留样观察迟疑管理规程.doc

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文件名称：留样观察管理规程
编号： SMP-QC-006-00
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版次：第一版
审核人：
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印数：3份
批准人：
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颁发部门：质量管理部
分发至：质量管理部、QC检验室、公司档案室。
生效日期：
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文件名称：留样观察管理规程
编号： SMP-QC-006-00
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留样观察管理规程

目 的：建立一个留样管理规程，以便有问题备查。
范 围：留样。
责 任：质量管理部QC主任、留样观察管理员。
内 容：
1.留样观察管理员：由质量管理部留样管理员担任，负责留样的管理工作，并具有一定的专业知识，了解样品的性质和贮存方法；
2.留样范围：原料、辅料、内包装材料、中间产品和成品，均应批批留样；
3.留样数量：
3.1重点留样：做稳定性试验的药品需重点留样，应根据稳定性试验的次数，留够有效期后一年全项的检验量。
3.2一般留样：其他留样样品为一般留样，留样量为一次全检量的3 倍；
4.留样样品的要求：
4.1留样样品封口严密、完好，批号清楚，留样成品应标签完整；
4.2成品留样的包装与上市销售包装一致。
5.留样工作程序：
5.1 样品的接收：留样员收到留样后填写留样台账：
5.1.1成品留样台账内容为：品名、批号、规格、包装、留样日期、留样量、留样人等；
5.1.2原辅材料留样台账内容为：原辅材料名称、供货来源（单位）、进厂编号、来料批号、留样日期、留样人等；
5.1.3内包材留样台账内容为：名称、供货来源（单位）、进厂编号、来料批号、留样日期、留样人等。
6.留样的保存：
6.1一般留样样品与重点留样样品应分区存放，摆放整齐。
6.2留样的环境温度、湿度、光照度、通风等条件与药品或中间产品的标签标示的储存要求一致。
6.3留样管理员应每天检查温湿度情况并记录；
6.4 留样不得外借、或转送他人；
6.5 样品在留样期间留样管理人员应抽查检品外观情况，尤其注意性质不稳定的样品，发现异常及时报告质量管理部。
7.样品留样观察期限：
成品---有效期后1年
中间产品---6个月
原材料---成品放行后2年
辅料---有效期
内包装材料---检验合格后6个月；
8. 样品的销毁：
8.1 超过留样期间的样品，应定期销毁；
8.2 销毁样品：由留样管理员将所要销毁的样品名称、销毁原因、注解清楚、报质量管理部部长批准；
8.3 销毁按规定的程序进行，有两人以上现场监控，并有销毁记录。
9.持续稳定性考察方案：
9.1考察范围：对金山品种，各品种的每种规格的药品，生产的前三批进行持续稳定性考察。其余批次只做一般留样观察，留样观察的品种每年进行一次目检观察，并做留样观察记录。
对以下情况需做持续稳定性考察：
①对物料供应商变更
②工艺变更
③关键设备变更
④关键设备大修或跟更换时
⑤内包材变更
⑥重新加工、返工及回收的品种
⑦新产品报批时，对每品种连续生产的三批次的成品进行稳定性考察。
9.2持续稳定性考察项目：

药品名称
剂型
主要检查项目
珍珠活络二十九味丸、清感九味丸
清心沉香八味丸、吉祥安坤丸
丸剂
性状、水分、溶散时限、鉴别、含量测定、微生物限度
八味三香散
散剂
性状、水分、鉴别、含量测定、挥发性醚浸出物、微生物限度检查
大黄三味片、银屑片、凉血十味片
片剂
性状、鉴别、崩解时限、含量测定、微生物限度
清热八味胶囊
胶囊剂
性状、鉴别、水分、崩解时限、含量测定、微生物限度
参竹精颗粒
颗粒剂
性状、鉴别、水分、崩解时限、含量测定、微生物限度
9.3检验方法的依据：《中国药典》2010版二部中《原料药与药物制剂稳定性试验指导原则》、《成品质量标准》
9.4考察方法：药物制剂稳定性研究，首先应查阅原料药稳定性有关资料，特别了解温度、湿度、光线对原料药稳定性的影响，并在处方筛选与工艺设计过程中，根据主药与辅料性质，参考原料药的试验方法，进行影响因素试验，加速试验与长期试验.
9.4.1影响因素试验：药物制剂进行此项试验的目的是考察制剂处方的合理性与生产工艺及包装条件.供试品1批进行，将供试品如片剂、胶囊剂除去外包装，置适宜的开口容器中，进行高温试验、高湿度试验与强光照射试验，试验条件、方法、取样时间与原料药相同，重点考察项目见附表.
9.4.2加速试验：此项试验是在加速条件下进行，其目的是通过加速药物制剂的化学或物理变化，探讨药物制剂的稳定性，为处方设计、工艺改进、质量研究、包装改进、运输及贮存提供必要的资料。供试品要求3批，按市售包装，在温度40℃±2℃，相对湿度75％±5％的条件下放置6个月。所用设备应能控制温度±2℃，相对湿度±5％，并能对真实温度与湿度进行监测。在试验期间第1个月、2个月、3个月、6个月末分别取样一次，按稳定性重点考察项目检测。在上述条件下，如6个月内供试品经检测不符合制订的质量标准，则应在中间条件下即在温度30℃±2℃，相对湿度60％±5％的情况下进行加速试验，时间仍为6个月。
对温度特别敏感的药物制剂，预计只能在冰箱(4～8℃)内保存使用，此类药物制剂的加速试验，可在温度25℃±2℃，相对湿度60％±10％的条件下进行，时间为6个月。　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
9.4.3长期试验：长期试验是在接近药品的实际贮存条件下进行，其目的是为制订药品的有效期提供依据。供试品3批，市售包装，在温度25℃±2℃，相对湿度60％±10％的条件下放置12个月，或在温度30℃±2℃、相对湿度65％±5％的条件下放置12个月，这是从我国南方与北方气候的差异考虑的，至于上述两种条件选择哪一种由研究者确定.每3个月取样一次，分别于0个月、3个月、6个月、9个月、12个月取样按稳定性重点考察项目进行检测。12个月以后，仍需继续考察，分别于18个月、24个月、36个月,取样进行检测。将结果与0个月比较，以确定药品的有效期。由于实验数据的分散性，一般应按95％可信限进行统计分析，得出合理的有效期。如3批统计结果差别较小，则取平均值为有效期.若差别较大则取其最短的为有效期.数据表明很稳定的药品，不作统计分析.
对温度特别敏感的药品，长期试验可在温度6℃±2℃的条件下放置12个月，按上述时间要求进行检测，12个月以后，仍需按规定继续考察，制订在低温贮存条件下的有效期。
对于包装在半透性容器中的药物制剂，则应在温度25℃±2℃、相对湿度40%±5%，或30℃±2℃、相对湿度35%±5%的条件进行试验，至于上述两种条件选择哪一种由研究者确定。
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