慢阻肺风险管理预防急性加重.pptx

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2020/1/5,#,The First Affiliated Hospital of Shantou University Medical College,慢阻肺风险管理：,预防急性加重,汕头大学医学院第一附属医院,呼吸内科,吴洁文,慢阻肺疾病管理目标包括减轻症状及降低风险,减轻症状,缓解症状,提高运动耐量,改善健康状况,降低风险,预防疾病进展,预防和治疗急性加重,降低死亡率,Updated 201,7,2017 Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease,2017GOLD,指南,更新了急性加重的定义和分级,SABDs,短效支扩剂,短效支扩剂,SABDs+,抗生素或口服激素,住院或急救,轻度急性加重,中度急性加重,重度急性加重,2017 Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease,慢阻肺急性加重期（,AECOPD,）定义为：患者呼吸道症状的急性恶化，导致额外治疗。,COPD exacerbations are defined as an acute worsening of respiratory symptoms that result in additional therapy,2017GOLD,指南,新增有关,AECOPD,的表述,GOLD,2017 Report-P117-118.goldcopd.org/,Am J Respir Crit Care Med.2012 Jul 1;186(1):48-55.,Am J Respir Crit Care Med.2000 May;161(5)1608-13.,Am J Respir Crit Care Med.2015 Oct 15;192(8):943-50.,有关,AECOPD,介绍，,新版,GOLD,指南在沿用,2016,版内容的基础上,，,新增以下表述：,“目前已确定，,COPD,急性加重会加速疾病进展，如果,COPD,患者急性加重后恢复缓慢，很可能疾病出现进展。”,一项队列研究（,n=384,），随访,1039,天，主要评估急性加重恢复缓慢的影响。,4,“伴有痰或血嗜酸性粒细胞计数增加的,AECOPD,对全身糖皮质激素治疗可能更有效，但需更多前瞻性研究来验证这一结论”,一项标记物导向的随机双盲研究（,n=164,），依据血嗜酸性粒细胞计数（,2%,，,2%,）分为标记物治疗组或标准治疗组，主要研究终点为健康状况（治疗,2,周后）的非劣效性。,2,“,COPD,急性加重症状通常持续,7-10,天，但有时会更长。甚至在第,8,周，仍然有大约,20%,患者仍未恢复到急性加重前的状态”,一项队列研究（,n=101,），随访,2.5,年，主要评估急性加重发生及恢复情况。,3,重度频繁急性加重,*,与高,死亡率相关,3.Soler-Catalua JJ,et al.,Thorax,2005;60:925-931.COPD,chronic obstructive pulmonary disease.,Group A,无,COPD,急性加重的患者,Group B,有,1,到,2,次,COPD,急性加重并住院的患者,Group C,有,3,次或以上,COPD,急性加重并住院的患者,时间（月）,0,10,20,30,40,50,60,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,生存率,P,00001,A,B,C,P,=0.069,P,0.0002,即便是,1,到,2,次的严重加剧，也会引起死亡率上升（,B,组）,*,与基线相比，症状学指征持续上升。,一项随访,5,年的前瞻性队列研究，纳入,304,例,COPD,患者，采用多元变量回归分析对,COPD,住院患者的急性加重的预后影响因素进行分析。这些影响因素包括患者年龄、吸咽史、体重指数、并存病、长期氧疗、肺功能参数、动脉血气分压等。目的在于确定,COPD,急性加重是否会对死亡率产生直接影响。,OR,值,N Engl J Med.2010 Sep 16;363(12):1128-38.,既往急性加重史,是预测未来,AECOPD,发生风险最佳预测因子,基于,ECLIPSE,研究的,多变量分析,显示：,AECOPD,最佳预测因子为既往急性加重史,（过去一年患者报告有急性加重）,该多变量分析基于,ECLIPSE,研究，旨在分析慢阻肺急性加重发生率及相关因素,1,。