽管标准化免疫抑制治疗对AIH有效，但部分患儿肝脏在生 化指标水平明显控制的若干年后仍会发展成严重失代偿，大 约10%的AlH儿童在确诊后10〜15年需要原位肝移植。肝 移植指征包括：出现暴发性肝功能衰竭，或已使用免疫抑制 剂治疗仍进展至终末期肝病患儿。AIH患儿肝移植术后5 年、10年生存率在75%以上。2年内自身抗体转阴，血清丙 种球蛋白浓度可恢复正常。少部分患儿在肝移植后3 - 6年 复发，复发率与肝移植后终止类固醇治疗有关，尤其是免疫 抑制治疗无效的患儿。
AIH 复发的诊断标准包括：①血清AST或ALT升高；②持 续存在自身抗体；③高丙种球蛋白血症，或IgG水平升高； ④肝组织病理改变符合AIH ;⑤排除其他病因；⑥类固醇治 疗有效。如果肝组织异常符合AIH改变，实验室或临床上表 示复发的指标也会随之相继表现出来。目前，对于AIH患儿 移植后复发的治疗尚缺乏系统性研究，都是经验性的，重新 采用泼尼松或泼尼松龙和钙调磷酸酶抑制剂往往有效，或者 泼尼松与硫唑嘌吟联用亦为有效。