念珠菌感染.pptx

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2020/1/4,#,湘雅三医院院感控制中心,徐放明教授,1,医院念珠菌感染现状与对策,2,念珠菌在真菌感染中的地位,氟康唑在治疗中的地位,大剂量氟康唑应用的依据,内容提要,3,4,5,真菌易传播性,空气中含量：,1100 spores/m3,孢子大小：,直径,(23,m diameter),易于进入肺泡,自然界广泛存在,人体自然防护：粘膜的完整和细胞活化,Alveolar macrophages,TNF-,、,MIP-1,T-cell mediated acquired immunity,抗原介导：,T-helper(Th)-1,：,interferon-,、,interleukin(IL)-12,Th-2,：,IL-4 and IL-10,6,获得性免疫缺失的情况,骨髓干细胞移植,实体器官移植,高血糖,皮质激素治疗,7,Corticosteroids,作用于,neutrophils,monocytes,lymphocytes,直接刺激曲霉菌的生长？,接受静脉注射,corticosteroids,的,COPD,患者,Invasive pulmonary aspergillosis(IPA),比例增加,8,9,Risk factor,COPD in combination with prolonged corticosteroid use,High-dose systemic corticosteroids 3 weeks,(e.g.prednisone equivalent 20mg/day),Chronic renal failure with RRT,Liver cirrhosis/acute hepatic failure,Near-drowning,Diabetes mellitus,院内真菌感染发病率呈逐年上升趋势,10,Martin GS et al.N Engl J Med 2003;348:1546-5,4.,一项对,10,319,418,例脓毒血症患者进行的持续,22,年的回顾性研究结果,150000,1979,1981,1983,1985,1987,1989,1991,1993,1995,1997,1999,2001,5000,10000,15000,25000,75000,225000,革兰阴性菌,革兰阳性菌,0,(,年,),真 菌,脓毒血症患者数,(,例,),各部位真菌感染常见致病菌,感染部位,常见致病菌,肺部,念珠菌、曲霉、隐球菌、组织胞浆菌、球孢子菌,中枢神经系统,隐球菌、球孢子菌、念珠菌、曲霉,皮肤,着色真菌、孢子丝菌、足菌肿,消化系统,念珠菌,泌尿生殖系统,念珠菌、曲霉,心血管系统,念珠菌、曲霉,骨骼和关节,足菌肿、组织胞浆菌、孢子丝菌,眼、耳、鼻,念珠菌属、曲霉、毛霉、镰刀菌,11,汪复等。实用抗感染治疗学。,2004:655,。,肺部是念珠菌感染的好发部位,12,n=130,n=13,n=10,n=3,n=86,n=20,n=9,n=9,老年,(60,岁,),患者,(n=156),中青年患者,(n=124),一项对,280,例深部念珠菌感染患者的研究，结果显示：肺部是念珠菌感染的好发部位,刘永碧等。中华医院感染学杂志。,1998;8(1):31-32,。,一项对,1980,年,1,月至,1997,年,6,月间的,280,例深部念珠菌感染患者进行的研究，其中,156,例为老年患者,(,年龄大于,60,岁,),，,124,例为中青年患者。目的在于分析深部念珠菌感染的好发部位。