药物基因组学与个体化用药与床与创新药物开发.pptx

<p>,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,药物基因组学与个体化用药及新药创制,周宏灏,中国工程院院士,中南大学临床药理（遗传药理）研究所,新药创制前沿理论全国研究生暑期学校，,2010-7-16,长沙,人类基因组计划,1990,年正式启动人类基因组测序计划,2003,年完成。,识别人类基因组的所有大约,3,万个,DNA,测定组成人类基因组,DNA,的约,30,亿对核苷酸的序列,各种“组学”（,omics,）应运而生,蛋白质组学,(,Proteomics,),过敏原组学,(,Allergenomics,),文献组学,(,Bibliomics,),生物组学,(,Biomics,),心血管基因组学,(,Cardiogenomics,),细胞组学,(,Cellomics,),化学基因组学,(,Chemogenomics,),化学蛋白质组学,(,Chemogenomics,),染色质组学,(,Chromonomics,),染色体学,(,Chromosomics,),组合多肽组学,(,Combinatorial Peptidomics,),计算,RNA,组学,(,Computational RNomics,),低温生物组学,(,Cryobionomics,),结晶组学,(,Fragonomics,),细胞色素组学,(,Cytomics,),降解组学,(,Degradomics,),生态毒理基因组学,(,Ecotoxicogenomics,),脂类组学,(,Eicosanomics,),胚胎基因组学,(,Embryogenomics,),环境组学,(,Epitomics,),表观基因组学,(,Epigenomics,),表达组学,(,Expressomics,),通量组学,(,Fluxomics,),碎片组学,(,Fragonomics,),等等,药物基因组学和遗传药理学,药物基因组学,(,Pharmacogenomics,PGx):,研究,DNA,如何影响药物反应,遗传药理学（,Pharmacogenetics,PGt),:,研究,DNA,变异如何引起药物反应差异,属于药物基因组学的范畴,=,药理学,+,基因组学,目标,:,药物反应的遗传易感性,个体化药物治疗,根据个体的遗传结构选择适合病人的药物种类和剂量,传统用药的新变革,药物治疗的有效性和毒性个体差异,相同剂量、不同体内药物浓度和总量,恶性肿瘤,老年滞呆,粪尿失禁,丙型肝炎,骨质疏松症,偏头痛,(,慢性,),风湿性关节炎,偏头痛,(,急性,),糖尿病,哮喘,心律失常,精神病,抑郁症,(SSRI),镇痛,(Cox2),无效 安全有效 毒性,有效率,:25%-80%,药物,ADR,严重,全球死亡主要原因第,46,位,我国因药物不良反应住院人数：250万/年,;,因药物不良反应死亡人数：,20,万/年,80-,60-,40-,20-,0-,年龄,老年人,儿童,新生儿,性别,身高,/,体重,并发症,病程,药物个体差异的影响因素,脏器功能,肝,肾,心,环境因素,饮食,/,吸烟,/,合并用药,药物反应个体差异,基因多态性,药物代谢遗传因素的决定性,基因,环境,0%,10%,20%,30%,40%,50%,60%,70%,80%,90%,100%,H,G,F,E,D,C,B,A,D:,双香豆素,C:,阿司匹林,B:,安替比林,A:,保泰松,H:,二苯妥因,F:,水杨酸钠,E:,异戊巴比妥,亲脂性药物,生物转化,亲水性代谢产物,药物重吸收,药物重吸收,肝脏,药物代谢,G:,锂盐,排泄,10q24.2,Chromosome 10,CYP2C9,gene,9 Exon,55kb,490 AA,10q24.2,C,G,T,A,SNP,CYP2C9*1,Normal enzymatic activity,G,A,G,G,A,C,C,G,T,G,T,T,C,A,A,Glu,Asp,Arg,Val,Gln,5,3,CYP2C9*2,No enzymatic activity,T,430CT(,Arg144Cys),Cys,单核苷酸多态性（,SNP,）,导致人类遗传易感性的重要因素,导致人类药物代谢和反应差异的重要因素,G,T,突变,野生型 突变型,服用,40 