花生四烯酸代谢物及其作用PPT参考课件.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,花生四烯酸代谢、代谢物及其作用,1,膜磷脂,PLA,2,自体活性物质,(autacoids),花生四烯酸,(arachidonic acid,，,AA,，二十碳四烯酸,),二十碳酸类化合物,(eicosanoids),血小板活化因子,(PAF),环氧酶,前列腺素类,(prostaglandins,PGs),血栓素类,(thromboxanes,TXs),5-,脂氧酶,白三烯类,(leukotrienes,LTs),12-,脂氧酶,12-,过氧化羟基花生四烯酸,(12-HPETE),脂氧素类,(lipoxins,LXs),15-,脂氧酶,羟基环氧素类,(hepoxilins,HXs),2,游离花生四烯酸的量很少，,绝大多数结合在细胞膜磷脂,(,如肌醇磷脂、卵磷脂,),的甘油第,2,位碳上，需要时经酶水解而释放出来,花生四烯酸在体内可,转变成各种代谢产物,，大多数,具有很强的生理作用,，而且,作用广泛,，是,细胞调节,的重要物质,参与炎症反应、疼痛、发热,免疫系统的调控,调节血压，诱发血液凝固,生殖系统、呼吸系统、胃肠道、心血管系统,肾功能,3,第,1,节 前列腺素,一、前列腺素的化学,花生四烯酸通过,环氧酶,途径，生成,不稳定的环内过氧化物,PGG,2,和,PGH2,，然后在多种酶的作用下，生成两类化合物：,前列腺素类，为前列烷酸,(prostanoic acid),的衍生物，如,PGD,2,、,PGE,2,血栓素类，为血栓烷酸,(thrombanoic acid),的衍生物，如,TXA,2,均属于二十碳酸代谢产物，统称为,前列腺素类化合物,，或,二十碳酸类化合物,4,(,一,),前列腺素的化学结构和分类,前列腺素,是一族含有,20,个碳原子的不饱和脂肪酸，天然的,PG,为前列烷酸,(,前列腺酸,),的衍生物,前列烷酸,以二十碳酸为基本骨架，由,1,个五碳环,(,环戊烷,),和,2,条侧链组成，其中,1,条侧链末端为羧基,根据环上取代基和双键位置的不同，可分为,A,、,B,、,C,、,D,、,E,、,F,、,G,、,H,、,I,等,九类,；每类又根据侧链上双键的多少分为,3,种,，如,PGE,1,、,PGE,2,及,PGE,3,，右下角的数字代表侧链上的双键数；,PGF,第,9,位碳上的羟基有立体异构体，又分为,PGF,和,PGF,两类,PGG,2,和,PGH,2,是前列腺素合成的中间产物，,C,9,、,C,11,之间有过氧化桥，称为,内过氧化物,PGI,2,有双环,(,环戊烷及含氧的五原子环,),，称,前列环素,TXA,2,分子中无前列烷酸的基本骨架,5,(,二,),前列腺素的,生物合成,和,分布,各组织的,细胞膜磷脂,在各种刺激物对膜的作用下,(,如血小板膜可被胶原、,ADP,、凝血酶、去甲肾上腺素等刺激，其它细胞膜可被缓激肽、血管紧张素、组胺等刺激,),，激活,磷脂酶,C(PKC),，促进磷脂酰肌醇,(PI),代谢，生成,磷脂酸,(PA),在,Ca,2+,的协同作用下，激活,磷脂酶,A,2,(phospholipase