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2022重症肌无力患者妊娠期管理的研究进展(全文)
重症肌无力(MG)是一种由乙酰胆碱受体(AchR)自身抗体介导的自身免疫 病。AchR抗体可导致神经-肌肉接头处的信息传递功能异常，对神经冲动 向肌肉纤维传递的过程产生干扰，进而产生肌肉无力的表现。MG的发病 率为15~179/10 ，女性多见。MG是一种以病程长、临床症状晨轻 暮重、病程反复为特征的慢性神经免疫疾病，其主要临床症状为部分或全 身骨骼肌疲劳，常于劳累后加重，休息后减轻。MG合并妊娠患者发生率 较低，但常对患者及新生儿产生诸多影响，影响二者的健康安全；另一方 面，MG患者在妊娠期的用药亦受到一定的限制，用药时需充分考虑药物 致畸性，治疗时应对治疗收益及风险进行充分评估。
妊娠和MG的关系
妊娠对MG病程的影响具有明显的个体化特征o50%的患者在妊娠期出现 症状加重，30%的患者症状平稳，20%的患者症状有所缓解。患者临床症 状加重通常发生于妊娠中期及分娩后，而在妊娠早期及晚期症状相对平稳。 Boldingh等研究指出，妊娠期MG症状加重主要发生于产后6个月。妊 娠前重症肌无力复合量表(MGC)低评分的患者在妊娠后症状容易加重，而 妊娠前MGC 高评分患者的症状常于妊娠期缓解。目前尚无预测妊娠期 MG病情变化的方法，患者既往妊娠期间病情特点对以后妊娠期MG病情
变化也无预测作用。
MG会增加妊娠期女性胎膜早破风险，但并不增加先兆子痫的风险。部分 研究也报道了妊娠期MG患者发生骨髓抑制，但相对罕见°MG的相关抗 体可透过胎盘，造成短暂性新生儿重症肌无力，从而使新生儿出现呼吸困 难、肢体无力等相关症状，但上述症状仅需对症支持治疗，通常数周内可 自行缓解。目前MG对妊娠的影响仍无统一结论，现有研究多为个案报道 或小样本研究。
新生儿MG
母体循环系统中的抗AChR抗体、肌肉特异性酪氨酸激酶(Musk)抗体可以 透过胎盘进入胎儿体内，因此10%~20% 患者可出现一过性新生儿重症肌 无力(TNMG)，临床表现常为上眼睑下垂、四肢无力、呼吸功能受累等。 如果新生儿出现肌无力表现，电生理检查或血清抗体检查结果阳性，即可 诊断TNMG 。TNMG发病率同母亲MG严重程度和抗体滴度无相关性，
但同新生儿体内AChR抗体、Musk抗体的滴度有关°TNMG常出现于分
娩后数小时-2d内，症状持续3~5周后便可自行缓解，但部分患儿症状持 续数月。目前认为，Musk抗体阳性的产妇娩出的婴儿更容易发生TNMG 。
妊娠MG患者的治疗
01、急性期治疗
溴吡啶斯的明
动物实验和临床研究均未发现溴吡啶斯的明有明显的致畸效应，美国食品 药品监督管理局（FDA）推荐等级C级，是妊娠期MG的一线用药。目前认 为孕前期、妊娠期、哺乳期均可应用，但用药量需酌情增加。溴吡啶斯的 明增量应先缩短给药间隔，若症状不能缓解再增加单次给药量，每日总量 不超过6mg。溴吡啶斯的明静脉给药可导致胎膜早破，因此不建议妊 娠期间静点溴吡啶斯的明。
泼尼松/泼尼松龙
在动物实验和绝大多数临床研究中泼尼松/泼尼松龙未见明显致畸性，FDA 推荐等级C级，目前是妊娠期MG的一线用药。约40%的患者应用激素 2~3周后会出现症状一过性加重，甚至诱发MG危象。这主要是因为激素 初期应用时可抑制突触后膜释放乙酰胆碱，但尚未抑制相关抗体的合成。 此外，应用糖皮质激素可以增加患者妊娠期高血压、糖尿病的风险。强的 松/泼尼松龙无法通过胎盘，因此胎儿暴露风险较低。少数研究认为在妊娠 期早期应用糖皮质激素可以增加新生儿唇腭裂风险，但该现象并未得到其 他研究的支持。因此，孕前期、妊娠期、哺乳期患者均可应用糖皮质激素， 但须注意给药剂量应尽量降低。妊娠期高血压的孕妇应慎用，应用激素期 间需要密切监测血糖、血清离子等生化指标水平。
丙种球蛋白/血浆置换 血浆置换和静注丙种球蛋白常用于MG危象、溴吡啶斯的明和激素治疗无 效的患者。常可迅速改善症状。丙种球蛋白剂量可选0.4g kg-1 d-1，持 续静点3~5d。血浆置换1周可置换3~7次，每次置换2~3L。但受妊娠 的影响女性的血容量及凝血状态可能会有所改变，因此目前血浆置换被用 于丙种球蛋白之后的二线用药。
02、免疫抑制治疗
环孢素
环孢素(CYL)可穿过胎盘进入胎儿循环，无明显致畸作用，总体用药相对 安全，FDA推荐等级为C级。CYL推荐剂量2~4mg kg-1 d-1，根据血 药水平增量，推荐血药水平为1~150ng/mL ，3~6个月起效。
他克莫司