mg,奥美拉唑后,Mean95%,可信区间,奥美拉唑,(mg/L),CYP2C19*2/*2,CYP2C19*1/*2,CYP2C19*1/*1,CYP2C19,基因型,/,表型,基因剂量效应,AUC:,1.1 0.6,0.6 0.3,mg.h/L,5.32.2,CYP2D6,基因型,/,表型,传统用药,个体化用药,100mg,500mg,100mg,10mg,超强代谢者,强代谢者,中等代谢者,弱代谢者,根据,CYP2D6,基因型选择去甲替林剂量,功能性：,CYP2D6*1,功能降低：,CYP2D6*2,*,9,*,10,*,17,无功能：,CYP2D6*3,*,4,*,6,基因缺失：,CYP2D6*5,Xie HG,Personalized Medicine,(2005)2(4),325337,药物作用受药物代谢、转运、靶点多态性控制,药代动力学,药效动力学,药物疗效和毒性的个体差异,基因组,基因变异,(,单核苷酸多态性,),药物靶点,药物转运体,药物代谢酶,举例,:6-,巯基嘌呤代谢 和 巯基嘌呤甲基转移酶,6-,巯基嘌呤,(6-MP),硫唑嘌呤,非酶代谢,硫尿酸,巯基嘌呤,次黄嘌呤磷酸核糖基转移酶,硫基次黄嘌呤单磷酸盐,(6-TIMP),Yimercaptopurine nucleotides (6-MMP),Thioguanine nucleotides,(6-TGN),TPMT,内消旋肌醇单核苷酸酶脱氢酶,IMPDH,与,DNA/RNA,整合,骨髓毒性,肝毒性,黄嘌呤氧化酶,XO,TPMT,TPMT,基因多态性及,6-MP,毒性,s,放射性肿瘤累计发生率,放射治疗后时间,(,年,),McLeod et al.,2000,1,0.8,0.6,0.4,0.2,0,突变纯合子,突变杂合子,野生纯合子,0 0.5 1 1.5 2 2.5,Amer J Hum Gen 63(1),11-16,1998,5000,4000,3000,2000,1000,0,突变纯合子 突变杂合子 野生纯合子,TGN,(pmol/8,10,6,RBC,),10,8,6,4,2,0,0 5 10 15 20 25 30,TPMT,活性,%,根据,TPMT,基因型调整,6-MP,剂量,0,10,20,30,0,500,5000,毒性风险高,毒性风险低,Cellular TGN,常规剂量,0,10,20,30,0,2,4,6,8,10,*,2,*3A,*3C,*,1,TPMT Activity,Conventional dose,0,10,20,30,0,500,5000,Cellular TGN,6-10%,65%,基于,TPMT,基因型的剂量,基因检测,急性淋巴性白血病是小儿白血病中最常见的一类,基因检测可确定小儿白血病的亚型，从而有助于及时和正确的诊断,小儿白血病治愈率由,1960s,的,4%,提高到现在的,80%,基因检测和依据基因型的化疗药物治疗对小儿白血病生存率的影响,New England Journal of Medicine,2006,200l;,个体化给药使,ALL,治愈率显著提高,基因测试有助于确定小儿白血病的变异基因，帮助医生选择合适的药物种类和剂量。,治愈率,(%),90,80,70,60,50,40,30,20,10,0,1960,年代 当今,4%,80%,伊立替康（转移性结肠直肠癌）代谢,伊立替康,(,前药,-,无活性,),酯酶,SN-38,(,活性,),UGT1A1,(,肝脏内,),SN-38G,胆汁,(TA),6,TAA,1,2,3,4,5,(TA),7,TAA,1,2,3,4,5,UGT1A1,活性,SN-38,浓度,6/6,野生型,7/7,突变型,UGT1A1 TA,重复序列与伊立替康,35.7,16.3,8.6,0,5,10,15,20,25,30,35,40,45,50,6/6,6/7,7/7,P=0.007,UGT1A1 genotype,%grade 4/5 neutropenia,N=524,41.9,33.8,14.3,0,5,10,15,20,25,30,35,40,45,6/6,6/7,7/7,UGT1A1 genotype,Objective response(%),P=0.045,From McLeod et al,2004,UGT1A*28,相关的伊立替康疗效,(4,5,级嗜中性白血球低下,),结肠癌,(n=59),毒性,:,10%,*28/*28,毒性：,50%,减少剂量或换药,wt/*28,毒性：,12.5%,减少剂量或换药,wt/wt,毒性：,0%,常规剂量,Innocenti