,13,念珠菌属,(Candida species),是最常见和重要的机会真菌,广泛存在于外环境和人体内，是人体内最常见的正常菌群之一，定植于人体与外界相通的各器官：口咽、鼻咽部、胃肠道、前尿道、阴道等,是机会真菌或条件致病真菌中最常见者,内源性感染是主要途径，也存在人与人之间传播,感染可自非致命性皮肤粘膜感染，至侵及任一脏器的侵袭性病变,念珠菌,BSI,占医院获得,BSI,中的第,4,位,(9%),，总,crude mortality 39.2%,其中,ICU47.1%,(CID2004,39:309-17),14,侵袭性念珠菌病和曲霉病的发病率,(USA),资料源于,NHDS,19962003,每,100.000,人群发病率,14,侵袭性念珠菌病,侵袭性曲霉病,1996-99,2224,2,13,4,2000,23,4,1,2001,22,3,0,2002,23,2,6,2003,29,2,2,15,念珠菌属真菌是侵袭性真菌病,(IFD),的重要病原真菌,念珠菌属,70%-90%,，曲霉属,10%-20%,；,(Martin GS,et al.N Engl J Med 2003,348:1546),在实体器官和干细胞移植受者,IFD,中念珠菌亦占首位；,念珠菌,42%,曲霉,29%,其他霉,14%,隐球菌,4%,地方性真菌,3%,肺孢菌,2%,(Pappas PG,et al:Program and abstracts of 42,nd,IDSA.2004:174),16,念珠菌在真菌感染中的分离率高达,89%,2010,年中国,CHIF-NET,研究传代存活的,829,株菌株菌种总体分布情况,念珠菌属,隐球菌属,毛孢子菌属,其他真菌,89%,9%,1%,1%,念珠菌占真菌感染所有病原体的,89%,17,白色念珠菌,1638 15.07%,热带念珠菌,292 2.65%,其他念珠菌,487 4.43%,合计,2417 22.15%,2010,年我院情况,18,百分比,(%),病死率,(%),凝固酶阴性葡萄球菌,31.3,20.7,金黄色葡萄球菌,20.2,25.4,肠球菌属,9.4,33.9,念珠菌属,9.0,39.2,大肠埃希菌,5.6,22.4,克雷伯菌属,4.8,27.6,假单胞菌属,4.3,38.7,肠杆菌属,3.9,26.7,沙雷菌属,1.7,27.4,鲍曼不动杆菌,1.3,34.0,Wisplinghoff H,et al.Clin Infect Dis.2004;39:309-317.,N=23,655,Top 10 Etiologies of Nosocomial Blood Isolates(SCOPE),念珠菌血症,:,罹患率及病死率,1995-2002,19,白念珠菌,(n=1090),光滑念珠菌,(n=269),近平滑念珠菌,(n=263),热带念珠菌,(n=140),死亡率,(%),*,ECMM:T,he European Confederation of Medical Mycology,3.Tortorano MA et al.,Eur J Clin Microbiol Infect Dis.2004;23:317-22.,ECMM,*,对各种念珠菌血流感染患者死亡率的监测结果,欧洲,7,国自,1997,年,9,月至,1999,年,12,月进行的一项前瞻性研究，分析欧洲念珠菌血症的流行现状，同时评估监测,30,天时患者的粗计死亡率状况。,各种念珠菌感染均具有很高的死亡率,20,念珠菌病遍及各组织器官,(,一,),皮肤粘膜念珠菌病,皮肤念珠菌病,粘膜念珠菌病,(,口腔、食道、胃肠道、阴道,),(,二,),深部组织念珠菌病,念珠菌血症、心内膜炎、化脓性血栓性静脉炎、其他心血管念珠菌病,中枢神经系统：脑膜炎、脑脓肿,骨髓炎、关节炎、肋软骨炎、肌炎,21,念珠菌病遍及各组织器官,(,二,),深部组织念珠菌病,腹膜、肝、脾、胆囊念珠菌感染,尿路感染：尿道炎、膀胱炎、肾盂肾炎、肾周脓肿,呼吸道感染：肺炎、肺脓肿、支气管炎、喉炎、会厌炎,眼内炎,播散性念珠菌病,22,历年来监测的酵母菌的变迁,(%),(ARTEMIS,中国,2001,2009),2001,(199),2002,(764),2003(1032),2004,(3132),2005,(2882),2006,(3476),2007(3805),2008(3085),2009(1940),白念珠菌,46.7,60.1,54.2,62.1,59.4,57.7,57.9,60.6,59.8,光滑念珠菌,16.6,15.7,16.8,15