质量风险工程控制措施专家讲座.pptx

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,无菌药品生产工艺,质量风险工程控制办法,质量风险工程控制措施专家讲座,第1页,一、质量风险概念,质量风险工程控制措施专家讲座,第2页,无菌产品主要风险和控制风险总纲：,附录,1,第三条无菌药品生产须满足其质量和预定用途要求，应该最大程度降低微生物、各种微粒和热原污染。生产人员技能、所接收培训及其工作态度是到达上述目标关键原因，无菌药品生产必须严格按照精心设计并经验证方法及规程进行，产品无菌或其它质量特征绝不能只依赖于任何形式最终处理或成品检验（包含无菌检验）。,质量风险工程控制措施专家讲座,第3页,风险控制标准,须满足其质量和预定用途要求，应最大程度降低微生物、各种微粒和热原污染,;,严格按照精心设计并经验证方法及规程进行,;,质量风险工程控制措施专家讲座,第4页,风险控制方法,把详细问题视作质量风险进行识别、分析、评定、提出处理方案控制风险，处理问题。,使非洁净、洁净和无菌操作操作有效隔离；,最大程度地消除人员影响；,去除产品潜在污染源，预防交叉污染。,质量风险工程控制措施专家讲座,第5页,风险控制目标,药品研究与设计可被验证,/,确认；,均一性与可重现性,工艺可实现并能有效控制质量风险,从而确保最终产品（药品）质量及安全,质量风险工程控制措施专家讲座,第6页,风险控制范围,关键工艺设计质量风险工程控制,称量、配制区域；,内包材、辅助处理区域；,无菌关键区域；,环境消毒工艺；,环境悬浮粒子。,平面设计质量风险工程控制,不一样工艺区域环境划分和需求；,不一样环境区域联络方法,人流、物流气锁；,不一样环境区域间物料转移方法；,不一样环境区域间人流进出方法。,质量风险工程控制措施专家讲座,第7页,注射剂生产无菌确保控制点,人员污染：,进入无菌分装区域人员数量,;,操作习惯应以降低对洁净区气流影响；,严格更衣程序；无菌服和人手微生物监测。,物料转移,储存于密封容器中传递,;,单向流保持下传递。,环境洁净要求,一定换气次数和风速；,动态粒子数和微生物监测。,质量风险工程控制措施专家讲座,第8页,无菌药品生产工艺特殊要求,操作人员,洁净工作服灭菌；,原料及内包装材料,除菌、灭菌、去热原；,工艺用水、氮气、压缩空气,除菌过滤；,生产设备,在线或离线清洗和灭菌；,清洁工具,清洁灭菌或消毒；,消毒剂,除菌过滤；,质量风险工程控制措施专家讲座,第9页,质量风险得以控制关键标志,验证确认结果正确,验证确认结果能够正确条件,药品研究与设计可被验证；,无菌药品生产过程中使用处方工艺(安全可靠真实)、工艺流程系统(比如过滤、灭菌、清洗等关键工艺满足无菌生产要求，而且含有重现性)、工艺设备系统(性能满足工艺和无菌确保要求)、公用工程系统(围绕无菌确保要求，降低质量风险设置)等满足验证确认前提条件(均一性与可重现性)和结果(工艺可实现并能有效控制质量风险)要求；,质量风险工程控制措施专家讲座,第10页,二、关键工艺质量风险控制,质量风险工程控制措施专家讲座,第11页,关键工艺质量风险控制-配制工艺,称量、配制、过滤工艺,主要风险,因原料活性粉末扩散影响配制区域，造成不一样产品残留物料传到另一批物料中；,配制罐、管道、过滤系统清洗灭菌不完整；,过滤器生物负载非受控；,工程控制办法,设备物理和,/,或产品隔离,称量室内空气对相临区域一直保持相对负压状态；,在称量台上方设置垂直单向气流保护,第五十三条产尘操作间（如干燥物料或产品取样、称量、混合、包装等操作间）应该保持相对负压或采取专门办法，预防粉尘扩散、防止交叉污染并便于清洁。