他克莫司(Tac)可以通过胎盘进入胎儿循环，但目前孕妇用药尚无明确致畸 个案的报道，FDA 推荐等级为C级。Tac剂量常选择 0.05~0.10mg kg-1 d-1，推荐血药水平2~9ng/mL ，2周起效。部分新 生儿娩出后容易发生一过性高血钾或一过性肾功能损伤，但多半不需要特 殊处置，可自行恢复。目前研究认为，Tac在孕前期、妊娠期及哺乳期的 应用是安全的。
吗替麦考酚酯
吗替麦考酚酯(MMF)可以透过胎盘，可以增加流产风险。有研究表明， MMF 可以造成唇腭裂、心血管系统、中枢神经系统畸形。MMF 的FDA 推荐等级为D级，孕前期及妊娠期禁用。如需妊娠则至少提前6周停药。 关于哺乳期是否可以用药目前尚无大样本研究结果支持。
硫唑嘌吟(AZA)
硫唑嘌吟(AZA)常用于合并有其他自身免疫病和器官移植术后的妊娠期妇 女，FDA推荐等级为D级。AZA起始剂量推荐50mg/d，每2~4周增加 50mg/d，目标剂量1~250mg/d 。有研究认为AZA可以造成早产、 低体重新生儿的风险，但目前尚不清楚造成这些现象的原因是原发病还是 应用AZA。有孕妇应用AZA后胎儿出现室间隔缺损畸形的报道，但缺乏 大样本研究证实AZA有明确的致畸效应°AZA的FDA推荐等级为D级。
甲氨蝶吟
甲氨蝶吟(MTX)可透过胎盘进入胎儿循环，致畸风险为25%，FDA推荐等 级X级。患者用药期间需严格避孕，如有妊娠计划，需要提前6个月停药 或换药，不可突然停药。用药期间受孕则应考虑终止妊娠，如患者继续妊 娠意愿强烈，可按5mg/d剂量服用叶酸，并积极行产检，如发现胎儿畸
形立即终止妊娠。
环磷酰胺
环磷酰胺(CCYC)已被证实有明确的致畸作用，尤其在孕早期用药可造成头 面部畸形、胎儿宫内生长发育迟缓，妊娠期间严禁用药，FDA推荐等级为 D级。用药期间如有妊娠意愿，则需提前3个月停药。
03、其他用药
在妊娠期间硫酸镁常用于控制妊高症、先兆子痫、子痫等症状，是上述几 种疾病的一线临床用药，但镁离子可以抑制突触前膜释放乙酰胆碱，使神 经肌肉接头处的信息传递受阻，进而诱发危象。因此，MG患者在妊娠期 间应慎用硫酸镁，可用巴比妥类药物代替。如必须应用硫酸镁，则应做好 气管切开及辅助通气准备。
MG患者妊娠及分娩后如发生感染需积极处理，但喹诺酮类和氨基糖苷类 药物可能加重MG临床症状，临床不宜应用。
04、妊娠期MG危象
妊娠期患者可以发生MG危象，但具体发病率尚无文献说明。关于母亲
MG危象对新生儿的影响相关研究较少。Ducci等学者报道了 4例MG危 象，2例发生于妊娠期，2例发生于剖宫产术后。MG危象的诊断标准及 处理方式同非妊娠患者一致，主要为呼吸支持、丙种球蛋白静点或血浆置 换。妊娠患者接受大剂量激素冲击的安全性尚无研究证实。
05、分娩期管理
手术属于外界应激源，可能会诱发MG危象，因此妊娠期患者推荐经阴道 自然分娩。如果患者出现MG症状急性加重、呼吸衰竭，则可以考虑手术 治疗。MG主要影响横纹肌，而第一产程主要为子宫平滑肌收缩，因此不 必予以特殊处置;第二产程主要为腹肌、肛提肌共同作用，而二者均属于横 纹肌，MG产妇容易产生疲劳，故建议行产钳或胎头吸引器助产。剖宫产 患者在手术前应按原剂量服溴吡啶斯的明及激素，手术日可临时加用应 激量激素1mg，tid静滴预防危象（图1）。
MG患者对神经肌肉药物具有较高的敏感性，因此患者麻醉方式推荐腰硬 膜外麻醉，麻醉药物推荐使用酰胺类药物，避免使用酯类麻药。术后镇痛 则优先考虑非阿片类止痛药，例如对乙酰氨基酚类等。Kotoi等学者的研 究指出，在分娩时可以考虑硬膜外分娩镇痛，有助于避免产妇疲劳。在分 娩后MG患者的症状可出现加重，甚至发生MG危象，因此在患者分娩后 需密切关注阴道流血、子宫复原情况，并监测患者呼吸状态，如有呼吸衰 竭表现则立即予以对症支持治疗。
06、新生儿管理
新生儿娩出后均需行常规生命体征监护，密切观察小儿呼吸功能。TNMG 常于分娩后2d内发生，因此建议在院监护2d以上。在监护期间如患儿 发生TNMG ，应予以吸氧、鼻饲等对症支持治疗，必要时可予以溴吡啶斯 的明缓解症状。如力求快速缓解患儿症状，或患儿病情较重，可予丙种球 蛋白静滴。血浆置换一般只应用于临床症状极重的患儿。
MG患者妊娠期间的管理需神经内科、产科、麻醉科和新生儿科多学科协 作。妊娠MG患者用药需综合考虑妊娠期女性生理特征和致畸风险等多种 因素。MG患者妊娠期间医生和孕妇需格外重视产检，密切观察胎心及胎 动变化。在药物治疗方面首选激素和溴吡啶斯的明，如发生危象或症状加 重，则可予丙种球蛋白或血浆置换。免疫修饰治疗则需充分评估风险，推 荐使用Tac，AZA，避免应用MTX等致畸性药物。MG患者分娩方式首 选自然分娩，分娩后需密切观察患者及新生儿体征。