2025年GMP附录确认与验证.docx

第一章  范  围
第一条  本附录合用于在药品生产质量管理过程中涉及的全部确认与验证活动。
第二章  原  则
第二条  公司应当拟定需要进行确实认或验证工作，以证明有关操作的核心要素能够得到有效控制。确认和验证的范畴和程度应根据风险评定的成果确认。确认与验证应当贯穿于产品生命周期的全过程。
第三章  验证总计划
第三条  全部确实认与验证活动都应当事先计划。确认与验证的核心要素都应在验证总计划或同类文献中具体阐明。
第四条  验证总计划应当最少包含下列信息：
（一）确认与验证的基本原则；
（二）确认与验证活动的组织机构及职责；
（三）待确认或验证项目的概述；
（四）确认或验证方案、报告的基本规定； 
（五）总体计划和日程安排；
（六）在确认与验证中偏差解决和变更控制的管理；
（七）保持持续验证状态的方略，涉及必要的再确认和再验证；
（八）所引用的文献、文献。
第五条  对于大型和复杂的项目，可制订单独的项目验证总计划。
第四章  文  件
第六条  确认与验证方案应当通过审核和同意。确认与验证方案应当详述核心要素和可接受原则。
第七条  供应商或第三方提供验证服务的，公司应当对其提供确实认与验证的方案、数据或报告的合用性和符合性进行审核、同意。
第八条  确认或验证活动结束后，应当及时汇总分析获得的数据和成果，撰写确认或验证报告。公司应当在报告中对确认与验证过程中出现的偏差进行评定，必要时进行彻底调查，并采用对应的纠正方法和防止方法；变更已同意确实认与验证方案，应当进行评定并采用对应的控制方法。确认或验证报告应当通过书面审核、同意。
第九条  当确认或验证分阶段进行时，只有当上一阶段确实认或验证报告得到同意，或者确认或验证活动符合预定目的并经同意后，方可进行下一阶段确实认或验证活动。
上一阶段确实认或验证活动中不能满足某项预先设定原则或偏差解决未完毕，经评定对下一阶段确实认或验证活动无重大影响，公司可对上一阶段确实认或验证活动进行有条件的同意。
第十条  当验证成果不符合预先设定的可接受原则时，应当进行统计并分析因素。公司如对原先设定的可接受原则进行调节，需进行科学评定，得出最后的验证结论。
第五章  确  认
第一节  设计确认
第十一条  公司应当对新的或改造的厂房、设施、设备按照预定用途和本规范及有关法律法规规定制订顾客需求，并经审核、同意。
第十二条  设计确认应当证明设计符合顾客需求，并有对应的文献。
第二节  安装确认
第十三条  新的或改造的厂房、设施、设备需进行安装确认。
第十四条  公司应当根据顾客需求和设计确认中的技术规定对厂房、设施、设备进行验收并统计。安装确认最少涉及下列方面：
（一） 根据最新的工程图纸和技术规定，检查设备、管道、公用设施和仪器的安装与否符合设计原则；
（二）收集及整顿（归档）由供应商提供的操作指南、维护保养手册；
（三）对应的仪器仪表应进行必要的校准。
第三节  运行确认
第十五条  公司应当证明厂房、设施、设备的运行符合设计原则。运行确认最少涉及下列方面：
（一）根据设施、设备的设计原则制订运行测试项目。
（二）实验/测试应在一种或一组运行条件之下进行，涉及设备运行的上下限，必要时选择“最差条件”。
第十六条  运行确认完毕后，应当建立必要的操作、清洁、校准和防止性维护保养的操作规程，并对有关人员培训。
第四节  性能确认
第十七条  安装和运行确认完毕并符合规定后，方可进行性能确认。在某些状况下，性能确承认与运行确认或工艺验证结合进行。
第十八条  应当根据已有的生产工艺、设施和设备的有关知识制订性能确认方案，使用生产物料、适宜的替代品或者模拟产品来进行实验/测试；应当评定测试过程中所需的取样频率。
第六章  工艺验证
第一节  普通规定
第十九条  工艺验证应当证明一种生产工艺按照规定的工艺参数能够持续生产出符合预定用途和注册规定的产品。工艺验证应当涉及初次验证、影响产品质量的重大变更后的验证、必要的再验证以及在产品生命周期中的持续工艺确认，以确保工艺始终处在验证状态。
第二十条  公司应当有书面文献拟定产品的核心质量属性、核心工艺参数、常规生产和工艺控制中的核心工艺参数范畴，并根据对产品和工艺知识的理解进行更新。
