肝功能不全与合理用药.PPT.ppt

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2,*,肝功能不全与合理用药,1,2,主要内容,1,肝功能异常对药物代谢的影响,2,肝功能异常时的合理用药,2,2025/4/20 周日,1,、肝功能异常对药物代谢的影响,肝脏是机体最大的代谢、解毒器官，也是最重要的药物代谢部位。虽然许多组织都能进行药物代谢，但是药物主要的代谢反应几乎都发生在肝脏。,肝脏的病理生理状态可以影响药物在体内的代谢过程，从而影响药物的疗效和不良反应。同时药物代谢过程中的产物，也可以造成肝损害,。,3,2025/4/20 周日,生物性因素,病毒、细菌、寄生虫,化学性因素,工业毒物、药物、酒精中毒,遗传性因素,肝豆状核变性、原发性血色病,免疫性因素,胆汁性肝硬化、活动性肝炎,营养性因素,饥饿、黄曲霉素、亚硝酸盐,1.1,影响肝功能的病因,4,2025/4/20 周日,1.2,肝功能障碍时的病理生理改变,代谢,水、电解质代谢紊乱,糖、蛋白质代谢障碍,生物转化,生物转化功能异常,分泌,胆汁分泌和排泄障碍,血流,门静脉高压,侧支循环的建立与扩大,肝血流量下降,5,2025/4/20 周日,肝血流量下降,侧支循环的建立,蛋白质合成减少,生物转化功能障碍胆汁排泄障碍,病理生理改变,药动学变化,吸收,分布,代谢,排泄,6,2025/4/20 周日,1.3,吸收,心脏,7,2025/4/20 周日,8,2025/4/20 周日,首过效应与肝提取率,口服药物在吸收过程中，药物在消化道和肝脏中发生的生物转化作用，使部分药物被代谢，最终进入体循环的原形药物量减少的现象，称为,“,首过效应,”,（,first pass effect),。,引起首过消除减少的原因主要有：,门静脉高压、门体分流导致肝脏血流减少，进入肝脏的药物量减少；,肝病时肝细胞对药物的提取率下降,9,2025/4/20 周日,药物在肝中减少的比例可用,肝提取率,描述：,C,A,：进入肝的药浓；,C,V,：流出肝的药浓,ER,：,01,ER,高的药物，受肝血流量影响大；首过效应显著。,ER,低的药物，则受血浆蛋白结合率影响大。,10,2025/4/20 周日,肝首过效应降低,药物经体循环前代谢减少,进入体循环药物原型增加,药物生物利用度增大，活性增加,前药分解减少,/,活性代谢产物减少,药效增加,药效降低,11,2025/4/20 周日,病例,1,2011,年，,加拿大医学会杂志,上一篇文章指出，对于服用钙离子拮抗剂的患者（尤其是老年患者），若联用红霉素、克拉霉素等大环内酯类抗菌药物，可能增加低血压和休克的风险。原因是,大环内酯类药物通过抑制,CYP3A4,酶，降低钙拮抗剂的首过效应或清除率，,延缓其代谢，增加药物引起低血压及休克的发生率。,12,2025/4/20 周日,患者，,75,岁，男性，患冠心病伴高血压,30,余年，血压最高时达,180/100mmHg,。长期服用硝苯地平,20mg,bid,，依那普利,10mg,qd,，血压控制尚可。近日因患者出现上呼吸道感染，医生给予琥乙红霉素,0.5g,tid,。随后，患者诉出现阵发性头晕、黑矇就诊，查,BP 80/50 mmHg,，因拟诊心衰入院，后用多巴胺静滴维持血压。,13,2025/4/20 周日,与首关代谢有关的重要药物,心血管系统药,地尔硫礷、硝酸甘油、肼屈嗪、硝酸异山梨酯、拉贝洛尔、利多卡因、美托洛尔、哌唑嗪、普萘洛尔、维拉帕米,呼吸系统药物,沙丁胺醇、特布他林,神经系统药物,双氢麦角胺、左旋多巴、新斯的明,镇痛药,阿司匹林、可待因、右丙氧芬、吗啡、喷他佐辛、哌替啶,抗精神病药,阿米替林、多塞平、丙咪嗪、去甲替林,细胞毒类,氟尿嘧啶、巯嘌呤,其他,多潘立酮、甲苯咪唑、口服避孕药、吡喹酮,14,2025/4/20 周日,蛋白合成降低,药物的血浆蛋白结合率下降,结合型药物减少，游离型药物增加,药物的作用增强，不良反应增加,1.4,分布,15,2025/4/20 周日,胆汁排泄障碍,高胆红素血症,与药物竞争蛋白质结合,结合型药物减少，游离型药物增加,药物作用增强，不良反应增加,16,2025/4/20 周日,效应结果,：,高蛋白结合率的药物：游离药物浓度显著升高,Vd,低疗效显著影响 毒副反应,低蛋白结合率的药物：游离药物浓度变化不明显,17,2025/4/20 周日,药 