,随访第一年急性加重相关因素,4.3,（,3.59-5.17,）；,P,0.001,1.11,（,1.10-1.14,）；,P,0.001,1.10,（,1.08-1.12,）；,P,0.001,慢阻肺急性加重：危害,2.Wedzicha JA,et al.Lancet.2007,370(9589):786796,3.,Soler-Catalua JJ,et al.Thorax.2005,60:925-,9,31.,4.,Hoogendoorn M,et al.,Int J Chron Obstruct Pulmon Dis.,2010;5:435-444.,频繁急性加重,降低患者,生活质量,2,3,增加死亡率,2,3,加重气道,炎症,2,加速肺功能,下降,2,1.,急性加重可以发生在疾病的任何时期,4,2.,延长患者恢复时间，产生不可逆的病情变化,3,3.,增加社会经济成本,1,支气管扩张剂和抗炎药是药物性预防的主流,药物预防,非药物预防,吸入性糖皮质激素,：氟替卡松、布地,奈德,戒烟,吸入长效支气管扩张剂,：茚达特罗、,沙美特罗、福莫特罗、噻托溴铵,家庭氧疗,磷酸二酯酶,-4,抑制剂,：罗氟司特,无创通气支持,茶碱,肺康复,黏液溶解剂,：氨溴索、厄多司坦、羧,甲司坦,肺减容术,抗氧化剂药物,：,N-,乙酰半胱氨酸,免疫调节剂,疫苗,：流感疫苗和肺炎球菌疫苗接种,5.,慢性阻塞性肺疾病急性加重（,AECOPD,）诊治专家组,.,慢性阻塞性肺疾病急性加重（,AECOPD,）诊治中国专家共识（,2014,年修订版）,.,国际呼吸杂志,.2014,，,34,（,1,）：,1-11.,关于激素在慢阻肺稳定期中治疗,吸入激素,ICS+LABA,比单用一个药物在中到极重度慢阻肺患者中能更好改善肺功能和健康状况和减少患者急性加重（证据等级,A,）,常规使用ICS,治疗提高肺炎风险，尤其是在,重度慢阻肺患者中,（证据等级,A,）,ICS+LAMA+LABA,三联治疗比,ICS+LABA,或,LAMA,单用能改善肺功能，症状和健康状况（证据等级,A,）和减少急性加重（证据等级,B,）,口服激素,长期使用口服激素有很多的副作用（证据等级,A),，同时无获益证据（证据等级,C,）,2017 Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease,The Lancet Respiratory Medicine,2015,3(6):435-442.,一项为期1年的随机双盲实验，研究中-重度且有1次以上急性加重史的慢阻肺患者，分别使用25g一天一次维兰特罗及25g维兰特罗+(50g,100g或 200g)糠酸氟替卡松治疗。比较基线两水平嗜酸性粒细胞(2%)的急性加重频率，肺功能及肺炎发生率。以研究嗜酸性粒细胞计数对于慢阻肺急性加重ICS长期疗效的生物标记效果。,两项研究的事后分析显示,ICS,能降低高血嗜酸粒细胞慢阻肺患者中重度急性加重,p=02804,2%,2,to,4%,糠酸福替卡松与维兰特罗组合,维兰特罗,25ug,血中嗜酸性粒细胞计数,4,to,6%,6%,p=00045,p=00128,p=00020,中重度,急性加重频率(患者每年),1.7,1.6,15,14,13,12,11,10,09,08,07,06,05,04,03,02,01,0,中重度,急性加重频率(患者每年),一项为期,48,周,的随机双盲实验，,研究中,-,重度且有,1,次以上急性加重史的慢阻肺患者，,分别使用,福莫特罗,12ug,和二丙酸倍氯米松加福莫特罗,100/6ug,治疗。比较基线,不同水平的,嗜酸性粒细胞的急性加重频率，肺功能及,SGRQ,的治疗疗效,p=0.041,p=4%,的慢阻肺患者中重度急性加重,11,因素,患者,率比,P-value,Total,2296,1.10,0.1655,嗜酸细胞 基线,(2%vs 2%),2%,1039,1.02,0.8404,2%,1200,1.22,00325,嗜酸细胞 基线,(3%vs 3%),3%,1520,1.07,0.4571,3%,719,1.27,0.0528,嗜酸细胞 基线,(4%vs 4%),4%,1803,1.03,0.6647,4%,436,1.63,0.0025,嗜酸细胞 基线,(5%vs 5%),5%,1962,1.07,0.3925,5%,277,1.82,0.0049,嗜酸细胞 基线,(6%vs 6%),6%,2060,1.10,0.1986,6%,179,1.50,0.1067,（风险增高）,ICS,撤药后率比增加,ICS,撤药后率比降低,0.5,1,2,4,8,Watz H et