第二十一条  采用新的生产处方或生产工艺进行初次工艺验证应当涵盖该产品的全部规格。公司可根据风险评定的成果采用简略的方式进行后续的工艺验证，如选用有代表性的产品规格或包装规格、最差工艺条件进行验证，或适宜减少验证批次。
第二十二条  工艺验证批的批量应当与预定的商业批的批量一致。
第二十三条  工艺验证前最少应当完毕下列工作：
（一） 厂房、设施、设备通过确认并符合规定，分析办法通过验证或确认。
（二）日常生产操作人员应当参加工艺验证批次生产，并通过适宜的培训。
（三）用于工艺验证批次生产的核心物料应当由同意的供应商提供，否则需评定可能存在的风险。
第二十四条  公司应当根据质量风险管理原则拟定工艺验证批次数和取样计划，以获得充足的数据来评价工艺和产品质量。   
公司普通应当最少进行持续三批成功的工艺验证。对产品生命周期中后续商业生产批次获得的信息和数据，进行持续的工艺确认。
第二十五条  工艺验证方案应当最少涉及下列内容：
（一）工艺的简短描述（涉及批量等）；
（二）核心质量属性的概述及可接受程度；
（三）核心工艺参数的概述及其范畴；
（四）应当进行验证的其它质量属性和工艺参数的概述；
（五）所要使用的重要的设备、设施清单以及它们的校准状态；
（六）成品放行的质量原则；
（七）对应的检查办法清单；
（八）中间控制参数及其范畴；
（九）拟进行的额外实验，以及测试项目的可接受原则，和已验证的用于测试的分析办法；
（十）取样办法及计划；
（十一）统计和评定成果的办法（涉及偏差解决）；
（十二）职能部门和职责；
（十三）建议的时间进度表。
第二十六条  如公司从生产经验和历史数据中已获得充足的产品和工艺知识并有深刻理解，工艺变更后或持续工艺确认等验证方式，经风险评定后可进行适宜的调节。
第二节  持续工艺确认
第二十七条  在产品生命周期中，应当进行持续工艺确认，对商业化生产的产品质量进行监控和趋势分析，以确保工艺和产品质量始终处在受控状态。
第二十八条  在产品生命周期中，考虑到对工艺的理解和工艺性能控制水平的变化，应当对持续工艺确认的范畴和频率进行周期性的审核和调节。
第二十九条  持续工艺确认应当按照同意的文献进行，并根据获得的成果形成对应的报告。必要时，应当使用统计工具进行数据分析，以确认工艺处在受控状态。
第三十条  持续工艺确认的成果能够用来支持产品质量回想分析，确认工艺验证处在受控状态。当趋势出现渐进性变化时，应当进行评定并采用对应的方法。
第三节  同时验证
第三十一条  在极个别状况下，允许进行同时验证。如因药品短缺可能增加患者健康风险、因产品的市场需求量极小而无法持续进行验证批次的生产。
第三十二条  对进行同时验证的决定必须证明其合理性、并通过质量管理负责人员的同意。
第三十三条  因同时验证批次产品的工艺和质量评价尚未全部完毕产品即已上市，公司应当增加对验证批次产品的监控。
第七章  运输确认
第三十四条  对运输有特殊规定的物料和产品，其运输条件应当符合对应的同意文献、质量原则中的规定或公司（或供应商）的规定。
第三十五条  运输确认应当对运输涉及的影响因素进行挑战性测试，且应当明确规定运输途径，涉及运输方式和途径。长途运输还应当考虑季节变化的因素。
第三十六条  除温度外还应当考虑和评定运输过程中的其它有关因素对产品的影响，如湿度、震动、操作、运输延误、数据统计器故障、使用液氮储存、产品对环境因素的敏感性等。
第三十七条  在产品运输过程中可能会碰到多个不可预计的状况，运输确认应当对核心环境条件进行持续监控。
第八章  清洁验证
第三十八条  为确认与产品直接接触设备的清洁操作规程的有效性，应当进行清洁验证。应当根据所涉及的物料，合理地拟定活性物质残留、清洁剂和微生物污染的程度原则。
第三十九条  在清洁验证中，不能采用重复清洗至清洁的办法。目视检查是一种很重要的原则，但普通不能作为单一可接受原则使用。
第四十条  清洁验证的次数应当根据风险评定拟定，普通应当最少进行持续三次。
清洁验证计划完毕需要一定的时间，验证过程中每个批次后的清洁效果需及时进行确认。必要时，公司在清洁验证后应当对设备的清洁效果进行持续确认。