物,结合型,%,游离型增加,%,甲苯磺丁脲,70,115,保泰松,98,400,肝硬化时游离型药物浓度改变（,%,）,18,2025/4/20 周日,1.5,代谢,影响因素,有效肝细胞数量,肝血流量,门脉血液分流,肝药酶含量、活力,胆汁分泌与排泄障碍,药物效应变化结果,药物的摄取及代谢能力均降低,肝脏对药物的摄取,肝首过清除减少,与肝药酶相关的药物代谢减慢，药物消除延迟,经胆汁排泄的药物消除延迟,19,2025/4/20 周日,肝功能损害程度与药物代谢酶的内在清除率的关系,药物清除率随肝病程度加重而降低,不同药代酶的内在清除率降低速度及程度不一致,a.,下降慢且程度较小,CYP2D6,、葡萄糖醛酸转移酶,中、重度肝损时才降低重度肝损时尚有,50%,以上,b.,降低快而明显,CYP3A4,、,CYP2C19,轻度肝损时明显降低重度肝损时保留不到,20%,20,2025/4/20 周日,普通药物,前体药物,生物转化,t,1/2,药效增强、药物蓄积,，生物利用度增强,活性代谢产物生成减少，药理效应降低,21,2025/4/20 周日,1.6,排泄,肝脏疾病或胆道梗阻时，由于胆汁分泌减少或胆汁淤积，都能影响药物经胆汁排泄。,胆汁排泄,药物体内蓄积,22,2025/4/20 周日,胆汁浓度,血清,青霉素,G,氨苄西林,头孢西丁,阿莫西林,头孢唑啉,头孢哌酮,头孢呋辛,头孢噻肟,头孢拉啶,头孢他啶,阿米卡星,环丙沙星,万古霉素,克林霉素,多西环素,甲硝唑,23,2025/4/20 周日,2,、肝功能异常时的合理用药,2.1,肝功能不全患者用药时需考虑药动学特征和各种病理因素,代谢途径和代谢酶的活性；,肝提取率；,蛋白结合率；,肝血流灌注的变化；,肝脏疾病引起的肝内和肝外分流；,肝病类型。,24,2025/4/20 周日,肝功能不全时需要调整剂量的药物,具有中度或高蛋白结合率,肝提取率高,(EH,0.77),主要经肝脏转化为有活性药物而发挥作用,主要经胆汁排泄,治疗窗窄，肝脏疾病容易使药物浓度过低不能达到应有的疗效或者浓度过高而引起不良反应,25,2025/4/20 周日,2.2,用药原则,尽量选择不经肝脏代谢和对肝脏毒性小的药物,精简用药，少用或不用无特异性治疗作用的药物,避免选用前体药物，直接选用活性母药,评估肝功能程度，结合药物肝脏清除程度，选择用药,充分考虑肝功能障碍时机体对药物敏感性的变化,26,2025/4/20 周日,2.3,根据,CTP,评分调整药物剂量,1964,年，,Child,和,Turcotte,提出了肝功能损害分级系统,Child-Turcotte,评分，用于肝硬化患者门体分流术风险的预测。该分级系统采用腹水、脑病、营养状况、血清胆红素和血清白蛋白五项指标，将肝硬化患者分为,A,、,B,、,C,级。,27,2025/4/20 周日,项目,A,级,B,级,C,级,血清胆红素,(umol.L,-1,),51.3,血浆白蛋白,(g.L,-1,),35,30-35,30,腹水,无,易控制,难控制,脑病,无,轻度,重度,营养,好,良好,差,Child-Turcotte,评分方法,28,2025/4/20 周日,此评分已得到广泛临床应用，存在的局限性包括,:,非连续性评分,;,主观性强，评估腹水、脑病、营养状况为非量化指标，受主观因素影响较大主观指标；各项指标独立评价。,29,2025/4/20 周日,1973,年，,Pugh,对,Child-Turcotte,评分方法进行改良，用客观指标凝血酶原时间,(PT),替代了主观指标营养状况，并按照病情轻重程度将,5,项指标进一步计为,1,、,2,、,3,分。,5,项指标的分值之和为,CTP,分值，,5-6,分为,CTP,评分,A,级或轻度肝功能不全，,7-9,分为,CTP,评分,B,级或中度肝功能不全，,10-15,分为,CTP,评分,C,级或重度肝功能不全。,30,2025/4/20 周日,项目,1,分,2,分,3,分,肝性脑病,(,期,),无,l,或,2,3,或,4,腹水,无,易消退,难消退,胆红素,(mg.dl-1),3,白蛋白,(g.dl-1),3.5,2.8-3.5,2.8,凝血酶原时间,(s),3ULN,可作为肝损害的敏感而特异指标，若,ALT8-10ULN,或者,ALT 3ULN,且,TBIL 2ULN,则是预测严重肝损害的特异指标，表明肝脏实质细胞受到损害。