al.,Lancet Respir Med.2016 May;4(5):390-8,血,嗜酸性粒细胞计数在治疗中的作用尚待更多地研究,Prospective clinical trials are required to validate the use of blood eosinophil counts to predict ICS effects,to determine a cut-off threshold for blood eosinophils that predict future exacerbation risk in COPD patients with an exacerbation history and to clarify the blood eosinophil cut-off values that could be used in clinical practice.The mechanism for an apparently increased effect of ICS in COPD patients with higher blood eosinophil counts remains unclear.,2017 Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease,目前对于,ICS,在高嗜酸性粒细胞慢阻肺患者疗效增强的作用机制不明。需要前瞻性的研究去验证使用血嗜酸性粒细胞计数预测,ICS,疗效，以确定血嗜酸性粒细胞预测有急性加重史慢阻肺患者未来风险和血嗜酸性粒细胞在临床运用中的临界值。,FLAME:,研究设计,Wedzicha JA,et al.N Engl J Med.2016;374(23):2222-34.,为期,52,周的多中心、随机双盲、活性对照、平行分组临床研究,GLOD B,（,24%,）,和,D,类（,75%,）患者,治疗期,(52,周,),导入期,(4,周,),LABA+LAMA,（,1,天,1,次）：,茚达特罗,110g+,格隆溴铵,50g,LABA+ICS,（,1,天,2,次）：,沙美特罗,50g+,氟替卡松,500g,随机分组,患者筛查,主要研究终点,:,COPD,急性加重年发生率,如果达到非劣效性检验，则进一步进行优效性检验,筛查期,(1,周,),N=3362,例,n=1680(,LABA+LAMA,组,),n=1682(,LABA+ICS,组,),患者基线特征,LABA+LAMA,LABA+ICS,患者,n,1680,1682,GOLD,*,%,A,组,0.1,0,B,组,23.8,25.1,C,组,0.1,0.1,D,组,75.3,74.3,*基于,2015,GOLD,指南标准,首次急性加重发生时间：,LABA+LAMA,优于,LABA+ICS,FLAME,研究是一项为期,52,周的随机双盲、非劣效性临床研究，纳入过去,1,年至少发生,1,次急性加重的,40,岁以上中重度慢阻肺患者，随机分为,LABA+LAMA,组（茚达特罗,110g+,格隆溴铵,50g,，,1,天,1,次）或,LABA+ICS,组（沙美特罗,50g+,氟替卡松,500g,，,1,天,2,次），主要研究终点为在慢阻肺急性加重年度发生率上,LABA+LAMA,不劣于,LABA+ICS,首次急性加重发生时间,Wedzicha JA,et al.N Engl J Med.2016;374(23):2222-34.,茚达特罗,+,格隆溴铵,氟替卡松,+,沙美特罗,中重度急性加重,HR=0.78;95%CI:0.70-0.86,P,0.001,所有急性加重,HR=0.84;95%CI:0.78-0.91,P,0.001,重度急性加重,HR=0.81;95%CI:0.66-1.00,P=0.046,发生急性加重的患者比例（,%,）,时间（周）,0,6,12,19,26,32,38,45,52,1.0,1.3,0.8,0.94,1.06,1.19,1.2,1.4,1.5,1.1,0.9,主要终点,有利于维持,ICS,有利于撤除,ICS,非劣效性边界,0.93,1.05,1.18,主要终点排除了基线,FEV,1,协变量,0.95,1.06,1.19,主要终点包括开放标签治疗期间的急性加重发作,风险比,(95%,CI,),W,isdom,研究主要终点显示,D,类患者,撤除,ICS,不增加急性加重发作风险,随机、双盲、平行组别研究，共,23,个国家、,200,家医疗中心参与，为期,12,月,N Engl J Med 2014;371:1285-94.,推荐,LAMA+LABA,优于,LABA+ICS,Patients