A,2,，,PLA,2,),，使,AA,游离出来,AA,一旦从细胞膜磷脂释放后，立即被代谢,6,AA,在前列腺素,内过氧化物合成酶,的作用下，形成,过氧化中间体,PGG,2,在,过氧化物酶,作用下，使过氧化羟基还原成,羟基化合物,PGH,2,然后在各种特异性,前列腺素合成酶,的催化下，产生各种,前列腺素,在血小板与巨噬细胞内有血栓烷合成酶,为细胞色素,P450,样血色素硫醇蛋白,),，可催化,PGH,2,转变成血栓烷,A,2,(TXA,2,),在血管内皮细胞与平滑肌细胞中有前列环素合成酶,(,为结合于膜的细胞色素,P450,样酶,),，可催化,PGH,2,转变成前列环素,(PGI,2,),20,余种前列腺素已从不同组织分离得到,7,8,内过氧化物酶,为膜结合的血色素蛋白，哺乳类动物细胞,(,除红细胞和淋巴细胞外,),均有此酶,内过氧化物酶有两种催化活性，即,环加氧酶,(cycloxygenase,，,COX),与,过氧化物酶,活性,环加氧酶,(cyclooxygenase),有两种同工酶,COX-1,和,COX-2,9,COX-1,为结构型,，存在于大多数细胞内，如血管、胃、肾等组织中，参与血管舒缩、血小板聚集、胃粘膜血流、胃粘液分泌、肾功能等的调节，在体内以,COX-1,为主,COX-2,为诱导型,，在正常情况下并不存在，仅在各种化学、物理性损伤和生物因子,(,细胞因子、生长因子、内毒素等,),刺激下，,PLA,2,激活，水解细胞膜磷脂，生成,AA,，进而经,COX-2,催化加氧生成,PGs,10,阿司匹林与吲哚美辛,(,消炎痛,),对,COX-1,的抑制作用大大强于,COX-2,氟比洛芬对,COX-1,的抑制作用则稍强于对,COX-2,的抑制作用,塞来昔布对,COX-2,的抑制作用大大强于,COX-1,罗非昔布和尼美舒利是高度选择性的,COX-2,抑制剂,非选择性,COX,抑制剂,在解热镇痛抗炎时因抑制了,COX-1,而有明显副作用,选择性,COX-2,抑制剂,有很好的解热镇痛抗炎作用而不良反应减轻,11,PGs,广泛存在于,哺乳动物的所有体液和组织液,中，发挥,多种生理效应,，在心血管系统、生殖系统、神经系统、内分泌系统尤为明显,(,三,),前列腺素的代谢,PGs,经多种方式在体内被代谢，主要途径为,脱氢与还原,，参与降解的脱氢酶广泛存在于哺乳动物的各种组织中,主要代谢方式是,被前列腺素,-15-,脱氢酶,(,存在于肾、肝、肺,),代谢,，将,15,位的羟基转变为酮基,对某些,PG,，可将,1314,位间的双键还原而使之失去活性,其它：将第,20,位碳氧化成羟基或进一步氧化成二羧酸、自羧基链脱去,2,碳单位、脱氢等,12,肺是代谢灭活,PGs,的主要器官,，而且是选择性灭活,(,如经过,1,次肺循环分别代谢,PGE,2,、,PGE,1,、,PGF,2,的,95%,、,75%,、,58%,，但不代谢,PGA,、,PGI,2,、,6-keto-PGE,1,),PGI,2,可经水解为无活性的,6-keto-PGF,1,，再经,-,氧化而由尿排出；,TXA,2,可经水解为,TXB,2,，也可再经,-,氧化。