,质量风险工程控制措施专家讲座,第12页,关键工艺质量风险控制-配制工艺,药液配制室,药液配制室通常指液体制剂或原料药精干包之前液体配制用功效房间，应尽可能靠近灌装室，其设置形式与工艺操作相关，比如小容量注射剂最终灭菌是否，配制室设计有很大区分；,问题：,D,级工序提升到,C,级是否能够？,C,级区域在无菌药品生产中用于配制工艺，其风险主要为活性粉尘污染，将,D,级清洗工序提升为,C,级可降低一更衣室，但人员会扩散粉尘。,通常，无菌药品灌装区域为配制室设置滤液接收室。最终灭菌方法生产注射剂，滤液接收在,C,级洁净区域，灌装在,C+A,级区域。非最终灭菌方法生产注射剂，滤液接收在,B,级无菌区域，灌装在,B+A,无菌区域。配制罐罐口应设置层流保护装置。,质量风险工程控制措施专家讲座,第13页,关键工艺质量风险控制-配制工艺,配制系统、过滤装置进行在线清洁和灭菌，以最小化生产产品中生物负荷和内毒素含量。,配制和管道,CIP,设计,残留物或被清洗污染物性质；,使用清洗化学物品：反应性，有效性，与设备相容性；,清洗机理,:,化学溶解或物理作用；,用喷淋球还是喷雾器；,采取自然排水还是空气助动排水；,最终残留物和干燥状态,质量风险工程控制措施专家讲座,第14页,关键工艺质量风险控制-配制工艺,风险控制办法,贮罐排污采取空气隔断，排气、排污管道分开设置，防止虹吸倒流而产生交叉污染；如图：,配制和清洗灭菌室含有局部排气除湿功效，提升一定换气次数，以确保在,SIP,时室内相对温湿度。,质量风险工程控制措施专家讲座,第15页,关键工艺质量风险控制-配制工艺,药液配制除菌过滤工艺,风险控制办法,依据风险确定无菌产品类别：,非最终灭菌无菌产品、残余概率灭菌无菌产品、微生物生长高风险产品、灭菌前无法进行除菌过滤产品为高风险产品；,依据风险分析和试验确定工艺条件,配制条件,(,原材料微生物，温度，设备等,),；,储存条件（温度，是否能除菌过滤）、药液支持微生物生长情况（代表菌株试验）、灭菌工艺。,质量风险工程控制措施专家讲座,第16页,关键工艺质量风险控制-配制工艺,配制过滤系统设置方式控制灌装药液微生物程度,应尽可能缩短药液从开始配制到灭菌（或除菌过滤）间隔时间；并依据每一产品组份及要求贮存方法来确定各自时限控制标准。,n 从配制至无菌过滤工艺时间短，有效地控制产品过滤前微生物污染水平以及在过滤前繁殖代谢产生细菌内毒素活微生物。,同时滤液接收设置在,B,级无菌区域内，使过滤后物料不再经过非无菌区而受到污染；,质量风险工程控制措施专家讲座,第17页,关键工艺质量风险控制-配制工艺,固定式配制系统,SIP,设计,蒸汽分配系统设计采取分段灭菌，让同一流向蒸汽穿过无菌界限；,拥有有效蒸汽分配系统，能控制蒸汽流速和压力，保持预期灭菌温度和压力，使被灭菌系统等效灭菌时间,Fo12,；,在储罐、管道和过滤器最低点设置疏水装置，能连续排出冷凝水，让新鲜饱和蒸汽来置换；,蒸汽灭菌结束后冷却段，应有隔断空气装置，预防虹吸。,质量风险工程控制措施专家讲座,第18页,关键工艺质量风险控制-配制工艺,移动式配制系统,CIP,设计,配液区设一台地磅，配液时加料，加水，过滤后无菌药液量都经过该地磅进行称量。除了与配液罐类似大小无菌药液储罐，过滤后药液也能够进入小型,316L,不锈钢储罐或玻璃储罐；,使用无菌软管焊接器将无菌药液储罐与灌装机缓冲罐药液管道无菌连接。,配液罐和储罐都采取封闭系统设计。