with persistent exacerbations may benefit from adding a second long acting bronchodilator(LABA/LAMA)or using a combination of a long acting beta2-agonist and an inhaled corticosteroid(LABA/ICS).As ICS increases the risk for developing pneumonia in some patients,our primary choice is LABA/LAMA.,如果进一步加重，推荐,LAMA+LABA,优于,LABA+ICS,，优选,LAMA+LABA,是由于,ICS,在某些病人会增加患肺,炎的发生率。,2017 Global Initiative for Chronic Obstructive Lung DiseaseMeta,分析显示使用,6,个月以上,ICS,的慢阻肺患者显著提升肺炎风险,Cochrane Database Syst Rev,2012;,7,(7):CD002991.,低剂量的,ICS,也会导致肺炎风险增加,25ug,维兰特罗,(N=818),50ug,糠酸氟替卡松,+25ug,维兰特罗,(N=820),100ug,糠酸氟替卡松,+25ug,维兰特罗,(N=806),200ug,糠酸氟替卡松,+25ug,维兰特罗,(N=811),肺炎,严重肺炎次数,8,（,1%,）,24,（,3%,）,25,（,3%,）,23,（,3%,）,归因死亡率,0,（,0%,）,0(0%),1,(1%),7,1%),骨折,总发生次数,8,15,19,13,非外伤骨折,2,（,25%,）,4,（,27%,）,6,（,32%,）,8,（,62%,）,外伤性骨折,6,（,75%,）,11,（,73%,）,13,（,68%,）,5,（,38%,）,一项为期,1,年的双盲随机对照研究，为期,1,年，共涉及共计,3255,患者，,Lancet Respir Med,2013;1:21023,2017GOLD,指南强调,吸入性支气管扩张剂在,COPD,管理中至关重要,GOLD,，,2016 Updated-P39.,GOLD,2017 Report-P68.goldcopd.org/,与既往,GOLD,指南相同，,新版,GOLD,指南再次强调吸入性支气管扩张剂在,COPD,管理中至关重要的作用,：,新表述为：,“吸入性支扩剂对,COPD,症状管理至关重要，通常定期使用以预防或减少症状（,A,级证据）”；,“,Inhaled bronchodilators in COPD are central to symptom management and commonly given on a regular basis to prevent or reduce symptoms.(Evidence A)”,旧表述为：,“支扩剂对,COPD,症状管理至关重要；优选吸入治疗”；,“,Bronchodilator medications are central to symptom management in COPD.Inhaled therapy is preferred”,2017,版,GOLD,2016,版,GOLD,支扩剂预防,AECOPD,的可能机制,持续的支气管扩张可改善肺过度充气和呼吸困难，减轻通气,/,灌注失衡,抑制气道炎症,持续的支气管扩张可提高气道分泌物的清除，增加肺的防御机制,Wedzicha JA,et al.European Respiratory Journal 2012;40:1545-1554,支气管扩张剂,SABA,：如沙丁胺醇,LABA,：如沙美特罗、福莫特罗、茚达特罗,SAMA,：如异丙托溴铵,LAMA,：如噻托溴铵、格隆溴铵、阿地溴铵,支扩剂预防,AECOPD,的证据,POET-COPD,13,噻托溴铵,HandiHaler,18 g,沙美特罗,50 g,N=7376,1,年,Decramer ML,et al.Lancet Respir Med.2013,1(7):524-533,/13.,Vogelmeier C,et al.,N Engl J Med,.,2011;364:1093-1103.,Buhl R,et al.Eur Respir J.2015,45:969-979./15.Magnussen H,et al.N Engl J Med.2014,371:1285-1294.,“,急性加重,”,临床试验,茚达特罗,150 