.2,16.1,16.0,15.5,15.6,14.6,热带念珠菌,22.1,12.8,13.4,13.2,14.4,15.3,16.1,13.2,14.5,近平滑念珠菌,6.5,0.8,2.8,0.9,1.5,1.4,1.2,1.9,1.9,克柔念珠菌,1.5,2.0,1.9,1.6,1.8,1.2,1.5,1.8,2.7,新型念珠菌,3.0,0.5,0.4,0.5,0.8,0.7,0.7,0.8,1.2,其他,6.6,8.6,10.9,7.0,6.8,8.4,7.8,6.9,6.5,中国,5,所医院,9,年共监测,20305,株酵母菌,历年来白念珠菌约占酵母菌的,46.7%,60.1%,，光滑念珠菌为,14.6%,16.8%,，热带念珠菌为,12.8%,22.1%,2004,年后白念珠菌的比例略有降低，其他非白念珠菌的比例略有上升,23,20306,株酵母菌的分布（）,(ARTEMIS,中国,2001,2009),百分比（）,239207,株酵母菌的分布（）,(ARTEMIS Global 2001,2008),百分比（）,与全球,ARTEMIS,酵母菌监测结果的比较,(%),两者均以白念珠菌的比例占首位，其次是光滑念珠菌和热带念珠菌,24,白念珠菌仍是国内真菌感染的主要病原,1986,1996,2006,年度各种念珠菌分析,吴绍熙等,.,中国感染与化疗杂志,2009;9(6):462-8,氟康唑的敏感性,25,26,酵母菌对氟康唑和伏立康唑的敏感率（）,(20306,株 中国,2001-2009),百分比（）,12236,株,10802,株,3019,株,2654,株,330,株,272,株,154,株,130,株,3202,株,2887,株,355,株,297,株,1.,白念珠菌、热带念珠菌和近平滑念珠菌对两药的敏感率差异不明显,2.,光滑念珠菌、克柔念珠菌、新型隐球菌对伏立康唑敏感,*氟康唑,2001-2009,；伏立康唑,2001-2008,27,历年来主要念珠菌对氟康唑耐药率的变迁,(%)(ARTEMIS Global,和中国,2001-2007,年,),念珠菌,地 区,1997-2000,2001-2004,2005-2007*,株数,%,株数,%,株数,%,白念珠菌,Global,39,152,0.9,71,027,1.4,57,598,1.4,中国,240,3.3,3049,1.4,8974,1.2,光滑念珠菌,Global,5,634,19.2,12,963,15.9,10,342,15.4,中国,25,8,800,11.5,2377,16.1,热带念珠菌,Global,2,996,3.6,8,496,4.5,7,050,3.6,中国,81,1.2,693,4.0,2245,4.4,近平滑念珠菌,Global,2,633,2.5,7,783,3.5,5,005,3.6,中国,21,0,77,9.1,232,3.9,克柔念珠菌,Global,1,207,65.8,2,840,77.5,2,239,79.2,中国,5,0,90,60,260,81.5,1.,白念珠菌的耐药率平稳，几无变化,，,2.,克柔念珠菌对氟康唑耐药率高，近年仍有上升趋势,3.,中国资料显示光滑念珠菌、热带念珠菌和近平滑念珠菌的耐药率近年有上升趋势,*中国：,2005-2009,白色念珠菌对氟康唑保持较低耐药率,28,2001,2002,年,2004,2005,0.9%,(n=39152),1.0%,(n=14268,),1.5%,(n=15147),1.4%,(n=20576),1.6%,(n=20988),耐药率(%),全球ARTEMIS Disk1997-200,5,年研究结果,显示：白色念珠菌对氟康唑的耐药率均保持在,1.6%,以下,1.6%,(n=18723),1997-2000,2003,Paller MA et al.J Clin Microb.2007;45(6):1735-1745,.,1997,至,2005,年，全球,134,个研究机构对,205329,株酵母菌菌株进行的监测；同时应用,CLSI,扩散法进行药物敏感性试验。