通常测定,6-keto-PGF,1,和,TXB,2,以表示,PGI,2,和,TXA,2,的含量或活性,体内各类,PGs,也可在各种酶的作用下,相互转化,，如,PGF,经,9-,羟基脱氢酶的作用而转变成,PGE,，肾、血管中的,PGE,2,可经,9-,酮基还原酶转变成,PGF,2,；,PGE,2,可转变成,PGA,2,，,PGA,2,可转变成,PGB,2,13,二、前列腺素受体及信号转导,前列腺素效应的多样性是由多样化的受体介导,根据对血小板聚集和血管舒张的调节将,PG,受体分为多种亚型，并经配体结合、克隆、选择性阻断剂等证实，包括,DP(PGD),、,FP(PGF),、,IP(PGI,2,),、,TP(TXA,2,),、,EP(PGE),等，,EP,分为,EP,1,(,平滑肌收缩,),、,EP,2,(,平滑肌舒张,),、,EP,3,、,EP,4,PG,受体被激动后的信号跨膜转导皆涉及,G,蛋白,。在血小板和平滑肌涉及两类第二信使：激活或抑制,腺苷酸环化酶,(,使,cAMP,增加或减少,),，激活,PLC,(,生成,IP,3,、,DG,，而使细胞内,Ca,2+,增高,),14,在血小板，前列腺素内过氧化物及,TXA,2,可激动,TP,受体，伴随的,PLC,激活则促使细胞内,Ca,2+,释放，引起血小板聚集和,TXA,2,释放,PGI,2,与,IP,受体结合后激活腺苷酸环化酶，抑制血小板聚集,PGE,1,也可与,IP,受体相互作用,PGD,2,与,DP,受体相互作用后也激活腺苷酸环化酶,PGE,2,可激动,EP,受体、,IP,受体、,DP,受体,选择性的,TP,受体阻断剂磺曲苯,(Sulotroban),及伐哌前列素,(Vapiprost),口服后可使正常人及动脉粥样硬化患者的血小板聚集被抑制,15,三、,前列腺素的作用,前列腺素生理作用的特点在于多样性与广泛性,同一族中各种前列腺素基本上具有相同的生物学作用，但强度不同,同一前列腺素对不同组织的作用不同,机体各个组织及器官均有前列腺素,(,一,),对免疫系统的作用,单核,-,巨噬细胞是合成前列腺素的主要免疫细胞,淋巴细胞与巨噬细胞相互作用，可使淋巴细胞从胞膜释放花生四烯酸，然后生成各种代谢物,分泌前列腺素的免疫细胞具有被动附着性,(,猪除外,),在动物，,B,细胞及抑制性,T,细胞也能合成前列腺素,16,前列腺素具有免疫调节作用，其作用的,主要靶细胞为淋巴细胞,1.,前列腺素对,细胞免疫,的作用,抑制,T,细胞分化和增殖,多种物质如抗体被覆红细胞、内毒素、肠毒素、免疫复合物、丝裂原等，可刺激外周血单核细胞增加前列腺素的分泌，抑制淋巴细胞转化，抑制程度与,PGE,2,的水平有关,抑制淋巴因子的产生,当,T,细胞对抗原或其他刺激因子反应时释放许多淋巴因子，可杀伤靶细胞和调节免疫；前列腺素可减少,IL-2,产生，抑制,T,细胞的有丝分裂，抑制细胞免疫反应,17,抑制细胞溶解反应,细胞毒性,T,细胞具有对靶细胞的细胞毒作用和杀伤作用，即细胞溶解反应。前列腺素可增加细胞内,cAMP,，抑制致敏淋巴细胞杀死靶细胞。吲哚美辛能明显增加人外周血单核细胞的细胞毒作用,抑制,NK,细胞活性,正常动物均有,NK,细胞。,NK,细胞对各种肿瘤细胞呈现细胞毒作用。宿主细胞和肿瘤细胞均可产生前列腺素。