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GMP实施要点管理手册

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2020年5月29日
文档仅供参考
GMP实施要点
第一章 机构与人员
第一节 生产与质量管理机构及职责
一、企业组织机构图(举例供参考)

二、生产及质量管理机构职责:
1．质量管理部门:对关系产品质量的一切活动和工作进行必要的和有效的监控,在全厂内,对从原料到成品,甚至销售后顾客的投诉等一切行为负责,完成GMP第七十五条规定的九条职责,会同有关部门对主要物料供应商质量体系进行评估。
2．生产管理部门:根据市场对产品的需求,制订并实施生产计划,下达生产指令和包装指令,并对生产处方、物料称量、设备及生产场所的清洁、生产环境条件是否符合要求、对人员流动及卫生行为、生产秩序、各种文件执行情况等进行监督管理。负责工艺技术文件的制订及管理,协助车间解决生产过程中所遇到的技术问题,检查车间对工艺纪律执行情况,做好技术经济指标的统计和管理工作。
3．工程部门:负责提供符合要求并与生产相适应的生产设备及生产工艺所需要的一切条件(如湿度、温度、空气洁净度)、水、电、汽、气等。负责制订各种设备的维修、使用的制度及SOP,培训使用设备的工人,并负责计量器具的管理。
4．销售部门:根据市场的形势,制订产品经营策略,利用各种形式,向用户宣传和推销产品,并做好销售记录。负责把用户对产品质量问题,及时反映给质量管理部门和生产管理部门解决。做好产品退货和回收工作。
5．供应部门:按照质量管理部门制订的原料、辅料、包装材料的质量标准,从符合规定的单位进行采购 。负责物料和成品进仓、保管、出仓的管理,并协助质管部门对主要物料供应商质量体系进行评估。
6．人事部门:负责根据GMP要求,配备符合条件的各类人员;组织编制员工培训计划,检查实施、考核 ;……
7.行政部门:负责环境卫生、职工体检、……
第一节 对有关人员的要求
1. 企业应配备一定数量与药品生产相适应的具有专业知识、生产经验及组织能力的管
理人员和技术人员。
2. 企业主管药品生产管理和质量管理的负责人:要有医药或相关专业;大专以上学历;
有药品生产和质量管理经验;对本规范实施及产品质量负责。
3. 生产管理部门和质量管理部门负责人:要具有医药或相关专业;大专以上学历;有
药品生产和质量管理的实践经验和解决实际问题的能力;二者不得互相兼任。
4. 中药制药企业中,主管药品生产和质量管理的负责人必须具有中药专业知识。
5. 放射性药品生产企业负责生产和质量管理的负责人、生产和质量管理部门的负责人
应具有核医学、核药学专业知识及放射性药品生产和质量管理经验。
6. 生物制品生产企业的生产和质量管理负责人应有相关的专业知识(细菌学、病毒学、
生物学、分子生物学、生物化学、免疫学、医学、药学等),并有丰富的实践经验以确保在其生产、质量管理中履行职责。
7. 从事药品生产操作及质量检验的人员:应经过专业技术培训,具有基础理论知识和
实际操作技能。
8. 对从事高生物活性、高毒性、高致敏性及特殊要求的药品生产操作和质量检验人员:
应经相应的专业技术培训。
9. 从事放射性药品质量检验人员:应经放射性药品检验技术培训,并取得岗位操作证
书。
10. 从事放射性药品生产操作的人员:应经专业技术及辐射防护知识培训,并取得岗位
操作证书。
11. 中药材、中药饮片验收人员:应经相关知识的培训,具备识别药材真伪、优劣
的技能。
十二、从事实验动物管理和饲养的各类人员应具有初中以上文化程度,并按受过专业培训(持证上岗)。必须配备相应的专职或兼职实验动物专业技术人员。
十三、对从事药品生产的各级人员,应按GMP要求进行培训和考核。
十四、从事生物制品制造的全体人员(包括清洁人员、维修人员)均应根据其生产的制品和所从事的生产操作进行专业(卫生学、微生物学等)和安全防护培训。