,36,2025/4/20 周日,采用生化指标划分肝功能不全的严重程度,评价指标,1,级,2,级,3,级,4,级,ALT,或,AST,1-3 ULN,3-5 ULN,a,或,3 ULN,b,5-20 ULN,或,5 ULN(2,周,),20 ULN,ALP,1-2.5 ULN,2.5-5 ULN,5-20 ULN,20 ULN,BIL,1-1.5 ULN,1.5-3 ULN,3-10 ULN,10 ULN,注,:a:,无症状；,b:,同时出现疲劳、恶心、呕吐、右上腹痛、发热、发疹或嗜酸细胞增多。,37,2025/4/20 周日,生化指标与肝功能损害分型,生化指标,肝细胞型,胆汁淤积型,混合型,ALT,或,AST,或,ALP,ALT2-3 ULN,ALP2 ULN,ALT2-3 ULN,且,ALP2 ULN,ALT/ALP,5,2,2,且,5,38,2025/4/20 周日,在排除其他因素后，如果,ULN,ALTAST APBIL,3 UNL,，考虑减少药物剂量或加保肝药如葡醛内酯、肌苷等，并进行密切监测；而当,ALT AST APVBIL,3 ULN,时，则应考虑停药，并禁用化学结构类似的药物。,39,2025/4/20 周日,药品名称,剂量调整方法,尼美舒利,出现黄疸或,ALT,或,AST,3ULN:,停药,柔红霉素,BIL,为,25,50mol/L:,剂量减半,BIL,50mol/L:,剂量减半,多西他赛,ALT,或,AST,1.5ULN,或,ALP,2.5ULN,:,剂量减,25%;ALT,或,AST,3.5ULN,或,ALP,6ULN:,禁用,去甲氧基柔红霉素,BIL,为,20,34mol/L:,剂量减半,;BIL,34mol/L:,禁用,伊马替尼,ALT,或,AST,5ULN,或,BIL,3ULN:,停药,长春瑞滨,BIL,为,35.9,51.3mol/L,:,剂量减半,;BIL,51.3mol/L,:,剂量减半,伊立替康,BIL,3ULN:,禁用,长春新碱,BIL,51.3mol/L,:,剂量减半,基于生化检验结果进行剂量调整方法及部分药物,40,2025/4/20 周日,肝功能不全时制定给药方案的流程示意图,41,2025/4/20 周日,病例,2,病历资料,患者，男，,63,岁，因几天前出现反复头胀、胸闷、咯痰，活动时加重入院。,5,年前发现原发性高血压、冠心病、,2,型糖尿病，,2,年前曾患急性肝炎，已治愈。,入院查体：血压,190/105 mmHg,，双肺听诊呼吸音重，双肺中下部可闻及少许细湿啰音。心率,84,次,/min,，心律齐无杂音。腹部四肢无异常体征。,42,2025/4/20 周日,胸部,X,片：双下肺见斑片状浸润阴影，伴有胸腔积液，考虑双下肺炎症；实验室检查：,WBC 8.63,10,9,/L,，,N 0.796,；,ALT 125 u/L,，,AST 92 u/L,，空腹血糖,7.5mmol/L,，餐后血糖,12.4 mmol/L,，,BUN 6.60 mmol/L,，,Cr 97 umol/L,，尿酸,345 umol/L,。眼检：老年性白内障。,入院诊断：肝功能不全、原发性高血压、,2,型糖尿病、肺部感染、老年性白内障。,43,2025/4/20 周日,用药分析,肺部感染,开始给予头孢唑林,bid,，应用,72 h,后，听诊肺部仍有啰音，加用左氧氟沙星,200 mg,，静脉滴注，,bid,。,由于头孢唑林和左氧氟沙星都主要经肾脏排泄,肝功能减退时不需要调整剂量,因此也被认为是肝功能不全时的安全药物。,44,2025/4/20 周日,2.,糖尿病,患者有糖尿病史,5,年。原服二甲双胍、阿卡波糖,血糖一直控制不佳。入院后连续测定空腹血糖、餐后血糖均高于正常。鉴于此种情况，同时考虑磺脲类、双胍类、噻唑烷二酮衍生物等降糖药皆有一定肝功能损害。药师建议使用磺脲类降糖药。,格列喹酮：特点为,95%,经肝脏代谢,格列美脲：主要经,CYP 450,酶氧化代谢,格列齐特：主要特点为经肾排出,45,2025/4/20 周日,3.,高血压,糖尿病并发高血压的患者首选降压药为,ACEI,或,ARB,，这两类药物能防止尿蛋白浓度增加，而且在肝功能不全时不需要调整剂量。,首先选用培哚普利，用药,3 d,后血压降为,140/90 mmHg,，同时伴有剧烈干咳，药师建议改用氯沙坦。用药后，血压为,135/85 mmHg,，继续服用,1,周，维持降血压效果，且无明显不良反应。,缬沙坦说明书建议慎用于肝肾功能不全患者。,46,2025/4/20 周日,Thank you,47,2025/4/20 周日,