g,噻托溴铵,HandiHaler,18 g,N=3439,1,年,INVIGORATE,12,TONADO,14,WISDOM,15,噻托溴铵,/,奥达特罗,5/5g,和,2.5/5g,噻托溴铵,5,和,2.5g,奥达特罗,5g,N=3439,1,年,噻托溴铵,(18g,od)+,沙美特罗,(50g,bid)+,氟替卡松,(500g,bid),噻托溴铵,(18g,od)+,沙美特罗,(50g,bid),N=2485,1,年,（观察前期接受三药联合的患者在氟替卡松撤药后疗是否产生差异）,INVIGORATE,研究,INVIGORATE,茚达特罗，,150g,qd,噻托溴铵,HandiHaler,18g,qd,为期,1,年的多中心、随机、双盲、双模拟、平行分组试验，,纳入患者数,3439,例（过去,1,年内至少发生,1,次中,-,重度加重）,主要研究终点：,第,12,周时茚达特罗与噻托溴铵相比对于给药,24,小时后,FEV1,谷值影响的非劣效性,次要研究终点：,与噻托溴铵相比，茚达特罗对于,1,年内中,-,重度急性加重的非劣效性,研究目的：,比较茚达特罗和噻托溴铵对,COPD,患者肺功能，加重速度等相关结局的影响。,治疗时间（周）,入组,2,天,52,2,12,26,38,12.Decramer ML,et al.Lancet Respir Med.2013,1(7):524-533.,LABA vs LAMA,FEV1,：治疗,12,周时，茚达特罗非劣效于噻托溴铵,INVIGORATE,主要研究终点：治疗,12,周时，茚达特罗改善,FEV1,非劣效于噻托溴铵,*,符合方案人群,=-0.011L,，,p0.0001,FEV,1,最小二乘均数,(L),非劣效性分析*,Decramer ML,et al.Lancet Respir Med.2013,1(7):524-533.,LABA vs LAMA,茚达特罗组的急性加重年发生率高于噻托溴铵组,INVIGORATE,茚达特罗组,COPD,中重度加重风险较噻托溴铵组高,29%,，非劣效性不成立。,12.Decramer ML,et al.Lancet Respir Med.2013,1(7):524-533.,LABA vs LAMA,噻托溴铵,HandiHaler,18 g,N=1543,茚达特罗,N=1529,0.61,0.79,高,29%,茚达特罗在,COPD,急性加重发生率上与噻托溴铵相比，未达到非劣效,（,茚达特罗,vs,噻托溴 铵：,0.79 vs 0.61,),52,周，中重度急性加重发生率,POET,研究,沙美特罗，,50g,bid,N=3669,噻托溴铵,HandiHaler,18g,qd,N=3707,为期,1,年的、随机、双盲、双模拟、平行分组试验，,纳入患者数,7376,例,主要研究终点：,COPD,首次加重的时间,次要和安全性研究终点：,不良事件的发生时间，不良事件发生的数目、严重不良事件发生率以及死亡率,研究目的：,比较沙美特罗和噻托溴铵对中,-,极重度,COPD,且伴有加重史的患者中,-,重度加重风险的影响。,入组,治疗：,52,周,Vogelmeier C,et al.,N Engl J Med.2011,364:1093-1103.,LABA vs LAMA,POET,噻托溴铵较沙美特罗显著延长距首次急性加重时间,50,噻托溴铵,3707,3369,3136,2955,2787,2647,2561,2455,2343,2242,2169,2107,1869,沙美特罗,3669,3328,3028,2802,2605,2457,2351,2251,2137,2050,1982,1915,1657,0,0,30,60,90,120,150,180,210,240,270,300,330,360,45,40,35,30,25,20,15,10,5,*,根据中心和治疗调整,Cox,回归分析,暴露患者数,COPD,急性加重的概率,(%),噻托溴铵,沙美特罗,风险降低,17%,风险比,=0.83*,(95%CI,0.77,0.90),P0.001(,对数秩检验,),距急性加重发生时间,(,天数,),LABA vs LAMA,POET,Vogelmeier C,et al.,N Engl J Med.2011,364:1093-1103.,TONADO,研究,14.Buhl R,et al.Eur Respir J.2015,45:969-979.,周,基线,筛,选,-2,0,2,6,12,18,24,32,40,52,55,筛选,随机分组,入组,治疗,随访,噻托溴铵,+,奥达特罗,固定剂量,Respimat,5/5,g,q,d,噻托溴铵,+,奥达特罗,固定剂量,Respimat,2.5/5,g