第三节人员培训
1. 培训计划
1.药品生产企业,每年都应制订对员工的培训书面计划,其内容包括:培训日期、名称、内容、课时、培训人数、讲课人、考核形式及负责部门等。
2.培训计划的制订,能够由上而下,也能够下而上编写,然后由企业统一汇总,形成整个企业的完整计划。
1. 培训计划必须由企业主管领导批准,颁发至有关部门实施.
1. 培训计划的实施
1.GMP人员培训的内容是指岗位专业培训、岗位技术培训、GMP培训、SOP培训、卫生和微生物学基础知识、洁净作业培训、岗前培训(包括安全、上岗证、设备的使用等)和药政方面的培训等等。它不同于一些企业提高学历的学习,如上职大、电大、函大……
2.培训形式:能够多式多样,形式不限,讲求实效。能够采用上课、观看录像、现场讲解、现场实操等,也能够采取送出去,请进来形式,例如送员工出去参加上级或有关单位举办的专业培训班和GMP培训班,或请外面有关专家到企业来对员工进行培训。上岗前要培训,换岗位也要进行再培训。
3.培训时间:每次培训时间多少,可根据培训内容决定。可长可短,也能够班前班后进行。
4.培训的考核。受培训的员工,经培训后应立即进行考核,考核形式能够是出试题进行笔试。培训内容简单的,能够采用口头考核。有的培训内容能够现场实际操作考核,也能够笔试与实操相结合的考核。
三、培训档案
　　企业对员工的培训,应设立员工个人培训档案,记录员工个人每次培训的情况,以便日后对员工的考察。员工个内容能够包括:姓名、性别、出生年月、学历、职称、岗位或职务、每次培训的日期、名称、内容、课时、培训形式、考核情况及结果、培训部门等。
第二章 厂房与设施
第一节 厂址选择与总图布局
一、厂址选择
　　新建药厂或易地改造项目均需选择厂址。厂址的选择应符合有利生产、方便生活、节省投资和经营费用的原则。
　　厂址应设在自然环境和水质较好,大气含尘浓度较低,地形、地物、地貌造成的小气候有利于生产、节能的区域。应远离大量散发粉尘、烟雾、有毒害气体和微生物的区域,如机场、铁路、码头、交通要道等,并在污染源和全年主导风向的上风侧,且有一定的防护距离。设置有洁净室(区)的洁净厂房与交通主干道间距宜在50米以上。
二、厂区总图布局
1.厂区总图布局应考虑产品工艺特点和防止交叉污染,按生产、行政、生活和辅助区等合理布局,不得互相妨碍。
2.厂区功能设施一定要配套。必须有保证药品生产所需的生产、仓库、科研、办公及水、电、汽、气公用工程等主要功能厂房设施以外,还应配备三废处理池、废渣料与垃圾临时堆放场地、停车库(棚)、机修、饭堂等辅助设施。辅助设施必须因地制宜,按实际需要配套,缺一都会影响厂区环境卫生,影响生产正常进行。
3.设置有洁净室(区)的厂房与厂外周围环境的相对位置及与厂内其它厂房设施之间的相对位置,适用于远离产生粉尘、烟雾、有毒害气体的污染源,在污染源上风侧,并有一定防护距离的原则。
4.锅炉、三废处理、废渣与垃圾临时堆放场等有严重污染的区域应置于厂区的主导风向下侧,并与厂内其它厂房有合适的安全距离。
5.中药材的前处理、提取、浓缩厂房应在制剂厂房下风侧。
6.原料药厂房在制剂厂房下风侧。
7.危险品库应设于厂区安全位置,并有降温、防冻、防爆、消防等安全措施。
8.动物房应与其它区域严格分开,选在远离洁净厂房的下风侧,并保持安静、清洁、无不良外界影响的地方。其设计建造应符合国家有关规定。
9.厂区应绿化,尽量减少露土面积,宜种植草坪和不长花絮、绒毛的常青灌木,不宜种花,以防花粉污染。
10.厂区道路应选用坚固不起尘材料,如沥青、混凝土。道路应平整、通畅,宜形成环行消防车道。厂区道路应人物分流,以减少尘粒经过人体带入车间。
11.洁净厂房周围不宜设置排水明沟。
第二节 生产厂房与设施
1. 设计原则
药品生产厂房设计必须符合各相关专业的技术法规。如:
建筑设计防火规范 GBJ16－87
建筑灭火器配置设计规范 GBJ－40－90
工业企业爆炸和火灾安全危险环境电力设计规范 GBJ50058－92
工业”三废”排放试行标准 GBJ4－73
锅炉大气污染物排放标准 GBJ13271－91
工业企业噪声卫生标准 GBJ86－82
工业企业设计卫生标准 TJ36－79
洁净厂房设计规范 GBJ73－84
工业企业照明设计标准 TJ－34－79
室外排水设计规范 GBJ14－87
室外给水设计规范 GBJ13－86
室内给水排水和热水供应设计规范 GBJ15－86
工业与民用建筑结构荷载规范 BGJ－9－87
建筑防雷设计规范 GBJ57－87
工业企业采暖通风和空气调节设计规范 GBJ19－87
药品生产质量管理规范 1998年修订