可移动罐可在一个集中,CIP,站和,SIP,站进行清洗和灭菌；,中间品取样，无菌罐和管道连接等都采取可验证无菌焊接,(,无菌软管焊接器,),方法；,移动罐工艺可验证性设计关键,-,连接采取无菌焊接,质量风险工程控制措施专家讲座,第19页,关键工艺质量风险控制-配制工艺,过滤器选择,依据过滤对象、过滤介质亲水或疏水、过滤不一样工艺阶段三大特征来选择过滤器孔径、材质、过滤器形式和面积；,滤膜孔径按过滤开始阶段是最大过滤容量而设计；,滤膜材质与产品相容性而设计；,过滤产品容量、微生物最大生物负荷，过滤终端是最大过滤截留率而设计；,使得产品中或进入产品微生物浓度按照设计要求降低，到达过滤后产品溶液无菌性。,质量风险工程控制措施专家讲座,第20页,关键工艺质量风险控制-配制工艺,过滤器影响原因,产品配方、性状、,pH,值、微生物负荷、密度确认；,过滤批量、温度范围、压差、流速、连续时间、过滤面积、过滤工艺滤器组合形式；,所需产品容量生物负荷测试、过滤器析出物、过滤器兼容性；,过滤器消毒或灭菌及更换周期；,过滤器完整性试验方法、过滤器完整性试验合格标准、过滤前后完整性试验；过滤器破损、泄漏、药液无菌过滤失败后偏差。,质量风险工程控制措施专家讲座,第21页,关键工艺质量风险控制-配制工艺,除菌过滤风险控制办法,药液粘度、过滤压力、过滤器型号之间有相关性。另外温度对粘度有影响。假如出现异常，提醒生产过程某方面出现了问题。,药液除菌过滤器重复使用需要严格验证和管理。风险分析应涵盖交叉污染、功效失败、重复使用造成差错风险等方面。,除菌过滤前药液生物负荷测定,为确保除菌过滤安全性，即过滤器足以应对挑战试验中生物负荷水平,(,此生物负荷水平已经过验证,),质量风险工程控制措施专家讲座,第22页,关键工艺质量风险控制-配制工艺,除菌过滤前药液生物负荷测定,日常生产生物负荷不得超出验证时采取程度标准；,单一过滤器系统比较简单、轻易判断。,如,2,只独立过滤器串连（两只过滤器累计满足无菌确保要求），应考虑到生物负荷最差情况,与溶液在连接管路中停留时间很长相关，任一只过滤器完整性测试失败，产品批须报废；,再如为冗裕过滤，两只串联滤器第一只为截留药液中细菌负载，第二只靠近灌装点，满足无菌确保要求,SAL7,即截留率,107,），因风险高原因，第二滤器完整性测试合格，产品即可放行。,质量风险工程控制措施专家讲座,第23页,关键工艺质量风险控制-器具处理工艺,器皿清洗灭菌风险,人工清洗无法验证和,“,可重复,”,，,“,能被统计,”,清洗方式来去除残留杂质；,灭菌物料装载、灭菌条件、灭菌程序没有确认,工程控制办法,手工清洗后使用器具清洗机清洗，能够得到可重现和一致结果；清洗能够自动进行以及在间断时间或使用后马上进行清洗过程，并被列入文件。,全部器具在灭菌前，单向流下进行呼吸材料包装，对需要传入,A/B,级使用器具必须进行双层包装，封口。再进入湿热灭菌柜灭菌，,B,级区域取出使用；,C,级区域使用器具,(,如独立,HVAC,控制称量配制系统,),按风险等级类似,B,级器具处理方式保护传送。,质量风险工程控制措施专家讲座,第24页,关键工艺质量风险控制-器具处理工艺,湿热灭菌工艺设计,(,续,),器具存放室内设置局部排风除湿系统，以保留室内相对湿度。