et al,J Clin Oncology 22:1-7,2004,EGFR,信号通路和恶性肿瘤靶向药物治疗,N U C L E U S,Raf,MEKK,ERK,sek,MAPK,jnk/sapk,C-myc,C-jun,PI3K,Akt,intermediates,Apoptosis,P,P,Rho-B,Ki-67,Extracellular,Intracellular,Ras,Y,EGFR,TKI,（吉非替尼，厄洛替尼）,mAb(Cetuximab,，西妥昔单抗，爱必妥,),凋亡,增殖,增殖,K-ras,带有,K-ras,突变的结肠癌患者对西妥昔单抗的疗效降低,K-ras,变异 和 恶性肿瘤的抗,-EGFR,治疗,12,13,外显子,(96%)and 61,12,外显子,35GA(,甘,天门冬）为主,G,CTG,A,TGCCG,Cetuximab,(,西妥昔单抗,),无效应,EGFR,TK,G,细胞膜,突变,K-ras,K-ras,的功能突变不受上游信号控制,K-ras,发生率及药物疗效,Licar A,Intl J Oncology,2010;36:1137,转移性结肠直肠癌,273,例,检测,K-ras,基因：,12,，,13,密码子,7,个常见突变,野生型：,54.5%,突变型：,45.5%,（,Gly12Asp,最多：,38.5%,）,西妥昔单抗（,Cetuximab,）治疗有效者的野生型为,85.7%,有效者中也有突变型；无效者中也有野生型,个体化用药能够提高结肠癌的药物疗效,Langreth,R.(2008),Imclones Gene Test Battle,F,16May,K-ras,基因型 检测,不用西妥昔治疗,用西妥昔治疗,西妥昔治疗,治疗成功,个体化用药降低结肠直肠癌治疗费用,-,美国,治疗有效者平均每人节省,60%,费用,40%,疗效不好的病人避免罕见副作用,有效率没有改变，为,25%,Langreth,R.(2008),Imclones Gene Test Battle,F,16 May,进行,Kras,检测,不进行,Kras,检测,$22.800,$38.000,$97.022,$156.554,是否进行,Kras,检测实行爱必妥个体化治疗费用 的比较,$0,$50,000,$100,000,$150,000,$200,000,平均治疗费用,/,人,平均治疗费用,/,有效病人,个体化用药降低结肠直肠癌治疗费用,我国,西妥昔临床用法：,每周注射一次。,初始量第一周,400mg/m2,，随后每周,250mg/m2,。按中国人平均体表面积计算，第一次用,7,瓶（,100,毫克,/,瓶），以后每次用,4,瓶。,4400,元,/,瓶。首次量：,44007=30800,元；其后每次：,44004=17600,元。,西妥昔停用指针为肿瘤进展（药物治疗无效，病情恶化）。西妥昔治疗患者肿瘤无进展中位时间为,16,周，也即注射,16,次，合计费用为,294800,元。,K-ras,基因突变患者可,平均节约,30,万元,。,Han et al.J Clin Oncology 23(11),2006,Mutation,Wilt-type,Mutation,Wilt-type,EGFR,主要功能突变,:,19,号外显子：,Glu746-Ala750,缺失,21,号外显子：,Leu858Arg,携带,EGFR,突变的非小细胞肺癌患者对吉非替尼,(gefitinib,TKI),疗效更好,19-21,外显子突变纯合子,19-21,外显子突变杂合子,19-21,外显子野生纯合子,用,TKI(gefitinib),治疗,用,TKI(gefitinib),治疗,不用,TKI(gefitinib),治疗,ECFR,检测,根据非小细胞肺癌患者,EGFR,基因型应用吉非替尼,(gefitinib,TKI),售价：,550,元,/,片。每天口服药物费用,550,元，每月费用,16500,元。,基因检测,EGFR,无突变患者可节省,1-6,个月的药费：,16500,元至,99000,元。