第四十一条  验证应当考虑清洁办法的自动化程度。当采用自动化清洁办法时，应当对所用清洁设备设定的正常操作范畴进行验证；当使用人工清洁程序时，应当评定影响清洁效果的多个因素，如操作人员、清洁规程具体程度（如淋洗时间等），对于人工操作而言，如果明确了可变因素，在清洁验证过程中应当考虑对应的最差条件。
第四十二条  活性物质残留程度原则应当基于毒理实验数据或毒理学文献资料的评定建立。
如使用清洁剂，其去除办法及残留量应当进行确认。
可接受原则应当考虑工艺设备链中多个设备潜在的累积效应。
第四十三条  应当在清洁验证过程中对潜在的微生物污染进行评价，如需要，还应当评价细菌内毒素污染。应当考虑设备使用后至清洁前的间隔时间以及设备清洁后的保存时限对清洁验证的影响。
第四十四条  当采用阶段性生产组织方式时，应当综合考虑阶段性生产的最长时间和最大批次数量，以作为清洁验证的评价根据。
第四十五条  当采用最差条件产品的办法进行清洁验证模式时，应当对最差条件产品的选择根据进行评价，当生产线引入新产品时，需再次进行评价。如多用途设备没有单一的最差条件产品时，最差条件的拟定应当考虑产品毒性、允许日接触剂量和溶解度等。每个使用的清洁办法都应当进行最差条件验证。
在同一种工艺环节中，使用多台同型设备生产，公司可在评定后选择有代表性的设备进行清洁验证。
第四十六条  清洁验证方案应当具体描述取样的位置、所选用的取样位置的理由以及可接受原则。
第四十七条  应当采用擦拭取样和（或）对清洁最后阶段的淋洗液取样，或者根据取样位置拟定的其它取样办法取样。擦拭用的材料不应当对成果有影响。如果采用淋洗的办法，应当在清洁程序的最后淋洗时进行取样。公司应当评定取样的办法有效性。
第四十八条  对于处在研发阶段的药品或不经常生产的产品，可采用每批生产后确认清洁效果的方式替代清洁验证。每批生产后的清洁确认应当根据本附录的有关规定进行。
第四十九条  如无法采用清洁验证的方式来评价设备清洁效果，则产品应当采用专用设备生产。
第九章  再确认和再验证
第五十条  对设施、设备和工艺，涉及清洁办法应当进行定时评定，以确认它们持续保持验证状态。
第五十一条  核心的生产工艺和操作规程应当定时进行再验证，确保其能够达成预期效果。
第五十二条  应当采用质量风险管理办法评定变更对产品质量、质量管理体系、文献、验证、法规符合性、校准、维护和其它系统的潜在影响，必要时，进行再确认或再验证。
第五十三条  当验证状态未发生重大变化，可采用对设施、设备和工艺等的回想审核，来满足再确认或再验证的规定。当趋势出现渐进性变化时，应当进行评定并采用对应的方法。
第十章  术语
第五十四条  下列术语含义是：
（一）安装确认
为确认安装或改造后的设施、系统和设备符合已同意的设计及制造商建议所作的多个查证及文献统计。
（二）核心质量属性
指某种物理、化学、生物学或微生物学的性质，应当有适宜程度、范畴或分布，确保预期的产品质量。
（三）工艺验证
为证明工艺在设定参数范畴内能有效稳定地运行并生产出符合预定质量原则和质量特性药品的验证活动。
（四）模拟产品
与被验证产品物理性质和化学性质非常相似的物质材料。在诸多状况下，安慰剂含有与产品相似的理化特性，能够用来作为模拟产品。
（五）清洁验证
有文献和统计证明所同意的清洁规程能有效清洁设备，使之符合药品生产的规定。
（六）设计确认
为确认设施、系统和设备的设计方案符合盼望目的所作的多个查证及文献统计。
（七）同时验证
在商业化生产过程中进行的验证，验证批次产品的质量符合验证方案中全部规定的规定，但未完毕该产品全部工艺和质量的评价即放行上市。
（八）性能确认
为确认已安装连接的设施、系统和设备能够根据同意的生产办法和产品的技术规定有效稳定（重现性好）运行所作的试车、查证及文献统计。
（九）顾客需求
是指使用方对厂房、设施、设备或其它系统提出的规定及盼望。
（十）运行确认
为确认已安装或改造后的设施、系统和设备能在预期的范畴内正常运行而作的试车、查证及文献统计。
（十一）最差条件
在原则操作规程范畴内（或超出），由工艺参数的上、下限和有关因素构成的一种或一系列条件。与抱负条件相比时，最差条件使产品或者生产工艺失败的几率为最大，这样的条件不一定造成产品或生产工艺的失败。