qd,噻托溴铵,Respimat,5,g q,d,噻托溴铵,Respimat,2.5,g q,d,奥达特罗,Respimat,5,g q,d,患者：,GOLD2,级（,FEV1,：,50%80%,占预计值）患者,50%,，,3,级（,FEV130%50%,预计值）,39%,，,4,级（,FEV1,占预计值,30%,）,10%,LABA+LAMA vs,单药治疗,研究终点,：,治疗,24,周后，,0-3hFEV1,曲线下面积，,FEV1,谷值，,SGRQ,总评分,研究终点,研究目的,：,噻托溴铵,+,奥达特罗与相应的单药治疗用于中,-,极重度患者的疗效和安全性,为期,1,年,多中心、随机、双盲、平行分组试验，,纳入患者数,5162,例,TONADO,噻托溴铵,+,奥达特罗改善,FEV1,值优于单药治疗,52,周内，,FEV,1,AUC,03,周,FEV,1,AUC,03,反应,(mL),*,*,*,p0.001 vs,噻托溴铵,5 g;,*p0.01;*p3,112,108,0.61(0.39,0.95),0.030,PDE-4,抑制剂对,AECOPD,的作用,磷酸二酯酶,-4,抑制剂：通过抑制细胞内,cAMP,降解以发挥抗炎作用,1.,罗氟司特减少使用激素治疗的中,-,重度急性加重,15-20%,，此作用体现在以下类型患者,：（,1,）有,慢性支气管炎、（,2,）重,-,极重度,COPD,、（,3,）有急性加重史。,2.,罗氟司特与长效支扩剂联用可以有效改善肺功能。,Global strategy for the diagnosis,management,and prevention of chronic obstructive pulmonary disease.Revised 201,5,罗氟司特,vs,安慰剂,显著改善慢支炎,+,频繁加重型患者的肺功能,11.Calverley PMA,et al.Lancet.2009,374:685-694.,与基线相比，,支气管扩张剂前,FEV1,值，,ml,:48ml,P0.0001,罗氟司特，,500g,od,安慰剂,罗氟司特显著增加患者的,FEV1,值。,该研究由,2,项研究设计类似的为期,52,周的多中心、安慰剂对照、双盲研究组成。研究纳入慢性咳嗽咳痰，,PD-FEV150%,，至少,1,次加重史的,COPD,患者总计,3091,例。将患者随机分为罗氟司特治疗组（罗氟司特，,500g,qd,）和安慰剂组，患者治疗期间可以使用,SABA,进行抢救治疗，也可以继续接受之前稳定期的,LABA,或短效抗胆碱能药物，但禁止使用吸入性糖皮质激素和长效抗胆碱能药物。主要研究终点是支气管扩张剂前,FEV1,值以及患者中度加重（需接受糖皮质激素治疗的加重）的速度。,40ml,N=1475,-9ml,N=1511,与基线相比，,支气管扩张剂前,FEV1,值，,ml,:55ml,P0.0001,罗氟司特，,500g,od,安慰剂,50ml,N=1453,-4ml,N=1500,罗氟司特,vs,安慰剂,显著减少慢支炎,+,频繁加重患者急性加重,11.Calverley PMA,et al.Lancet.2009,374:685-694.,急性加重发生率，人,/,年,RR 0.83,P=0.0003,罗氟司特，,500g,qd,安慰剂,罗氟司特显著降低慢支气管炎型患者的急性加重，推迟首次加重的时间,该研究由,2,项研究设计类似的为期,52,周的多中心、安慰剂对照、双盲研究组成。研究纳入慢性咳嗽咳痰，,PD-FEV150%,，至少,1,次加重史的,COPD,患者总计,3091,例。将患者随机分为罗氟司特治疗组（罗氟司特，,500g,qd,）和安慰剂组，患者治疗期间可以使用,SABA,进行抢救治疗，也可以继续接受之前稳定期的,LABA,或短效抗胆碱能药物，但禁止使用吸入性糖皮质激素和长效抗胆碱能药物。主要研究终点是支气管扩张剂前,FEV1,值以及患者中度加重（需接受糖皮质激素治疗的加重）的速度。,1.14,N=717,1.37,N=821,首次加重的时间，天,HR 0.89,P=0.0185,罗氟司特，,500g,qd,安慰剂,80,N=1453,71,N=1500,总结,AECOPD,重在预防，其手段包括药物和非药物干预,支扩剂和抗炎药物是预防,AECOPD,的重要手段,噻托溴铵降低,AECOPD,风险的疗效优于,LABAs,联合支扩剂能带来更好的预防,AECOPD,的效果,在最大化扩张支气管的前提下，,ICS,提高预防,AECOPD,的效果有限，且有增加肺炎的风险,谢谢！,