,个体化用药降低,非小细胞肺癌,治疗费用,高血压病,n=422,CYP2D6*1*10+Arg389Arg,CYP2D6*10*10,+,Arg389Arg/Gly389Arg,CYP2D6*1*1+Arg389Arg/Gly389Arg,CYP2D6*1*10+Gly389Arg,CYP2D6*10*10+Gly389Gly,CYP2D6*1*1/CYP2D6*1*10+Gly389Gly,随机分两组,CYP2D6*1*10+Arg389Arg,CYP2D6*10*10+Arg389Arg/Gly389Arg,CYP2D6*1*1+Arg389Arg/Gly389Arg,CYP2D6*1*10+Gly389Arg,CYP2D6*10*10+Gly389Gly,CYP2D6*1*1/CYP2D6*1*10+Gly389Gly,25mg,bid,12w,125mg,bid,12w,25mg,bid,12w,50mg,bid,12w,n=14,n=100,n=,104,n=,N=14,n=,91,n=,104,常规治疗,个体化治疗,美托洛尔治疗高血压的个体化用药,A1,A2,A3,B1,B2,B3,前瞻性美托洛尔治疗高血压的个体化用药研究,根据,CYP2D6,和,1,受体基因型分组,传统治疗组,个体化治疗组,组别,剂量,组别,剂量,代谢中,+,反应强,代谢低,+,反应强,/,中,A1,(n-14),25mg,bid,B1,(n=14),12.5mg,bid,代谢强,+,反应强,/,中,代谢中,+,反应中,代谢弱,+,反应弱,A2,(n=100),B2,(n=91),25mg,bid,代谢强,/,中,+,反应弱,A3,(n=104),B3,(n=99),50mg,bid,A,常规治疗,B,个体化治疗,0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,SBP,DBP,Blood pressure decrease(mm Hg),P=0.118,P=0.009,A1+A3,B1+B3,0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,SBP,DBP,Blood pressure decrease(mm Hg),P=0.027,P=0.001,Liu J and Zhou HH,2008,美托洛尔治疗高血压的个体化用药,根据,CYP26,和,1,受体基因型调整剂量的个体化治疗比均使用相同剂量的常规治疗有更显著的降压疗效；,两组中相同的基因型（,A1,与,B1;A3,与,B3,）,使用了相同的不同的剂量，在根据基因性选择药物的个体化治疗组有比常规治疗组有更显著的降压疗效,*,SBP P=0.014 vs A2;,DBP P=0.014 vs A2;,DBP P=0.034 vs A2;,常规治疗,A,组中，不同基因型使用同一剂量有不同的降压疗效,20,16,12,8,4,0,Blood Pressure Decrease(mm Hg),A1,A2,A3,SBP,DBP,*,25 mg,bid,美托洛尔治疗高血压的个体化用药,A,、,B,两组相同基因型（,A3,和,B3,），分别应用,25,和,50mg,，有不同的降压疗效,*,P,0.05,PA,13,维生素,K,环氧化物还原酶亚基,1(VKORC1),CYP2C9*3,14,血管紧张素转化酶,(ACE),ACEI,类药物疗效与剂量预测,ACE_I/D,15,细胞色素氧化酶,(CYP2C19),氯吡格雷抵抗预测,CYP2C19*2,CYP2C19*3,中南大学湘雅医学检验所个体化治疗检测项目,检测基因,检测内容,位点,16,乙醛脱氢酶,(ALDH2),硝酸甘油疗效预测,(,冠心病,),exon 12(GA),17,细胞色素氧化酶,(,CYP1B1,),紫杉醇疗效预测,(,乳腺癌,),CYP1B1*3,18,多药耐药基因,(MDR1),紫杉醇、环孢霉素疗效预测,(,卵巢癌、肝肾移植,),MDR1-G2677T/A,MDR1-CA3435T,MDR1-T1236C,19,四氢叶酸还原酶,(MTHFR),5-FU,毒性预测,(,卵巢癌,),、疗效预测,(,胃癌,),MTHFR