前列腺素在体外是,NK,细胞活性的强抑制剂,18,2.,前列腺素对,体液免疫,的作用,前列腺素对抗体形成有抑制作用,，其机制可能是通过直接作用于形成抗体的,B,细胞，作用于辅助性,T,细胞和抑制性,T,细胞,肿瘤细胞可分泌前列腺素而抑制体液免疫反应,吲哚美辛可促进小鼠,B,细胞在体内和体外对,SRBC,刺激的抗体应答,前列腺素可使,cAMP,水平升高，当细胞内,cAMP,增加时，抗体生成细胞增多，,此仅限于培养前,12-24h,，这可能是由于,PGE,2,促使,B,细胞与,T,细胞分化所致,19,3.,前列腺素对,巨噬细胞,的作用,巨噬细胞生成前列腺素，反过来可抑制巨噬细胞自身的增殖,PG,抑制巨噬细胞的伸展、附着与移动等,PG,抑制干扰素激活巨噬细胞杀肿瘤细胞活性,PGE,能抑制人外周血单核细胞抗肿瘤细胞的细胞毒作用,但,PG,也促进巨噬细胞的某些功能，如增强巨噬细胞的吞噬功能,4.,前列腺素及其衍生物在细胞介导的,器官移植排斥反应,中有重要作用。,PGE,2,、,PGI,2,可阻止,T,细胞分化，逆转肾移植排斥反应,20,前列腺素的,免疫调节,机制,：,抗原刺激淋巴细胞，活化分泌,淋巴因子,淋巴因子一方面进一步活化淋巴细胞，构成,正反馈,另一方面淋巴因子激活产生,PGE,的细胞,(,如巨噬细胞,),分泌,PGE,，再抑制,T,细胞、,B,细胞的功能，构成,负反馈,前列腺素对淋巴细胞的作用一般是,抑制,性的，但,PG,对淋巴细胞分化常具有促进作用,前列腺素的,负反馈调节,作用,:,通过抑制,PG,的合成，可纠正免疫抑制状态,PG,可治疗某些免疫功能亢进性疾病,21,(,二,),心血管系统,PGE,类,可使大多数动物,(,包括人,),的大多数血管床，包括小动脉、毛细血管前括约肌、毛细血管后小静脉，呈现舒张，而对大静脉无作用。,PGE,类通常可使血压下降，使大多数器官,(,心脏、内脏及肾,),血流量增加，在高压患者，这些效应特别明显。由于血压下降，反射性地引起心收缩力增强、心率加快而使心输出量增加,PGD,2,可产生血管收缩效应及舒张效应，在大多数血管床,(,内脏、冠脉及肾,),对低浓度的,PGD,2,呈舒张反应，而肺动脉对,PGD,2,呈收缩反应,22,PGF,2,对不同动物的不同血管床作用不同，可使人肺动脉及肺静脉强烈收缩，对人血压无影响,前列腺素,内过氧化物,对血管的作用比较复杂：它本身的主要作用可使血管收缩，但由于被迅速转化为,PG,，特别是,PGI,2,，可伴有血管舒张PGI,2,是血管舒张的生理性调节剂，静注,PGI,2,可引起明显的血压下降，作用比,PGE,2,强,5,倍，并伴有心率加速,TXA2,是强烈的血管收缩剂,23,(,三,),血小板,PG,及,TXA,2,可调节血小板功能,由血管内皮生成的,PGI,2,可抑制血小板聚集而呈现抗血栓形成作用,TXA,2,是血小板中花生四烯酸的主要代谢产物，它具有生理性的、强大的促进血小板聚集和释放作用，该作用可被阿司匹林所抑制,(,四,),平滑肌,1.,支气管,平滑肌 对支气管平滑肌，,PGF,类、,PGD,2,、,PG,内过氧化物和,TXA,2,可使之收缩，而,PGE,类、,PGI,2,可使之舒张。哮喘患者对PGF,2,特别敏感，可引起强烈的支气管痉挛。