2. 生产厂房布局
生产厂房包括一般厂房和有空气洁净度级别要求的洁净厂房。一般厂房按一般工业生产条件和工艺要求,洁净厂房按”药品生产质量管理规范”的要求。
生产厂房布局是根据生产工艺流程、设备、空调净化、给排水、各种设施及各规范、规章要求的综合设计结果。体现着设计的规范性、技术性、先进性、经济性和合理性,是GMP硬件的重要组成部分。
生产厂房的布局原则:
1.生产区和储存区应有与生产规模相适应面积和空间,以便于布置设备、放置物料和生产人员的操作活动。
2.生产车间应按生产工艺流程顺序,紧凑、合理布局,以利物料迅速传递,便于生产操作、管理和最大限度地防止差错,防止交叉污染。同一厂房内以及相邻厂房之间的生产操作不得相互防碍。
3.制剂生产车间除应具有生产的各工序用室外,还应配套足够面积的生产辅助用室:应有原辅料暂存室(区),称量室,备料室,中间产品、内包材料等各自的暂存室(区),工器具与周转容器的洗涤、干燥、存放室,清洁用具的洗涤、干燥、存放室,工作服的洗涤、整理、保管室,并按需配置制水间,空调净化机房,车间检验室等。
　　在设计各物料存放室时,其面积宜以当班或当天的存放量为限。车间内不应设仓库,大量贮存物料。各生产操作室的面积以满足生产操作、安置必要的生产设备为宜,不宜大量堆放各种物料,作贮存室使用。
4.设置人员和物料各自进入洁净区的、有净化用室和设施的通道。对极易造成污染的物料(如部分原辅料、生产中废弃物等),必要时可设置专用出入口。
5.人员净化用室包括雨具存放室、换鞋室、存外衣室、盥洗室、更换洁净工作服室、气闸室(或空气吹淋室)。净化用室的面积应根据工作人员数量合理确定。净化用室要求与生产区的空气洁净度级别相适应。
6.生活用室包括厕所、淋浴室、休息室可根据需要设置,宜设在洁净区外,不得对洁净区产生不良影响。
7.生产操作区、储存区只允许设置必要的工艺设备、设施,不得作人流、物流通道。
8.电梯不宜设在洁净区内。如确实需要时,电梯前及机房应设置确保洁净区空气洁净度级别的设施,人员和物料使用的电梯宜分开。
9.生产青霉素等高效致敏性药品必须使用独立的厂房与设施。
10.β－内酰胺结构类药品必须与其它药品生产区域严格分开。
11.避孕药品的生产厂房应与其它药品生产厂房分开。
12.生产用菌毒种与非生产用菌毒种、生产用细胞与非生产用细胞、强毒与弱毒、死毒与活毒、脱毒前与脱毒后的制品和活疫苗与灭活疫苗、人血液制品、预防制品等的加工或灌装不得同时在同一生产厂房内进行,其贮存要严格分开。不同种类的活疫苗的处理及灌装应彼此分开。
13.中药制剂的生产操作区应与中药材的前处理、提取、浓缩以及动物脏器、组织的洗涤或处理等生产操作区应严格分开。
14.质量管理部门根据需要设置的检验、中药标本、留样观察以及其它各种实验室应与药品生产区分开。生物检定、微生物限度检定和放射性同位素检定要分室进行。
15.对有特殊要求的仪器、仪表,应安放在专门的仪器室内,并有防止静电、震动、潮湿或其它外界因素影响的设施。
16.卡介苗生产厂房和结核菌素生产厂房必须与其它制品生产厂房严格分开。
17.聚合酶链反应试剂(PCR)的生产和检定必须有各自独立的建筑物。防止扩增时形成的气溶胶造成交叉污染。
18.以人血、人血浆或动物脏器、组织为原料生产的制品应与其它生物制品的生产严格分开。
19.使用密闭系统生物发酵罐生产的制品能够在同一区域同时生产,如单克隆抗体和重组DNA(脱氧核糖核酸)产品。
20.各种灭活疫苗(包括重组DNA产品)、类霉素及细胞提取物,在其灭活或消毒后能够与其它无菌制品交替使用同一灌装间。但在一种制品分装后,必须进行有效的清洁、消毒和定期作效果验证。
21.操作有致病作用的微生物应在专门的区域内进行。
22.用于生物制品生产的动物室、质量检定动物室必须与制品生产区各自分开。
23.生产放射性药品的厂房应符合国家关于辐射防护的有关规定。含不同核素的放射药品生产区必须严格分开。放射性工作区应与非放射性工作区有应与非放射性工作区有效隔离。应在污染源周围划出防护监测区并定期监测。
24.重复使用的放射性物质包装容器应有专用的去污处理场所。
三、厂房设施
1. 厂房应有防止昆虫和其它动物进入的设施。
2.车间入口处宜设置雨具存放处。洁净室(区)与洁净室(区)之间必须设置缓冲设施,人物流走向合理。
⑴人员净化系统
人员从一般区进入洁净区必须先经人员净化系统,按相应的净化程序净化,以防止污染。
人员净化系统及设施要按照相应的净化程序设计、设置。人员净化程序分两种:
1. 非无菌产品、可灭菌产品生产区人员净化程序:
不可灭菌产品生产区人员净化程序:

图2－2
注:虚线框内的设施可根据需要设置。
净化室中外衣和洁净工作服应分室放置。存衣柜按设计人数每人一柜。
洁净区入口处设置气闸室(缓冲室)或喷淋室。气闸室(缓冲室)的出入门应有防止同时打开的设施。
洁净室工作人员超过五人时,应在空气喷淋室一侧设旁通门。
⑵物料净化系统、设施及程序
①非无菌药品生产用物料从一般区进入洁净区,必须经物净系统(包括外包装清洁处理室和传递窗)在外包装清洁处理室对其外包装进行净化处理后,经有出入门联锁的气闸室或传递窗(柜)进入洁净区。其净化程序图:

②不可灭菌药品生产用物料从一般区进入10,000级洁净区,必须经物净系统---包括外包装清洁与消毒处理室、传递窗(柜)、消毒与缓冲室,在外包装清洁处理室对其外包装进行净化处理、消毒后,经出入门联锁的传递窗(柜)到缓冲室再次消毒外包装,然后进入备料室待用。其净化程序图:

③非无菌药品生产,物料从300,000级或100,000级洁净区,到一般生产区,必须经
出入门联锁的气闸室或传递窗(柜)传出去。其净化传递程序图:

图2－5

④不可灭菌药品生产用物料从10,000级洁净区到一般生产区,必须经缓冲室、传递窗(柜)传出去。其净化传递程序图:

药品生产的物净系统宜采用带有联锁设施的气闸室或传递窗(柜)。若采用气闸室,气闸室的出入门要联锁,防止同时开启。气闸室不得作人行通道。
3. 3.不同空气洁净度级别的洁净室(区)之间的人员及物料出入,应有防止交叉污染的措
施。
4.生物制品的生产应注意厂房与设施对原材料、中间产品或成品的潜在污染。
5.操作放射核素工作场所的地面、工作台应使用便于去污的材料。
6.中药制剂的非创伤面外用药制剂及其它特殊的中药制剂生产厂房门窗应能密闭,必要时有良好的除湿、排风、除尘、降温等设施,人员、物料进出及生产操作应参照洁净室(区)管理。
用于直接入药的净药材和干膏的配料、粉碎、混合、过筛等的厂房应能密闭,有的良好的通风、除尘等设施,人员、物料进出及生产操作应参照净室(区)管理。
7.洁净厂房的内装修
⑴厂房的内修在设计和施工时应考虑便于清洁。洁净室(区)的内表面应平整光滑、无裂缝、接口严密、无颗粒脱落、防霉、防静电、避免眩光并能耐受清洗和消毒。墙壁与地面的交界处宜成弧形或采取其它措施,以减少灰尘积聚和便于清洁。
⑵洁净室(区)的门、窗造型要简单、平整、不易积尘、易于清洗,门框不留门槛;外墙上的窗宜与内墙面平整,窗台呈斜角或不留窗台,且为双层固定窗以减少能量损失。
⑶洁净室的门、窗、隔断等装修材料不得使用木制品。
⑷若采用轻质吊顶做技术夹层,必要时夹层内应设置检修走道。需要在技术夹层内更换过滤器的,技术夹层的墙面与天棚需刷涂料饰面。
⑸洁净室(区)的窗户、天棚及进入室内的管道风口、灯具与墙壁或天棚的连接部位均应密封。
⑹水、电、气、汽的主管线宜接在技术夹层内。洁净室(区)内各种管道、灯具、风口以其它公用设施在设计和安装时应避免出现不易清洁的部位。
⑺合理考虑设备安装就位的起吊、进场路线,门、窗留孔应容许设备经过,必要时把间隔墙设计成局部可拆的轻质墙。
⑻洁净室装修材料选用参照表2－1
洁净室装修材料选用参照表 表2－1
项 目
材 料 举 例
吊 顶
夹层彩钢板、塑料贴面板、泰柏板、聚脂类表面涂料、防霉涂料、油漆、乳胶漆
墙 面
夹层彩钢板、铝合金板、塑料钢板材、泰柏板、聚脂类涂料(仿瓷涂料)、油漆、防霉涂料、乳胶漆
隔 断
砖、夹层彩钢板、玻璃板、铝合金型材、铝合金板、泰柏板
地 面
水磨石(间隔用铜条)、环氧脂类材料、半硬质橡胶、可塑胶贴面板。
8.电气照明
⑴洁净室(区)应根据生产要求提供足够的照明。主要工作室的照度宜为300勒克斯,对照度有特殊要求的生产部位可设置局部照明。洁净室一般照明的,均匀度不应小于0.7。
⑵洁净区照明灯具应易清洁、更换、不变形、不易破碎,宜选择便于在顶棚下更换的由非玻璃材料制成的吸顶灯具。光源宜采用发热量少,发光效率高、光线柔和,接近自然光的荧光灯。荧光灯的发光效率为白炽灯的3～4倍。
防爆区域照明灯具的选用和安装应符合国家有关规定;有防尘、防潮要求的区域应配置防尘、防潮灯具。
灯具与天棚接缝处应密封,灯具开关应设在操作室外。
⑶事故应急照明设施。
①设置带自充电电池的应急灯(平时由正常电源持续充电,事故时,蓄电池电源自动接通),布置在疏通通道安全出口的标志箱内。
②设置专用事故照明电源,接至专用应急照明灯。专用应急照明灯布置在疏通通道安全出口标志箱内。
③设置备用电源接至所有照明设施,断电时备用电源自动接通。
④洁净区内各类电气装置应可靠接地。
⑤洁净区的电气配线采用在技术夹层内以电缆桥架或托架及电缆槽组合的方式接至用电设备。洁净室的电线应暗装,进入室内的管线口应用硅胶之类严格密封。电源插座宜采用嵌入式。
⑥洁净室内应设报警装置。当发生火灾危险时,能发生报警信号,同时切断电源。
9.给排水
⑴基本要求
1. 洁净区内的给排水干道应敷设在技术夹层、技术夹道内或地下埋没。
2. 洁净区内应少敷设管道,引入洁净室内的支管宜暗装。
3. 洁净区内的管道外表面应采取防结露措施。
④给、排水支管穿越洁净室顶棚、墙壁和楼板处应设套管,管道与套管之间必须有可靠的密封设计。
⑵给水
①厂区内的给水系统设计,应根据生产、生活和消防等各项用水对水质、水温、水压和水量的要求,分别设置直流、循环或重复利用的给水系统。
1. 管材可选用铝塑复合式管或优质镀锌管。管道配件应采用与管道相应的材料。
⑶排水
①生产厂房的排水系统设计,应根据生产的废水性质、浓度、水量等特点来确定;根据排水不同情况、不同条件确定对排水综合利用或作废水处理。
②洁净区内的排水设备以及与重力回水管道相连的设备,必须在其排出口以下部位设水封设置。
2. 排水竖管不宜穿越洁净室。如必须经过时,竖管上下不得设置检查口。
④洁净区内安装的水池、地漏不得对药品产生污染。空气洁净级别为100级的洁净室内不应设置地漏,10,000级、100,000级,300,000洁净室内应少设置地漏。洁净室内的地漏应采用净地漏,地漏的内表面应光洁、不易结垢,有密封盖,开启方便和便于消毒处理,能防止废水、废气倒灌。地漏应选用不易腐蚀,不易磨损的材质。
⑤生产厂房内应采用不易积存污物,易清洁的卫生器具、管材、管架及其附件。
⒑制剂一般生产厂房地面 、墙壁、天棚等内表面应平整,易于清洁,不易脱落,无霉迹,应对加工生产不造成污染。
⑴仓储
①仓储区应有足够的空间,分区(库)存放原辅料、内包装材料、外包装材料、中间产品、成品、不合格品、退回产品。
不合格品区、退回产品均有有效隔离措施和明显的识别标志。
②仓储区应设有收料区、外包装清洁处理区、发料(货)区。收料区、发料(货)区均不应露天。
③仓储区应设有空气洁净度级别与生产要求一致的取样室或取样车,或其它能有效防止在取样时造成物料污染或交叉污染的设施。
3. 仓储区要保持清洁和干燥。具有照明、通风、温度和湿度监测、控制的设施.
4. 仓库应设有防虫、防鼠及其它动物进入的设施。应设有防火、防盗、防水淹的措施。
⑥麻醉药品、精神药品、医疗用毒性药品(包括毒性药材)、放射性药品、放射性核素、标准放射源、易爆和其它危险品的验收、储存、保管要严格执行国家有关的规定。菌毒种的验收、储存、保管、使用、销毁应执行国家有关医学微生物菌种保管的规定。
⑦仓库还应标有标签、印有与标签内容相同药品包装物和使用说明书的专库(柜)和危险品库、特殊管理药品库等;还应根据需要设有阴凉库、冷库;中成药生产企业还应设有净料库;贵细药材库等。
⑧生产用种子批和细胞库,应在规定储存条件下,专库存放。
⑨仓库应设置地台板或货架。
⑵中心化验室应设置有标化室、化验室、仪器室、微生物限度检定室、留样观察,中药企业还应设有中药标本室。
⑶生物检定室和微生物限度检定室应有准备间、培养室、缓冲室、无菌室或超净工作台等。
⑷留样观察室宜保持干燥、避光,并按规定条件储存。应有足够的留样柜,并设有温、湿度计。
⑸各类实验室应与药品生产区分开。