C677T,甲氨蝶呤毒性预测,20,二氢嘧啶脱氢酶,(DPYD),5-,氟尿嘧啶毒性预测,(,消化道癌,),DPYD*2A,卡培他滨毒性预测,(,复发乳腺癌,),21,胸苷酸合酶,(TYMS),5-FU,、雷替曲塞,，培美曲塞，诺拉曲塞毒性与疗效预测,TYMS_2R/3R,22,X,射线修复交叉互补基因,1(XRCC1),铂类：依托泊甙疗效预测,XRCC1(Ar399Gl),23,细胞色素氧化酶,(,CYP2D6),他莫西芬疗效预测,CYP2D6*10,24,硫酸基转移酶,(SULT1A1),SULT1A1*2,25,谷胱甘肽硫转移酶,A1(,GSTA1),环磷酰胺疗效预测,GSTA1*B,26,有机阴离子转运蛋白,1B1(SLCO1B1),依立替康毒性预测,多位点,中南大学湘雅医学检验所个体化治疗检测项目,检测方法的发现、确证和临床应用,提出生物靶标假说,建立原型分子的分析方法,确证候选生物靶标,发现,应用分析方法在临床确证获选靶标,方法的精确性与开展体外诊断试验,试验方法获得批准取证,确证,向实验室推广,审核结果的一致性,市场,临床,/,实验室培训,临床常用,治疗窗较窄,超过治疗窗用药风险增大,药物反应个体差异大,没有替代药物可选,需要,PGx,干预施行个体化治疗的药物,男，,56,岁，高血压，职员,美托洛尔,20mg bid;,高血压和交感神经高反应控制差,基因检测：,1-Gly389Gly,用药指导：增大,180%,美托洛尔的剂量,40mg bid;,高血压和交感神经高反应得到很好控制,个案举例,个体化药物治疗临床服务,广东,福建,安徽,北京,江西,陕西,重庆,目标,把药物基因组学的知识的普及和应用纳入公众健康决策过程,扩展发展中国家的遗传药理学和药物基因组学知识,运用遗传药理学和药物基因组学为人们提供医疗服务,为遗传药理学和药物基因组学研究提供地区性基础设施和平台,涉及,104,个国家,覆盖,78%,世界人口,104 PGENI countries;78%of world population,PGENI International Centers,结论,个体化医学是根据个体对特定疾病的易感性的基因变异而施行的早期预警、预防和一旦发病后根据药物相关基因的变异实行个体化药物治疗。,个体化治疗是根据每个病人的遗传结构实行分子诊断，选择合适的药物和剂量，优化治疗方案，是个体化医学的先行领域；,药物安全性是病人从个体化用药首先受益的领域；恶性肿瘤是目前呼唤和最需要个体化药物治疗的一类疾病；癌症靶向药物治疗的个体化用药就是一个典型的成功例子；,当前，虽然不是所有的药物都能实行基因导向的个体化治疗，对于前药、安全药物浓度范围窄、以及作用靶点是重要分子或途径的药物个体化治疗已经有显著临床应用意义；,个体化用药还是处于初始阶段，,为了推进个体药物治疗，在技术层面上需要更多大样本、多中心、多因素、多基因的临床试验；同时也需要更精确、方便、低廉、快速的分子诊断技术和检测方法。,科技部药物基因组学创新技术服务平台,临床前药物代谢动力学技术平台,天然药物筛选与安全性评价相关药物基因组应用技术平台,新药临床研究与遗传变异相关药物安全性评价关键技术平台,个体化药物治疗基因检测试剂盒研发与临床应用技术平台,重大疾病关联分析与药物基因组学研究技术平台,药物基因组应用技术平台,Chinese Pharmacogenomics,Network,药物靶点发现,药物靶点确证,先导化合物筛选,化合物库筛选,上市,先导化合物优化,临床前研究,临床试验,I/II/III,期,药 物 基 因 组 学,遗 传 药 理 学,基因组学研究,发现、克隆,表型分析（转基因、基因敲除）,确定靶点（疾病模型）,确定先导化合物,评价,ADMET,优化设计,临床前研究,临床研究,选择更多、更好、针对性的靶点,提高临床试验精确性,预测效应和,ADR,针对特殊治疗人群,药物基因组学已全面介入新药研发的全过程,鉴定靶标,克隆编码靶标的基因,新靶标的发现和新药开发,以重组方式表达靶标,合成优化的先导化合物,先导化合物,应用抑制剂筛选重组靶标,靶标晶体结构和靶标,/,抑制剂复合物,临床前试验,毒性和,PK,研究,病人或动物模型功能基因组学,全長,cDNA,文库、基因表达谱,蛋白质组及序列、蛋白质间相互作用,应用,PGx,发现新靶标和开发新药之六步,敲除,/,转基因小鼠功能基因组学、基因表达谱,蛋白质组学、表达谱,与蛋白質序列,抗体、,RNAi,等抑制剂,建立化合物,/,天然物文库供高通量分析,组合化学,重组蛋白之細胞表現系統。,药物设计、制剂,PK/PD,DNA,芯片动物細胞水平药理学评价,生物信息学：药物模拟、虚拟筛选,药效、药理、药代、安全性评价,表达谱分析、蛋白质相互作用,患者基因檢查与分层,有效,/,无效者,SNP,谱,表达谱分析比较,发现疾病基因及靶点,鉴定疾病基因及靶点,化合物高通量筛选,先导化合物优化,临床前试验,临床试验,1st step,：探討疾病基因及其靶分子：,(a),所用材料：,(1),患病者及疾病模型动物；,(2),功能基因组学；,(3),全長,cDNA,文库；,(4),基因表达谱；,(5),蛋白质组分析。