哮喘患者在喷雾吸入,PGE,1,及,PGE,2,可产生支气管舒张，但偶见支气管痉挛,24,2.,子宫,平滑肌,在未受孕者，对,PGF,类及,TXA,2,均呈收缩反应，对,PGE,类呈舒张反应,在受孕者对,PGF,类及低浓度的,PGE,2,呈收缩反应，对,PGI,2,和高浓度的,PG E,2,则呈舒张反应,3.,胃肠,平滑肌,其主要的纵肌，对,PGE,类及,PGF,类均呈收缩反应；而其环肌，对,PGE,类呈舒张反应,PG,内过氧化物、,TXA,2,及,PGI,2,均能使胃肠道平滑肌收缩，但均较,PGE,类和,PGF,类的为弱,25,(,五,),胃肠分泌,PGE,及,PGI,2,可抑制由饮食、组胺或胃泌素,(gastrin),所致的胃酸分泌，分泌液、酸度及胃蛋白酶含量均降低，这可能是直接作用于分泌细胞所致,PGE,可增加胃和肠的粘液分泌，,PGE,可作为胃粘膜的保护物质,PGE,及,PGF,均可增加水和电解质向肠管的转运，在应用,PG,时可发生水性腹泻；但,PGI,2,无此作用,26,(,六,),神经系统,将,PGE,注入脑室可使体温持续性地增高,，解热药并不能使之下降。细菌内毒素引起体温升高时，脑脊液中,PG,的含量增加，抑制前列腺素合成的解热药对此有解热作用。内毒素可引起,PG(,特别是,PGE),的合成和释放，,PG,可作用于体温调节中枢而使体温上升,将,PGE,作皮内注射可引起疼痛,，因为,PGE,可使神经末梢对接受机械性或化学性刺激的刺激阈降低，或对致痛物质,(,如缓激肽,),的敏感性增加所致,刺激交感神经后，由于组织活动的增加而引起肾上腺素髓质及脾的,PG,释放。被释放出来的,PG,可反馈性地,抑制,神经末梢释放神经递质,27,(,七,),肾,及,尿液生成,PG,可通过改变肾血流量及直接作用于肾小管而影响肾排泄盐和水,PGE,2,和,PGI,2,可使肾血流增加而促进利尿、排钠和排钾，但肾小球滤过率降低,PGE,类也可抑制抗利尿激素所致的水再吸收,TXA,2,则可使肾血流量减少及肾小球滤过率降低,PGI,2,、,PGE,2,及,PGD,2,能直接作用于肾近球细胞而引起肾皮质释放肾素,28,(,八,),内分泌,系统,PG,可影响许多内分泌系统组织的反应，如,PGE,2,可增加循环中促肾上腺皮质激素、生长激素及促性腺激素的水平；增加肾上腺甾体激素的生成、胰岛素的分泌；有类似促甲状腺激素及类似促黄体素,(,黄体生成素,LH),的作用,(,九,),代谢,作用,PGE,类可抑制脂肪组织的脂解率以及抑制儿茶酚胺或其它脂解激素所致的脂解作用,具有某些类似胰岛素对糖代谢的作用,有甲状旁腺样作用，可产生骨钙动员,29,四、,内源性前列腺素,和,血栓素,在生理功能和病理学中的意义,(,一,)PGI,2,-TXA,2,的平衡与疾病,TXA,2,及,PGI,2,由同一前体,PGH,2,经两种极相类似、具有组织特异性的酶催化生成，而它们的生物学作用完全相反，,TXA,2,可促使血小板聚集及平滑肌收缩，,PGI,2,具有强烈地抑制血小板聚集及使平滑肌松弛的作用，它们之间的平衡起到了维持恒定的生理功能动态平衡的作用，主要表现在血小板聚集、血管舒缩、血栓形成等方面,凡倾向于血栓形成的因素均与,TXA,2,生成增多,/PGI,2,减少有关，,PGI,2,-TXA,2,的平衡失调与许多心血管疾病有关,30,1.,动脉粥样硬化和血栓形成,血小板聚集时释放的,-,血栓球蛋白可侵入血管壁而干扰,PGI,2,的合成；血小板粘附在动脉内壁的损伤部分，它释放出来的,PGG,2,和,PGH,2,生成,TXA,2,，又引起血小板聚集和血管收缩；损伤严重时，该局部合成,PGI,2,的功