第三章 净化空调与通风
1. 空气处理的目的及处理系统的功能
一、洁净室(区)空气处理的目的
    随着制药工业的发展,对药品生产的工艺环境的洁净度、温度、湿度、空气排放、防止交叉污染、操作人员的保持等各个方面提出了各自特殊的要求。药品,特别是静脉注射的药物,必须确保不受微生物的污染,悬浮在空气中的微生物大都依附在尘埃粒子表面,进入洁净室的空气,若不除尘控制微生物粒子,药品的质量就难以保证。药品生产过程中也会产生各种粉尘,必须除去,以防止药物交叉污染和污染大气环境。药品生产中产生的有害、高温、高湿气体也需要及时排除,以保证生产人员的健康,保证生产不受影响,保证产品质量。调节、控制空气至合适的温度和湿度不但是为生产人员提供舒适的生产劳动环境,而且也是药品生产质量保证的需要。某些药品,特别是吸湿性强的水溶片、泡腾片、分散片、颗粒剂和某些无菌粉针剂、冻干剂对湿度十分敏感。
二、药品生产对洁净技术的要求
1.防止生产过程中药物粉尘造成不同药物相互污染(即交叉污染)和防止污染环境;
2.防止空气中粉尘、微生物粒子污染药物;
3.符合GMP对药品生产洁净厂房的规定。
    因此药品生产洁净厂房的空气处理系统即净化空调系统必须具备通(排)风、除尘、调节温度和湿度的功能。
三、洁净室(区)有害物质的来源
1.粉尘来源
粉尘是指悬浮在空气中的固体颗粒,洁净室内的粉尘除来自外界之外,生产中固体物料的机械粉碎、研磨、粉状物料的混合、筛粉、收集、包装、运输、物质的燃烧等都会产生粉末状微粒子。机械运动产生的气流,受热设备表面产生的热空气上升、操作人员和固体物料在空间运动等都带动着周围空气运动,运动着的空气流带动粉末状的微粒子扩散,从静态变成悬浮于空气中的粉尘。有报导,一般的洁净室内,人是最大的污染源,约占80％。主要是人体把外界的尘粒入,人体本身散发大量的皮屑、衣服也带进尘粒。
2.有害蒸汽和气体来源
药品生产中使用的原辅料、溶剂如氯仿、苯、乙醚、酒精、氯化氢等,具有一定的毒性,由于空气的流动,造成在室内扩散。铝塑包装工序在塑料膜成型、压合中也释放出异味有毒气体。
3.余热和余湿的来源
加热设备、热物料等散发出的热量以及煎煮、洗涤等散发的蒸汽是车间余热、余湿的主要来源,影响室内空气的温度和湿度。人体亦散发热量和水汽。外界经过外墙、门窗和隔断等护围结构向洁净室(区)传递热量。

第二节 洁净室(区)的净化设施
<药品生产质量管理规范>(1998年修订)的第十五条规定:进入洁净室(区)的空气必须净化,并根据生产工艺划分空气洁净度级别。第十七条规定:洁净室(区)的温度和相对湿度应与药品生产工艺要求相适应。无特殊要求时,温度应控制在18℃～26℃,相对湿度控制在45℃～65℃。
药品生产一般规模较大,其洁净厂房的空气净化,多采用集中式空调系统,也有采用单系统的和多系统的。选用回风式集中空调系统既可达到洁净度要求,又能够节约能源。净化设施设计合理与否,直接影响到药品生产与产品质量,影响生产成本,必须认真对待。
1. 药品生产洁净室(区)空气洁净度级别的及其适用范围
1.药品生产洁净室(区)的空气洁净度级别分四级:100级、10,000级、100,000级和300,000级。见表3－1。
2.药品生产洁净室(区)内的空气洁净度级别必须满足生产工艺要求。见表3－2。
洁净室(区)空气洁净度级别表 表3－1
洁净度级别
尘粒最大允许数／立方米
微生物最大允许数
0.5μm
≥5μm
浮游菌／立方米
沉降菌／皿
100级
3,500
0
5
1
10,000级
350,000
2,000
100
3
100,000级
3,500,000
20,000
500
10
300,000级
10,500,000
60,000
--
15
　药品生产环境的空气洁净度级别要求表 表3－2
空气洁净级别
适用的药品生产工序
100级或10,000级背景下局部100级
大容量注射剂(≥50毫升)的灌封。
非最终灭菌的无菌药品生产灌装前不需要除菌滤过的药液配制;注射剂的灌封、分装、压塞;直接接触药品的包装材料最终处理后的暴露环境。
无菌原料药的精制、干燥、包装生产的暴露环境。
生物制品灌装前不经除菌过滤的制品其配制、合并、灌封、冻干、加塞、添加稳定剂、佐剂、灭活剂等。
续表:
10,000级
最终灭菌的无菌药品生产:注射剂的稀配、滤过;小容量注射剂的灌封;直接接触药品的包装材料的最终处理。
非最终灭菌无菌药品生产灌装前需除菌滤过的药液配制。
生物制品灌装前需经除菌过滤的制品其配制、合并、精制、添加灭活剂、稳定剂、佐剂、除菌过滤、超滤等;体外免疫诊断试剂的阳性血清的分装、抗原－抗体分装。
供角膜创伤或手术用滴眼剂的配制和灌装。
100,000级
最终灭菌药品注射剂浓配或采用密闭系统的稀配。
非最终灭菌无菌药品的轧盖,直接接触药品的包装材料最后一次精洗的最低要求。
非最终灭菌口服液体药品的暴露工序。
深部组织创伤外用药品、眼用药品的暴露工作。
除直肠用药外的腔道用药的暴露工序。
生物制品:原料血浆的合并、非低温提取、分装前的巴氏消毒、轧盖及制品最终容器的精洗等;口服制剂其发酵培养密闭系统环境(暴露部分需无菌操作);酶联免疫吸附试剂的包装、配液、分装、干燥;胶体金试剂、聚合酶连反应试剂(PCR)、纸片法试剂等体外免疫试剂;深部组织创伤用制品和大面积体表创面用制品的配制、灌装。
300,000级
非无菌药品:
最终灭菌口服液体药品的暴露工序;
口服固体药品的暴露工序;
表皮外用药品的暴露工序;
直肠用药的暴露工序;
非无菌原料药的精制、干燥、包装生产暴露环境不低于300,000级;
放射免疫分析药盒各组分的制备;