,(b),生物信息学：,(1),表达谱,(,如芯片,),分析；,(2),蛋白質序列分析；,(3),蛋白质與蛋白质相互作用之预测。,2nd step,：鉴定疾病基因,(a),蛋白质组学：,(1),敲除小鼠；,(2),蛋白过度表达；,(3),功能基因组学；,(4),转基因小鼠分析；,(5),抗体、,RNAi,等抑制剂；,(6),基因表达谱；,(7),蛋白质组之分析。,(b),生物信息学：,(1),表达谱,(,如芯片,),分析；,(2),蛋白質序列分析；,。,3rd step,：高通量筛选,(a)(1),建立化合物文库供高通量分析；,(2),组合化学；,(3),建立天然物文库供高通量筛选分析；,(4),制造重组蛋白之細胞表現系統。,(b),生物信息学及化合信息学包括：化合物数据库，高通量数据库及组合化学等等。,应用,PGx,发现新靶标和开发新药之六步,4th step,：先导化合物优化,(a)(1),药物设计；,(2),药理药效；,(3),药代；,(4)DNA,芯片由动物細胞水平进行药理学评价；,(5),代谢研究及制剂加工。,(b),生物信息学：,(1),药物模拟（,drug simulation,）；,(2),虚拟筛选（,virtual screening,）：例如癌細胞靶点有,16,种蛋白质，由,35,亿分子於,56,个月，找到几种化合物可抑制癌細胞生长。,5th step,：临床前试验,(a),药效药理：,(1),藥物狀態，,(2),毒性等安全試驗。,(b),生物信息学：,(1),預測蛋白质、蛋白质相互作用；,(2),表达谱分析。,6th step,：临床试验,(a)(1),患者之基因 檢查；,(2),临床试验设计；,(3),药效评价,(,有效者及无效者，根据,SNP,分层分析,),；,(4),表达谱及药物間之差異；,(5),选择患者；,(6),安全性评价。,(b),生物信息学：表达谱之分析。,新药上市,应用,PGx,发现新靶标和开发新药之六步,1.,以基因,蛋白质之结构寻找靶标药物,2.,以DNA,芯片,分析基因,表达,的变化,，,研究,靶标药物,3.,以,蛋白质,生物,芯片,protein biochip,分析,与蛋白质結合分子之靶标药物,4.,个体化药物（,Order/Tailored-made,药物：,因,个人,SNP,差异引起,的药物反应差异,而,开发的适合个人的药物,应用,PGx,开发新药的主要策略,应用,PGx,开发新药的策略,根据靶标结构筛选与其结合的候选药物：靶标如为细胞因子或生长因子的受体时，与其结合常可抑制细胞因子或生长因子的信号传导；与细胞核内受体结合的药物，可调控代谢。目前特别对功能末期的孤儿受体（,orphan receptor,，其配体结构不明）的配体最受关注。,以,DNA,芯片分析表达谱开发新药：由芯片法分析正常人與病人的基因表达差异，探讨討病人所具有的之有特异性的基因转录组,(transcriptome),的抑制或活化作用，如化合物能抑制基因的转录，对基因有调控作用时，即可能成为治疗疾病的药物。,用蛋白芯片对靶分子的高通量分析：用各种化合物点在芯片上，其上再加拟探讨之酶。於芯片之化合物上，如有蛋白质量合即该化合物有可能为可抑制该酶之药物。,根据,SNPs,开发个体化治疗药物（,Tailor-mede medicines).,66,核赛汀,(Herceptin)-,人源化单抗,-,个体化药物,乳腺癌细胞,核赛汀,治疗效应：癌细胞死亡,25%,HER2+,乳腺癌病人,Her2+,：核赛汀作用靶标,Her2,受体,(,人表皮生长因子受体,2),67,核赛汀,(Herceptin)-,源化单抗,-,个体化药物,乳腺癌细胞,核赛汀,治疗效应：,NO,Her2-,：核赛汀无作用靶标,25%,HER2+,乳腺癌病人,(1),曲妥株单抗与,HER2,阳性的癌细胞结合，刺激机体免疫系统，使循环中的自然杀伤细胞和巨噬细胞对肿瘤的识别能力增强,机体免疫系统的自然杀伤细胞和巨噬细胞,(2),曲妥株单抗还可拮抗生长因子对肿瘤细胞的调控，终止肿瘤细胞的生长和分化,不用曲妥株单抗，癌细胞继续生长和分化,HER2,阳性癌细胞,核赛汀,(Herceptin)-,人源化单抗,-,个体化药物,FDA,官员重视,PGx,在新药研发中的作用,“,Pharmacogenomics holds great