,29,念珠菌属各菌种氟康唑耐药率全球与中国地区比较（,2005-2007 vs 2005,）,耐药率,%,30,念珠菌病的诊断,侵袭性念珠菌病诊断可参照：欧洲癌症研究和治疗组织,/,侵袭性真菌感染协作组和美国国立变态反应和感染病研究院真菌病研究组,(EORTC/MSG),“,侵袭性真菌病修定定义”,CID2008,46:1813-21,此为,2002,年,EORTC/MSG,共识的修定,修定定义保留了原诊断的分级，但内容有修改,确诊,(proven),：穿刺或活检标本组织或细胞病理学或直接显微镜检见菌丝、酵母并有组织损伤的相关证据，或用无菌方法取自无菌部位标本培养真菌阳性,拟诊,(probable),：符合宿主因素、临床标准和微生物学标准中各,1,项,疑似,(possible),：符合宿主因素、临床标准中的各,1,项，不符合微生物学标准,31,确诊侵袭性真菌病的诊断标准,32,+,+,Invasive Fungal Infections Cooperative Group,拟诊,Probable invasive fungal infetions,Host factor,Clinical features,Mycology,33,Host factor,Clinical features,+,Invasive Fungal Infections Cooperative Group,疑似,Possible invasive fungal disease,34,呼吸道念珠菌病的诊断,念珠菌肺炎、肺脓肿罕见，支气管感染、喉炎、会厌炎亦罕见,念珠菌肺炎 临床、影像学缺乏特异性表现,支气管内感染,-,局灶性支气管肺炎,血源性播散,-,细小结节状、弥漫性浸润，早期难以与心衰、肺胞菌病鉴别,口咽、鼻咽、支气管树内念珠菌定植，接受机械通气患者中尤为常见,无论何种方式获取的支气管分泌物标本中念珠菌,(+),均不作为诊断依据,确认需依据病理检查,讨论：临床可行的念珠菌肺炎的诊断依据,35,肺念珠菌病的诊断,宿主因素,1,项；,有感染性肺炎的临床表现，影像学检查有新出现的局灶性或弥漫性支气管肺炎,(,口咽部或支气管树下行感染,),，或细小结节状或弥漫性浸润影,(,血行播散,),；,可排除细菌等其他病原微生物所致肺炎；,合格的痰或支气管分泌物标本两次显微镜检酵母假菌丝或菌丝阳性，以及真菌培养有念珠菌生长，且两次培养为同一菌种；,血清,G,试验连续二次阳性。,36,念珠菌病治疗药物,两性霉素,B,侵袭性念珠菌病首选药,AmB-D,每日,0.5-0.7mg/kg,，光滑，克柔每日,1mg/kg,，肾毒性，输液相关毒性影响其应用,AmB,含脂复合制剂 每日,3-5mg/kg,肾毒性小 输液相关毒性反应仍存在,三唑类,对念珠菌抗菌活性良好，各品种相仿，对光滑、克柔念珠菌活性较低,抑制细胞色素,P450,酶，药物相互作用常见,37,念珠菌病治疗药物,三唑类,氟康唑 治疗念珠菌,BSI,疗效与,AmB,相当，侵袭性念珠菌病首选药，包括,CNS,感染和眼内炎，是口咽部、食道、阴道念珠菌病的标准治疗药物对该药敏感菌感染，口服制剂可作为,mB,或棘白菌素类药物的序贯治疗,伊曲康唑 用于粘膜念珠菌病（口咽、食道），用于侵袭性念珠菌病研究数据很少。可用于粒缺患者怀疑真菌感染的经验治疗。胶囊及口服液吸收差别,伏立康唑 对粘膜和侵袭性念珠菌病均有效，临床用于克柔念珠菌或氟康唑耐药，该药敏感的光滑念珠菌感染，轻中度肝损害者需减量,泊沙康唑 口服混悬液，用于口咽部念珠菌感染，可用于侵袭性念珠菌病预防，不作为念珠菌病的首选治疗,38,念珠菌病治疗药物,棘白菌素类,卡泊芬净 阿尼芬净 米卡芬净,对包括光滑、克柔念珠菌在内的念珠菌属抗菌活性较高，对近平滑念珠菌较低,三种药物均可用于治疗食道念珠菌病和侵袭性念珠菌病，近期使用过三唑类的中重度感染者宜选此类药物卡泊芬净重度肝功损害时需减量,氟胞嘧啶,对克柔念珠菌外的大多念珠菌有良好抗菌作用，一般不单用，常与,AmB,联合治疗侵袭性念珠菌病,(,心内膜炎、脑膜炎,),，尚可治疗念珠菌尿路感染,39,Poikonen et