非无菌药品生产直接接触药品的包装材料最后处理的暴露工序洁净度级别应与其药品生产环境相同。
放射性药品生产环境的空气洁净度级别要求同无菌药品、非无菌药品和原料药中的规定。
二、净化空调工程
1.大气尘粒
3. 自然界空气中含有大量灰尘,对洁净室(区)的生产很不利,为了达到洁净室(区)对空气洁净度级别的要求,必须对空气进行净化处理。
空气的含尘量用含尘浓度计标,含尘浓度有三种表示方法:
⑴质量浓度――单位体积空气中含有的灰尘质量(kg/m3)。
⑵计数浓度――单位体积空气中含有的灰尘颗粒数(粒／m3或粒／L)。
⑶粒径颗粒浓度――单位体积空气中所含的某一粒径范围内的灰尘颗粒数(粒／m3或粒／L)。
一般洁净室的洁净度采用计数浓度。药品生产洁净室(区)的空气洁净度级别是按粒径颗粒浓度划分。
大自然空气含尘量跟地区环境、气候、气象等因素有关,并随着这些因素变化而变化,一般只按典型地区确定大致的大气含尘量。大气含尘量见表3－3。
大气含尘数量表 表3－3
地 点
浮游尘粒数量≥0.5μm(粒／L)
农 村
(0.3～1.0) ? 105
城 市
(1.2～2.0) ? 105
工业中心
(2.5～3.0) ? 105
大气尘的粒径分布情况见表3－4,按实测分布规律,在各地基本相同。大气尘中小于或等于1.0μm的尘粒所占比例达98％。(按粒数计);
大气尘粒径分布表 表3－4
尘粒粒径(μm)
比例％(按粒数计)
30～10
10～5
5～3
3～1
1～0.5
<0.5
1. 05
2. 0.17
3. 0.25
4. 0.07
5. 6.78
6. 91.68
2.空气过滤器
过滤器是实现空气净化的主要手段,是洁净空调的主要设备之一。
⑴空气过滤器的过滤机理
空气过滤器滤尘机理分类主要有三种:
①静电过滤器滤尘原理 使含尘空气流经放电电场,至使尘粒带电,被阴极吸住除去,而将空气净化。
②干式纤维过滤器滤尘机理 过滤器筛滤比滤材孔径大的尘粒,使空气净化。
③粘性填料,滤料过滤器滤尘机理 含尘空气流沿填料(滤料)空隙的曲折通道运动,尘粒在惯性力作用下,偏离气流方向,碰到粘性油粒上被粘住,而使空气净化。
⑵过滤器分类及其性能
空气过滤器一般按其过滤效率的高低分为初(粗)效、中效、亚高效、高效和超高效(0.1μm)。
过滤器的性能指标有:效率、阻力、容尘量以及风速和滤速。
1. 过滤器的过滤效率是指在额定风量下,过滤器进、出口空气含尘浓度之差与过滤器进
口空气含尘浓度之比的百分数。
式中:C1、C2分别为过滤器进、出口处空气含尘浓度。
②过滤器阻力 过滤器未粘尘时,经过定额风量的阻力为初阻力。粘尘后阻力随粘尘量增加而增大。需更换时的阻力为终阻力。终阻力一般定为初阻力的两倍。
③过滤器容尘量 在通以定额风量,过滤器的阻力到达终阻力时,过滤器容纳的尘粒量为该过滤器的容尘量。
④过滤器的面速和滤速 面速是指过滤器迎风面经过气流的速度;滤速是指滤料面积上气流经过的速度。
某过滤器的额定风量即为该过滤器的面速。
⑶空气过滤器性能参数、滤料及用途
见表3－5
⑷空气过滤器形式
初效空气过滤器:主要有平板式、袋式、自动卷绕式、油浸式等。自动卷绕式空气过滤器是以无纺布卷材为滤材,以过滤器前后压差为传感信号而进行自动、连续更换滤料的一种初效、中效空气过滤器,特别适用于大风量进风系统。
中效空气过滤器的形式最常见的有平板式、袋式、自动卷绕式、分隔板式、静电式等。
亚高效空气过滤器的形式常见的有分隔板式、管式、袋式三种。
高效空气过滤器的形式按结构分有隔板和无隔板高效空气过滤器两类。
超高效空气过滤的形式与高效空气过滤器基本相同,但加工处理要求更严格一些。
过滤器性能参数、滤料用途表 表3－5
类别
捕集的尘粒(粒径μm)
计数效率(％)(对粒径为0.3μm的尘粒)
阻力(Pa)
使用的滤材
用 途
初效
过滤器
≥10及异物
＜20(对≥10μm大尘为70)
≤30
涤纶无纺布(毡)、丙纶无纺布(毡)、粗孔泡沫塑料、中孔泡沫塑料、金属丝网(浸油)
作高一级以上过滤前的预过滤
中效
过滤器
≥1
20～90
≤100
涤纶无纺布(毡)、丙纶无纺布(毡)、中孔泡沫塑料、细孔泡沫塑料以及中效纤维滤纸
用在初效过滤器后面,提高净化效率;用在高效过滤器前面,延长高效过滤器寿命。
亚高效过滤器
＜1
90～99.9
≤150
过氯纤维滤布,聚丙烯纤维滤、玻璃纤维滤纸、棉短纤维滤纸
用于空气洁净度级别在100,000级或低于100,000级的洁净室;用于自净器洁净屏等。
高效
过滤器
0.3～1
≥99.91
≤250
超细玻璃纤维滤纸,超细过氯乙烯纤维滤纸
用于一般洁净厂房和局部净化设备的最后一级过滤―终端过滤。
超高效过滤器
≥0.1
≥99.999(对粒径为0.1μm尘粒)
～250
0.1μm超高效玻璃纤维滤纸
0.1μm层流罩,0.1μm洁净工作台的终端过滤,主要用于超大规模集成电路生产洁净室的进风终端过滤。
注:市场上还出现高效过滤器,其性能介乎中效过滤器与亚高效过滤器之间。
3.净化空调系统
净化空调系统是在空气调节系统中加入空气净化设施而成。
⑴药品生产对净化空调系统的技术要求:
1. 对进入洁净室(区)的空气进行过滤除尘处理,达到生产工艺要求的空气洁净级别。
2. 调节进入洁净室(区)的空气温度、相对湿度。
3. 在满足生产工艺条件的前提下,利用循环回风,调节新风比例,合理节省能源,确保
并排除洁净室(区)内在生产中发生的余热、余湿和少量的尘粒。
⑵净化空调系统的分类
①按送风方式分类有集中式、半集中式和分散式三种净化空调系统。
a.集中式净化空调系统由空气初、中效过滤器与热湿处理设备(风机、冷却器、加热器、加湿器)组成空调箱(空调机),置于空调机房,并用管道与空调室进风口的静压箱及箱内的高效过滤器连接组成的系统。
此种系统的冷源能够由冷冻站或在空调机房安装制冷机提供。热源由锅炉房或热交换站,或在空调机内设电加热器提供。
现在大型的空调器是由专业化工厂分段制作,到现场组装的。(见图3－1)