promise to shed scientific light on the often risky and costly process of drug development,and to provide greater confidence about the risks and benefits of drugs in specific populations.Pharmacogenomics is a new field,but we intend to do all we can to use it to promote the development of medicines.”,药物基因组学是行在药物发展崎岖艰辛道路上的探照灯；是研究特殊人群用药的奠基石。所以我们会竭尽所能致力于研究物基因组学这个全新领域以促进医学发展,。,-Mark McClennan,M.D.FDA Commissioner Nov,2003,FDA,与药物基因组学,2002:,提出,PGx,是资料提交的安全港,概念,2003:,发布药企提交资料指导原则草稿,2004:,PG,x,被确认为,FDA,通向未来的“重要途径”中的关键机会,多专业,PGx,评估小组组成,.,FDA,受理“自主基因组学数据的提交,(Voluntary Genomic Data Submission,VGDS)”,2005,设立基因组网站,:www.fda.gov/cder/genomics,药企指导原则最终规定发布,被撤出市场的药物,适用症,毒性,相关基因突变,阿洛司琼（,Alosetron,）,肠道综合症,缺血性结肠炎,SLC6A4(,羟色胺转运体,),阿司咪唑（,Astemizole,）,变态反应,QT,延长,CYP2J2,西立伐他汀（,Cerivastin,）,高脂血症,横纹肌溶解,CYP2C8,SLCO1B1(,阴离子转运体,1B1),西沙必利（,Cisapride,）,胃十二指肠返流,QT,延长,SCN5A(,钠离子通道,亚单位基因,),KCNQ1,右芬氟拉明（,Dexfenfluramine,）,肥胖,肺动脉高压,CYP2D6,BMPR2(,骨形态发生蛋白,II,型受体,),罗非考昔,(Rofecoxib,Vioxx),疼痛,心脏猝死,UDP-葡萄糖苷酸转移酶:UGT2B7,UGT2B15,特非那定（,Terfenadine,）,变态反应,QT,扭转型室速,KCNQ1(,钾离子通道基因,),地来洛尔（,Dilevalol,）,高血压,肝毒性,UGT(2001,UK),舍吲哚,(Sertindole),精神分裂症,QT,扭转型室速,KCN,(1998,UK),特罗地林（,Terodiline,）,尿失禁,扭转型室性心动过速,CYP2C19(1991,UK),1990-,基因变异致严重毒性而从市场撤出的药物,PGx,可避免新药的临床毒性和市场召回,开发费用,(M=,百万美元,),No,PGx:,$324M,With PGx:$245M,54,41,38,160,31,Pre-Clin,Phase 1,Phase 2,Phase 3,Phase 4,From Oxagen,27,30,48,94,45,PGx,可降低新药研发费用和开发周期,Data from CMR International Institute for Regulatory Science 2003,各期临床试验中遗传药理学的应用,确定新靶点,（,9,）,靶点多态性,（,13,）,ADR,分层研究,（,7,）,PK/PD,分层研究,（,12,）,药物有效性,分层研究,（,9,）,药物作用机制,（,13,）,I,期,II,期,III,期,IV,期,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,PGx,在新药研发中的作用,根据病人的遗传变异（基因型）分层，研究不同遗传变异的病人的,PK,、治疗效应和安全性,评估药物代谢酶不同基因型,/,表型的药物代谢动力学参数，以便预估剂量,寻找,PK,极端值、毒性、有效和无效受试者的遗传差异，发现有意义的基因变异的结构和功能,对严重的和不能解释的不良反应寻求遗传方面的解释,临床试验受试者均应留,DNA,标本以备必须的,PGx,研究,建立已知,DMEs,基因型的受试者库，以备具多态性特征的,DME,特异性底物（试验药物）时用,t,1/2,hr,10,20,30,40,50,地昔帕明,PK,参数,CYP2D6*6/*9,基因型鉴定可提高临床试验准确性和解释逸出值,不含,CYP2D6 