同时，排风系统应设置预防空气倒灌装置；,灭菌设备应确保系统内灭菌压力形成和保持；设备腔体可完全排水，排水应以漏斗开启通大气形式与下水道连接（空气隔断）；,质量风险工程控制措施专家讲座,第25页,关键工艺质量风险控制-器具处理工艺,灭菌物料装载确实认,疏密程度,多孔类：滤器、胶塞、软管、工作服,.,硬物：清洁设备、机器配件,灭菌条件确认,灭菌前物品生物负荷数量是否符合灭菌能力，灭菌参数与被灭菌物品特征（产品安全耐受值）,;,常规灭菌过程中，每种装载容器每种装载方式、装载物放置位置、装载物品种和数量须与验证一样；,灭菌程序验证,温度分布,热穿透,微生物挑战研究,腔体泄漏试验、空气过滤器完整性,质量风险工程控制措施专家讲座,第26页,关键工艺质量风险控制-灌装工艺,无菌灌装工艺,小容量注射剂在,A,级层流保护下灌装封口，冻干瓶在,A,级下灌装、半加胶塞；,质量风险,工器具、胶塞清洗灭菌后转移、操作干扰暴露表面；,灌装机运行部稳定，中途维修人员干预造成污染；,灌装泵及零部件拆装过程人员干扰污染无菌表面；,灌装过程中人员干预影响高风险环境；,冻干机中间制品出入暴露污染；,质量风险工程控制措施专家讲座,第27页,关键工艺质量风险控制-灌装工艺,风险控制工程办法,选取稳定设备或使用高速设备降速使用提升稳定性，防止或降低无菌操作过程维修人员干预对产品污染。,使用屏障或隔离技术，限制关键操作区域人员进出，使控制区域内人流、物料移动频率最少；,选择能够有效控制人员活动对半加塞制品污染进出料方式,移动罐方式生产，灭菌后用无菌软管焊接器将无菌药液储罐与灌装机缓冲罐药液管道无菌连接。,灌装机药液接触部分在线清洗,(CIP),、在线灭菌,(SIP),，降低灌装泵及零部件拆装过程人员干扰。,质量风险工程控制措施专家讲座,第28页,关键工艺质量风险控制-灌装工艺,灌装环境保护,灌装等直接接触药品裸露部位,A,级空气保护,几个有趣数字,A,级区微生物程度：,1 CFU/m3,1 CFU/m3=1 CFU/106cm3,；,假如某个容器吸进了,1,厘米,3,空气，污染概率为一百万分之一；,A,级区要求与灭菌,10-6,无菌确保处同一水平,B,级区微生物指标：,10 CFU/m3,假如某个容器吸进了,1,厘米,3,空气，微生物污染概率为十万分之一,(10-5);,这当然比,0.1%,（,95%,可信度）要严格得多。,质量风险工程控制措施专家讲座,第29页,关键工艺质量风险控制-半成品转移工艺,半成品转移风险,一些手动或机械操作在无菌操作过程中产生错误都有可能造成产品污染；,冻干剂灌装后半成品因胶塞呈开口状态，由操作人员转移到冻干机干燥箱中途造成污染；,干燥完成还未轧盖密封半成品，再由操作人员转移到轧盖机过程中造成污染；,工程控制办法,将操作者和高风险区域隔离开来，最大程度地消除人存在，而增加污染可能性；,将操作者和产品隔离开来，防止人对无菌产品造成污染，并能更加好地保护操作人员；,降低无菌区人数量来提升制造效率,质量风险工程控制措施专家讲座,第30页,关键工艺质量风险控制-半成品转移工艺,冻干产品灌装后半加胶塞瓶转移工艺,冻干瓶半加胶塞；,冻干瓶在,A,级下转运至冻干机灌装箱内；,干燥完成压塞后半成品移出至轧盖室。,质量风险,冻干剂灌装后半成品因胶塞呈开口状态，由操作人员转移到冻干机干燥箱中途造成污染；,干燥完成还未轧盖密封半成品，再由操作人员转移到轧盖机过程中造成污染。,风险出现概率,高，会出现；,风险影响,高，微生物污染影响，造成产品无菌不合格；,风险检出可能性,差，无菌检验不足大且不能很快有结果。,质量风险工程控制措施专家讲座,第31页,关键工艺质量风险控制-半成品转移工艺,风险控制办法,尽可能降低人员操作干扰，绝对防止人员接触制品开口部位；,将操作者和高风险区域隔离开来，最大程度地消除人存在，而增加污染可能性；,将操作者和产品隔离开来，防止人对无菌产品造成污染，并能更加好地保护操作人员；,降低无菌区人数量来提升制造效率,改进冻干机进出料方式,标准上应选择能够有效控制人员活动对半加塞制品污染进出料方式。