al.BMC Infectious Diseases 2010,10:312,Figure 2 Use of fluconazole in daily defined doses(DDD)by region(tertiary-care center catchment area)in Finland,2000-2007,40,高剂量大扶康治疗白念珠菌感染患者的疗效,一项使用大扶康对,60,例患者采取不同剂量的对照研究结果,10,百分比,(%),(n=30),(n=30),10.Wolfgang G et al.J Infect 1993;26:133-146,20,41,大扶康不同剂量治疗粘膜,/,侵袭性念珠菌感染临床治愈率的对比,8,8.Pfaller M.A.Clin Microbiology Reviews,2006:435-447,预期成功率,(%),MIC,=8g/mL,MIC=,16g/mL,MIC,=,32g/mL,200mg,组,400mg,组,800mg,组,根据三项侵入性念珠菌病的研究及一项粘膜感染的研究的汇总结果所作出的预测,增加大扶康剂量治疗,S-DD,念珠菌感染可提高临床有效率,当,MIC,升高至,16-32g/ml,时,可通过增加大扶康用药剂量获得满意临床疗效,42,不同给药剂量与,MIC,的比值治疗粘膜,/,侵袭性念珠菌病,总体临床治愈率研究结果显示,8,有效率,(%),8.Pfaller M.A.Clin Microbiology Reviews,2006:435-447,36/65,52/77,53/62,135/142,123/125,剂量,/MIC,三项侵入性念珠菌病的研究及一项粘膜感染的研究的汇总结果,给药剂量与,MIC,比值越大，临床有效率越高,43,预防性抗真菌治疗,实体器官移植受者,推荐,氟康唑,或,LAmB,治疗至少,7-14,天作为肝脏,(A-I),、胰腺,(B-II),及小肠,(B-II),移植术后念珠菌病高危患者的预防性抗真菌治疗,ICU,住院患者,推荐,氟康唑,用于侵袭性念珠菌病发病率较高的成人病房内的高危患者,(B-I),化疗后的中性粒细胞减少患者,推荐在诱导化疗期间使用,氟康唑,(A-I),、泊沙康唑,(A-I),或卡泊芬净,(B-II),口服伊曲康唑也有效，但与其它抗真菌药物相比无明显优势且耐受性不佳,中性粒细胞减少干细胞移植受者,推荐在中性粒细胞减少的危险时期使用,氟康唑,、泊沙康唑或米卡芬净,(A-I),预防性抗真菌治疗,44,经验治疗,临床研究已证实，对粒缺发热患者经广谱抗菌药治疗无效者采用,AmB,可减少真菌感染的发生率和病死率,在经验性治疗中药物的选择不仅要考虑药物的确切疗效，更应考虑药物的安全性,经验治疗可选用两性霉素,B,、两性霉素,B,脂质体（,AmBisome,）、大扶康、伊曲康唑、伏立康唑、卡泊芬净,治疗策略,-2,45,非粒缺患者念珠菌血症的经验性治疗,对于存在侵袭性念珠菌病危险因素、且出现不明原因发热的重症患者，应考虑采用经验性抗真菌治疗,治疗基于侵袭性念珠菌病的危险因素临床评估、血清学标志物和,/,或非无菌部位培养结果,研究证据汇总：,侵袭性念珠菌病的早期诊断仍是一个难题；,G,试验、,PCR,等为早期诊断提供了新视角，但仍需大量不断改进,研究显示：早期使用氟康唑可有效降低念珠菌病的发生率,氟康唑抢先治疗使外科,ICU,中部分念珠菌定植患者的念珠菌病发生率下降,对胃肠道手术患者早期给予氟康唑治疗可在一定程度上改善发热症状、减少念珠菌血症的发病率、,ICU,入住时间及死亡率,首选,备选,备注,氟康唑首日,800mg(12mg/kg),，此后每日,400mg(6mg/kg),或棘白菌素类药物,(B-III),LFAmB,每日,3-5mg/kg,或,AmB-d,每日,0.5-1mg/kg,或,(B-III),中重度感染以及近期使用过唑类药物的患者，首选棘白菌素类药物。