PM(2,无效等位基因,),；,发现一个逸出值者，属,PM,；,具,*6,无效等位基因和酶活性降低的,*9,等位基因；,预期,*9,基因型发生率为,0.4%,EM,PM,35,33,80,14,0,0,中心,1,中心,2,中心,3,受试者例数,100,80,60,40,20,0,任一中心,对,CYP2D6,底物的,耐受性,可能,作出错误结论,任一中心获得的,PK,参数或三中心合并的参数均不符合白人和中国人总体人群,CYP2D6,代谢底物,(propafenone),多中心,I,期临床试验,中心,T1/2,(,小时,),平均血浆浓度,(ng/ml/mg,日剂量,),口服清除率,(ml/min),中枢神经系统不良反应,(%),1,4.5,2.1,0.9,0.4,1048,1312,12%,2,6.9,3.2,1.4,0.4,1426,896,16%,3,13.2,4,8.0,2.2,0.5,764,48,47%,CYP2D6,代谢底物,(propafenone),多中心,I,期临床试验,CYP2D6,代谢底物,(propafenone),多中心,I,期临床试验,T1/2,(,小时,),平均血浆浓度,(ng/ml/mg,日剂量,),口服清除率,(ml/min),中枢神经系统不良反应,(%),EM,5.5,2.1,1.1,0.6,1115,1238,14%,PM,17.2,4,8.0,2.5,0.5,264,48,67%,CYP2C19,底物,II,期临床试验,病例分布,EM,PM,95,63,80,20,5,7,1,2,3,临床试验中心,受试者例数,120,80,40,0,CYP2C19,底物,II,期临床试验,1,2,3,临床试验中心,血浆药物浓度,有效率：,53%,不良反应率：,5%,有效率：,67%,不良反应率：,9%,有效率：,74%,不良反应率：,21%,总不良反应率：,10%,预期发生率：,15%,100-,75-,50-,25-,0-,Project Name,81,76,个批准的药物含有,PGx,信息，如,核赛汀仅用于,HER2,蛋白过表达的乳腺癌病人；,在带有,CYP2C9,和,VKORC1,基因变异的病人中,Warfarin,的启始剂量应减少,PGx,数据已经成为,NDA/BLA,申请材料的一部分，只是现在还不是必呈部分,PGx,已用于先导化合物筛选的标准；如,:,化合物需优化成不主要经高度多态性药物代谢酶的底物,大的制药公司在新药临床试验中已常规收集,PGx,样本,(DNA or RNA),对由,PGx,转化到临床应用有很高的期望,药物基因组学在新药研发中的应用,在药物临床试验中应测试的,CYP,多态性,CYP,超家族已发现数百突变等位基因（,www.cypalleles.ki.se/,），但很多没有功能意义，也没有阐明发生频率种族差异；,对所有的基因多态性实行检测费用很高，工作量极大且不可能；,应检测发生频率高的有功能意义的基因多态性；而且应保留,DNA,有待日后出现超常病例时可对其进行分析；,确定的原则：常检：,CYP2A6,CYP2D6,CYP2C9,CYP2C19,有功能意义；,在大多数种族人群中发生频率高；,与受试药物的代谢途径相关的多态性为必检。,在确定何种多态性要检测时应考虑受试人群的遗传背景。如果是亚洲人，则应特别注意检测,CYP2C19*3,和,CYP2D6*10,，因为它们在亚洲人群中发生率很高。,药物基因组学使临床试验获得更多预见性信息,以药物基因组学为基础的临床试验可在较小样本量的受试者中获得更有针对性的结果,在任一期临床试验中获得的药物基因组学信息可用以改善受试化合物，或改变进一步的临床试验,药物基因组学信息可指导新一代更有效的化合物的开发,临床试验：非个体化,vs,个体化,非个体化临床试验,个体化临床试验,决定用法和剂量,根据平均值决定效应和,ADR,根据病人的药物代谢能力（如,CYP2C9,2C19.2D6,3A,等）优化每一病人的剂量和用法,决定对照样本量,根据样本数及计算方法决定,根据相关遗传信息可选择合适样本量，反应率也可提高,不良事件风险,不明不良事件发生风险,可根据致不良事件的基因信息和减少剂量避免不良事件发生,医疗费用,因无反应者用药而提高费用,可减少，因预先排除预计无反应个体而能减少对照样本数（药物进入市场后不用于无效</p>