能完全消失；病变部位内皮细胞增生，动脉中层的平滑肌细胞移行至血管内层，病理性增生引起动脉粥样硬化,2.,冠心病心绞痛和心肌梗死,冠心病患者循环血中血小板的粘附、聚集和释放活性均增加；急性心肌梗死发病后存活者的循环中的血小板转化,TXA,2,的活性增强,3.,其它,动脉血栓、深静脉血栓、多发性静脉血栓、肾病综合征、糖尿病患者的血小板生成,TXA,2,增多，糖尿病人血管生成,PGI,2,的能力下降,31,(,二,),生殖和分娩,在人，,PG,对于受精是必需的男性不育者的精子中,PG,含量较低；,PG,也可通过对宫颈粘液、输卵管运动、卵子运输、囊状卵泡的发生及排卵的作用而影响受精,月经期，,PGE,2,和,PGF,2,在血浆中的浓度升高，也出现于经血中；内膜组织中,PGF,2,浓度的升高引起子宫平滑肌收缩而产生行经；非甾体类抗炎药通过抑制,PG,可明显减少经期的不适,在妊娠期，胎膜生成,PGs,的能力日增；在分娩时，血及羊水中,PGs,浓度增高；,PGE,1,、,PGE,2,及,PGF,2,是有效的终止早孕的药物,32,(,三,),炎症反应,致炎部位的渗出液中含有多种,PGs,：,PGE,1,、,PGE,2,、,PGF,1,、,PGF,2,释放的PGs,可介导某些炎症反应,(,如舒张血管、增加局部血流量、引起水肿、促进白细胞游走,),具有抑制,PG,合成的解热镇痛抗炎药有确切的抗炎作用,33,五、前列腺素的治疗应用,(,一,),终止妊娠,PG,用于,终止中期妊娠,疗效好，将,PG,与米非司酮或甲氨蝶呤合用有效率达,99%,或,96%,；,地诺前列素,及其衍生物,卡前列素,、,地诺前列酮,及其衍生物,甲烯前列素,和,硫前列酮,、,PGE,1,的衍生物,吉美前列素,(,二,),胃细胞保护作用 某些,PG,的衍生物具有抑制胃溃疡的能力，称为,胃细胞保护作用,，具有重要的治疗意义。如,PGE,1,的衍生物,米索前列醇,、,PGE,2,的衍生物,阿巴前列素,和,恩前列素,34,(,三,),缺血性疾病,PGI,2,和,依洛前列素,对正常人和心绞痛患者可降低动脉压、降低肺血管阻力、抑制血小板聚集，但某些严重的冠心病患者，用药后仍可发生典型的心绞痛和心肌缺血症状，因为它们的舒张血管作用使血流不能流至缺血区,(,四,),青光眼,PGF,2,可降低眼内压，其衍生物拉坦前列素和乌诺前列素试用于治疗青光眼,35,六、前列腺素类药物,前列地尔、米索前列醇、恩前列素、阿巴前列素、地诺前列酮、依前列醇、依洛前列素等,七、前列腺素合成抑制药及前列腺素受体阻断药,(,一,),前列腺素合成抑制药,1.,非甾体抗炎药,2.,抗血小板药：过氧苯唑、吡吗格雷、利多格雷，其中利多格雷既抑制血栓素合成酶，又拮抗血栓素和前列腺素内过氧化物受体,(,二,),前列腺素受体阻断药,如磺曲苯、伐哌前列素,36,第,2,节 