图3－1 装配式净化空调箱(机)组装图例

b.半集中式空调系统,除有集中的空调机房处理部分空气外,还有分散在被调节房间的空气处理设备,对其室内空气进行就地处理,或对来自集中处理设备的空气再进行补充处理,如诱导器系统、风机盘管系统、局部层流等。
c.分散式空调又称局部空调系统。是指将空气处理设备分散在各个被调节的房间内的系统。空调房间使用各自的空调机组。空调机组把空气处理设备、风机以及冷热源都集中在一个箱体内,接上电源,即可对房间进行空调, 不用单独的空调房和送风管,很紧凑,省地方。
空调使用的空气来源分类有:直流式、封闭式、回风式三种,见图3－2。
a.直流式 系统使用的空气全部来自室外,经洁净处理的空气在洁净室(区)收余热、余湿、尘粒、毒害气体后,全部排出室外。在排出过程中处理到符合排放标准。
b.封闭式 系统使用室内再循环的空气。这种系统最节能,但缺乏新鲜空气,适用于只需保持空气温、湿度,无需人操作或甚少人进入的房间、库房。
c.回风式 系统使用的空气一部分是新风,一部分是室内回风。
制药工业生产规模一般比较大,洁净厂房面积也较大,较多选用集中空调。循环回风有利于达到洁净度要求,又节省能源,因此设计成回风式的集中空调系统,并有一次回风和二次回风的;见图3－3、图3－4和3－5。
100级洁净室能耗较大,为节约能源,如果工艺允许,一般设法缩小100级范围,能满足100级的工艺要求即可,设计成10,000级背景下局部100级。如无菌粉针剂、冻干剂、大输液的分(灌)装、无菌原料药的精、烘、包等生产常采用10,000级背景下局部100级层流保护的净化空调系统。
产生大量粉尘,有毒害粉尘,有毒害的气、汽和大量湿、热气体的洁净室,一般采用集中送风,局部排风或全排风系统。当然,排放要处理到符合排放标准的要求。

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图3