疗程尚未确定，一旦培养和,/,或血清学检查结果转阴应停止治疗,46,氟康唑首剂负荷剂量,AUC,更高，抗菌活性更强,真菌症学術集会抄録集：,27,，,2003(L20030303006),负荷剂量及常规给药方式氟康唑的比较,47,足量氟康唑安全性显著优于伊曲康唑,Axel Glasmacher,et al.J Antimicrob Chemother.2006;57:317-25.,1996-1999,年德国,494,例预防性抗真菌治疗患者不良反应发生率比较,氟康唑,400mg/,日,(n=246),伊曲康唑,5mg/kg/,日 静注,(n=248),肝酶升高,呼吸功能不全,心衰,胃肠出血,2.4,4.0,2.4,2.8,1.6,1.6,0.0,1.6,0,1,2,3,4,5,发生率,(%),48,氟康唑足量使用还可显著降低患者治疗费用,住院治疗总费用,($1,000),足量治疗*,不足量治疗,自,2002,年,1,月至,2005,年,1,月，由美国,4,所医学中心参加的回顾性队列研究，分析,192,例非粒缺念珠菌血症患者开始氟康唑治疗的时间与治疗费用的关系,*：足量治疗是指对于肾功能不全的患者，经验性给与氟康唑,400mg,。患者给与氟康唑的剂量分别为：,200mg/kg,，,400mg/kg,，,800mg/kg,一项,4,所医学中心对,192,例非粒缺念珠菌血症患者进行的回顾性队列研究结果,降低,24%,Garey KW et al.Int J Antimicrob Agents.2007;29(5):557-62.,P=0.0088,35.5,46.9,0,10,20,30,40,50,60,70,49,早期治疗侵袭性念珠菌感染可降低死亡率,11.1,48,小时,一项对念珠菌血流感染患者进行的回顾性研究结果,院内死亡率,(,),*,自首次阳性血培养的血标本采集后开始计时,一项自,2001,年至,2004,年对,157,例念珠菌血流感染患者进行的回顾性、队列研究，比较分析开始抗真菌治疗时间与患者死亡率的关系。,4.Morrell M et al.Antimicrob Agents Chemother.2005;49:3640-3645,.,12,*,小时后平均死亡率为,33.1%,P=0.169,50,非粒缺患者念珠菌血症的治疗,首选,备选,备注,氟康唑首日,800mg(12mg/kg),，此后每日,400mg(6mg/kg),或棘白菌素类药物,(A-I),LFAmB,每日,3-5mg/kg,或,AmB,每日,0.5-1mg/kg,或伏立康唑首日,400mg(6mg/kg)bid,，此后,200mg(3mg/kg)bid(A-I),中重度感染以及近期使用过唑类药物的患者，予以棘白菌素类药物,(A-III),。在患者首次血培养转阴、念珠菌血症关头和体征消失后继续治疗,14,天,分离株可能对氟康唑敏感,(,如白念珠菌,),且临床病情稳定的患者，,建议将棘白菌素类药物换为氟康唑,(A-II),光滑念珠菌首选棘白菌素类药物,(B-II),氟康唑或伏立康唑初始治疗改善且血培养转阴的患者继续使用三唑类完成治疗,(B-III),分离菌株可能对氟康唑敏感,(,如白念珠菌,),且临床病情稳定者建议将,LFAmB,或,AmB-d,换为氟康唑,(A-I),采用氟康唑治疗近平滑念珠菌感染,(B-III),无明显转移性并发症的念珠菌血症，在血培养转阴、相关症状缓解后继续治疗,2,周,(A-III),强烈建议拨除非中性粒细胞减少念珠菌血症患者的静脉内导管,(A-II),51,足疗程与不足疗程,*,治疗念珠菌血症的死亡率比较,12,粗计死亡率,(%),足疗程,不足疗程,康涅狄格地区,12.Juliette M et al.Infect Control Hosp Epidemiol 2005;26:540-547,37/108,38/70,56/179,44/78,巴尔的摩地区,*,足疗程：首次念珠菌血培养阳性后至少继续抗真菌治疗,7,天以上；,所有,P50,时临床有效率较高，对,S-DD,菌株可通过增加剂量提高疗效,我国卫生部深部真菌感染治疗原则：抗真菌治疗的疗程一般为,6-12,周或更长,足疗程抗真菌治疗可降低死亡率,大扶康具有可靠的安全性,在推荐剂量范围内：大扶康显示出卓越的耐受性,氟康唑的总体不良反应发生率低,小 结,