白三烯,白三烯,(1eukotrienes,，,LTs),，也称,白细胞三烯,，是花生四烯酸经,5-,脂氧酶代谢而生成的一组具有广泛生物学活性的脂类介质,包括,LTA,4,、,LTB,4,、,LTC,4,、,LTD,4,、,LTE,4,及,LTF,4,等,(,右下角的数字表示双键数,),，均为,含有,3,个双键的不饱和脂肪酸,(,羟基直链脂肪酸,),慢反应物质,，为,LTC,4,、,LTD,4,、,LTE,4,等的总称,白三烯在体内,分布广,，具有,高度的生物活性,及,广泛的药理作用,，对许多组织和系统都有影响，同时参与了多种疾病的病理过程,37,一、白三烯的生物合成,花生四烯酸,(5,，,8,，,11,，,14-,二十碳四烯酸,),属二十碳四烯酸类，其结构中含有,20,个碳原子并含有,4,个不饱和键,AA,存在于膜磷脂中，需要磷脂酶的作用才能从膜磷脂中释放出来,AA,释放仅经一步，主要通过磷脂酶,A,2,的酶解,AA,也可经过两步被释放出来，由磷脂酶,C,及二酰甘油脂肪酶,(DG lipase),参与,也可由磷脂酶,D,及磷脂酶,A2,参与,磷脂酶,D,存在于吞噬细胞内,38,由,AA,经,5-LO,合成白三烯的途径,：,经,5-LO,氧化为,5-,羟基过氧化廿碳四烯酸,(5-HPETE),，继由,白三烯,A,4,合成酶,转化为不稳定的,白三烯,A,4,(LTA,4,),，,LTA,4,由两条途径代谢：,LTA,4,与谷胱甘肽,(GSH),通过,谷胱甘肽,S,转移酶,(GSTase),催化生成白三烯,C,4,(LTC,4,),，再经,-,谷酰基转移酶,(,-GluTase),脱去一分子谷氨酸形成白三烯,D,4,(LTD,4,),，进而由,二肽酶,代谢为白三烯,E,4,(LTE,4,),LTA,4,还可经,水解酶,水解为白三烯,B,4,(LTB,4,),LTE,4,经,-,谷酰基转移酶,合成白三烯,F,4,(LTF,4,)5-HPETE,很不稳定，可不经酶促脱氧形成,5-,羟基廿碳四烯酸,(5-HETE),39,40,白三烯可根据结构特点分为,两大类,：,含硫肽白三烯,(SP-LTs),，包括,LTC,4,、,LTD,4,、,LTE,4,、,LTF,4,等,不含硫肽白三烯，包括,LTB,4,、,LTA,4,等,二、白三烯的分布及其生物效应,(,一,),白三烯的分布,白三烯,在体内广泛存在，并在多种细胞合成，如中性和嗜酸性粒细胞、肥大细胞、巨噬细胞、血管内皮细胞、气管上皮细胞、星形神经胶质细胞等,一些组织和细胞存在,白三烯受体,41,表,1,从不同来源组织得到的白三烯,来源,LTA,4,LTB,4,LTC,4,LTD,4,LTE,4,兔腹腔白细胞,+,人血白细胞,+,小鼠肥大细胞瘤细胞,+,大鼠嗜碱粒细胞,+,大鼠腹腔白细胞,+,大鼠白细胞,+,大鼠吞噬细胞,+,小鼠吞噬细胞,+,人肺,+,豚鼠肺,+,猫脚爪,+,42,表,2,具有白三烯受体的细胞及组织,动物及人 细胞及组织,豚鼠 小肠、肺、子宫平滑肌、心脏、脑组织等,大鼠 血白细胞、腹腔白细胞、嗜碱粒细胞、肥大细,胞、吞噬细胞、肺、脑、肾小球等,小鼠 肥大细胞、吞噬细胞、肿瘤细胞、嗜碱粒细胞,脑组织等,猫 脚爪,小牛 脑血管平滑肌及微血管平滑肌,人 肺、支气管、巨噬细胞、血白细胞、肾小球等,胎儿 肺,43,(,二,),白三烯的生物效应,使平滑肌收缩,对心脏的作用,对白细胞的作用,增加毛细血管渗透性,LTB4,与第二信使,对痛觉的作用,对粘液分泌的影响,44,表,3 