,质量风险工程控制措施专家讲座,第32页,关键工艺质量风险控制-半成品转移工艺,改良人工装盘层流周转小车运输；,工艺操作：,从灌装线取料到周转小车再从周转小车取料装至冻干机；,从冻干机取料到周转小车再从周转小车取料卸至轧盖机。,无菌保护考虑：,周转小车载料台上面设计有,FFU,以确保物料在运输过程中处于百级层流保护状态。,质量风险工程控制措施专家讲座,第33页,关键工艺质量风险控制-半成品转移工艺,冻干机半成品进卸料方式二：自动装载进、卸料,固定式半成品保护转移方法（,Row by Row,）,逐排进出料,适合于,1,台或最多,2,台冻干机,不适合于,2ml,高速西林瓶自动进出料,单边进出料,冻干机大门通常位于机械室,质量风险工程控制措施专家讲座,第34页,关键工艺质量风险控制-原料液转移工艺,原料药药液分装与冻干后半成品转移程序,在,A,级层流小车保护下冻干盘，穿越,B,级区域在,A,级层流下，依据装料速度，冻干盘放入半自动进出料小车上；,从器具暂存室已灭菌加料枪、物料管道，在,100,级层流下打开内包装，连接自动定量灌装车和输送泵；,操作人员将半自动进出料小车,AGV,运行至适当位置，人工装载好空盘子，,AGV,进出料小车准确运行至冻干机门前，从冻干机最上层板层分装，每次装载,8,个盘；,开启载料台对接系统和载料台升降系统，使,AGV-,载料台平面与冻干机板层完美对接；,将定量灌装车移动到,AGV,进出料小车旁，将定量灌装车上两个加料软管用快开接头和小车上两个加料枪分别连接；,开启输送泵，从灌装小车取出药液后，依据工艺要求调整冻干每盘装量；,质量风险工程控制措施专家讲座,第35页,关键工艺质量风险控制-原料液转移工艺,开启定量灌装车蠕动泵进行一次两个盘子加料，加好料后载料台推进系统将加好料两个盘子移至冻干机搁板上，接着以一样方式下两个盘子加料，如此方式直至将,8,个盘子装好料且送至冻干机搁板上，一样完成其它板层装料工作；,进料完成后，插好板层和制品温度探头，关闭干燥箱门，按要求设计冻干曲线进行冻结干燥过程；,冻干过程结束，开启干燥箱门，,AGV,进出料小车载料台与冻干机板层最低层搁板对接，经过,AGV,进出料小车出盘装置，从下到上依次将干燥半成品从冻干机干燥箱内取出,;,卸料后空盘子还经过,AGV,进出料小车再装入冻干机板层上；一样完成其它板层卸料工作。在单向流保护下，操作人员用真空吸料枪直接在盘子上完成吸料工作，真空吸出经过真空输送系统到粉碎工序。,质量风险工程控制措施专家讲座,第36页,关键工艺质量风险控制-原料液转移工艺,冻干制品经一定粒径粉碎后，再经过真空输送系统到混粉筒，混粉筒粉体经一定时间混合后，单向流下，经过粉体输送机分装称重到清洗灭菌包装容器中；,内包装封口后，送到轧盖间进行外包装轧盖；,真空输送系统、粉碎机、混粉筒、粉体输送机操作前必须进行清洗灭菌或,CIP,、,SIP,，使符合无菌药品生产要求。,质量风险工程控制措施专家讲座,第37页,关键工艺质量风险控制-小结,为了将操作人员和中间关键制造区域隔离开来，最大程度地消除人原因存在不确定，主要办法：,使用在线清洗和自动清洗及在线灭菌技术；,采取封闭储罐和管道系统设计；,串联方式进行最终药液除菌过滤；,使用隔离系统,(RABS,、,Isolator),将操作人员和灌装系统隔离开来；,降低无菌区人数量，提升制造效率。,轧盖采取双重保险，现有胶塞检验，又有,A,级区或,A,级送风保护。,质量风险工程控制措施专家讲座,第38页,