LTs,生物作用比较,生物学作用,LTB,4,LTC,4,LTD,4,LTE,4,白细胞趋化,+,支气管收缩,+,血管收缩,+,毛细血管,通透性增加,+,45,1.,使平滑肌收缩,LTs,对离体豚鼠气管收缩作用为组胺的,100,1000,倍，收缩强度顺序为,LTD,4,LTC,4,LTE,4,，,LTB,4,作用最弱,对豚鼠肺条的收缩作用，,LTD,4,的作用较组胺、乙酰胆碱、,P,物质强,2,5,个数量级；,LTB4,作用稍弱，但亦比组胺强至少,1,个数量级,对人气管和肺实质组织的收缩作用较组胺约强,3,个数量级,LTs,对平滑肌的收缩力非常强,，但气管平滑肌对白三烯的反应存在,种属差异,，大鼠和兔的平滑肌对,LTC,4,和,LTD,4,没有反应，而豚鼠、猴和人的平滑肌却很敏感,46,2.,对心脏的作用,LTC4,、,LTD4,和,LTE4,对心脏呈负性肌力作用，表现为心肌收缩力减弱、冠脉血流速度降低，其作用强度顺序为：,LTD,4,LTC,4,LTE,4,给麻醉狗静脉注射,LTC,4,或,LTD,4,能使冠脉明显收缩，,LTE,4,的作用很弱,47,3.,对白细胞的作用,LTB,4,对多形核白细胞,(PMN),和单核细胞是一种强刺激剂、趋化剂和聚集剂，可诱导人和兔的,PMN,脱颗粒；兔静脉注射,LTB,4,后，促进,PMN,粘着于血管内皮细胞而引起快速可逆的白细胞减少症；,LTB,4,能刺激人和动物白细胞溶酶体的分泌，还能刺激,PMN,超氧阴离子的产生,LTC,4,可诱导豚鼠腹腔巨噬细胞释放超氧阴离子和过氧化氢,LTC,4,、,LTD,4,还能刺激巨噬细胞和人内皮细胞分泌前列腺素,以上是白三烯特别是,LTB,4,造成炎症的病理生理基础,48,4.,增加毛细血管渗透性,人皮内注射,LTC,4,和,LTD,4,可造成皮疹和红斑,猪和豚鼠皮内注射,LTC,4,、,LTD,4,和,LTE,4,可引起血浆外渗,在仓鼠眼结膜局部使用,LTC,4,、,LTD,4,可引起明显的血浆外渗，,LTE,4,的作用较弱，,LTB,4,无此作用,LTB,4,也可通过使白细胞粘附到毛细血管后静脉内皮细胞，间接使血管渗透性增加,49,5.,LTB4,与第二信使,LTB,4,与特异性受体结合后，通过增加脑内,IP,3,的生成作为第二信使而起作用，通过胞内,Ca,2+,的动员可迅速升高,Ca,2+,浓度,6.,对痛觉的作用,LTB,4,可减轻大鼠跖部注射啤酒酵母后痛觉，但白三烯也可使痛觉过敏,7.,对粘液分泌的影响,LTC4,、,LTD4,是粘液分泌的强刺激剂，以人气管粘液糖蛋白分泌为指标，比甲基胆碱的作用强,10,倍，但在猫只有用高剂量时才出现这种作用,50,(,三),白三烯与疾病,白三烯在多种疾病的发生发展过程中起重要作用，如过敏性哮喘、慢性支气管炎、休克、类风湿性关节炎、痛风、牛皮癣、心脑缺血性疾病、肾炎、肝损伤、胃溃疡及各种炎症性疾病,三、白三烯受体及其阻断剂,白三烯,(LTs),的生物学活性是通过与其特异的受体结合而实现的,LTs,受体的分布较为广泛，但种属间差异较大,51,LT,受体阻断剂,：,合成化合物,去甲二氢愈创木酸,(,一种抗氧化剂,),能抑制,LTB,4,与其受体结合，也抑制,LTB,4,的合成,草药买麻藤提取物的作用与去甲二氢愈创木酸相似,四、,5-,脂氧酶抑制剂,5-LO,含有非血铁离子，脂氧酶含铁区具有,5,个组胺酸，它们可能是铁离子结合所需要的,铁离子干扰剂能干扰,5-LO,活性中心的铁离子，如异羟酸、齐留通,5-,脂氧酶活化蛋白抑制剂，如化合物,MK-886,52,