制药工艺学题复习资料.doc

一、名词解释
1. 清洁技术：制药工业中的清洁技术就是用化学原理与工程技术来减少或消除造成环境污染的有害原辅材料、催化剂、溶剂、副产物；设计并采用更有效、更安全、对环境无害的生产工艺与技术。其主要研究内容有：（1）原料的绿色化（2）催化剂或溶剂的绿色化（3）化学反应绿色化（4）研究新合成方法与新工艺路线
2. 全合成制药：是指由化学结构简单的化工产品为起始原料经过一系列化学合成反应与物理处理过程制得的药物。由化学全合成工艺生产的药物称为全合成药物。
3. 半合成制药： 是指由具有一定基本结构的天然产物经化学结构改造与物理处理过程制得的药物。这些天然产物可以是从天然原料中提取或通过生物合成途径制备。
4. 药物的工艺路线：具有工业生产价值的合成途径，称为药物的工艺路线或技术路线。
5. 倒推法或逆向合成分析：从药物分子的化学结构出发，将其化学合成过程一步一步逆向推导进行寻源的思考方法称为追溯求源法，又称倒推法、逆合成分析法。
6. 类型反应法：是指利用常见的典型有机化学反应与合成方法进行药物合成设计的思考方法。包括各类化学结构的有机合成物的通用合成法，功能基的形成、转换、保护的合成反应单元等等。对于有明显类型结构特点与功能基的化合物，常常采用此种方法进行设计。
7．反应：重氮盐用氯化亚铜或溴化亚铜处理，得到氯代或溴代芳烃：

8． “一勺烩”或“一锅煮”：对于有些生产工艺路线长，工序繁杂，占用设备多的药物生产。若一个反应所用的溶剂与产生的副产物对下一步反应影响不大时，往往可以将几步反应合并，在一个反应釜内完成，中间体无需纯化而合成复杂分子，生产上习称为“一勺烩”或“一锅煮”。改革后的工艺可节约设备与劳动力，简化了后处理。
9. 质子性溶剂：质子性溶剂含有易取代的氢原子，既可与含负离子的反应物发生氢键结合产生溶剂化作用，也可与负离子的孤电子对配位，或与中性分子中的氧原子(或氮原子)形成氢键，或由于偶极矩的相互作用而产生溶剂化作用。质子性溶剂有水、醇类、乙酸、硫酸、多聚磷酸、氢氟酸-氟化锑(3)、氟磺酸-三氟化锑(3H—3)、三氟醋酸(3)以及氨或胺类化合物等。
10. 非质子性溶剂：非质子性溶剂不含易取代的氢原子，主要靠偶极矩或范德华力的相互作用而产生溶剂化作用。非质子溶剂又分为非质子极性溶剂与非质子非极性溶剂（或惰性溶剂）。非质子性极性溶剂有醚类(乙醚、四氢呋喃、二氧六环等)、卤素化合物(氯甲烷、氯仿、二氯甲烷、四氯化碳等)、酮类(丙酮、甲乙酮等)、含氮烃类 (硝基甲烷、硝基苯、吡啶、乙腈、喹啉)、亚砜类(二甲基亚砜)、酰胺类(甲酰胺、二甲酰胺、甲基吡咯酮、二甲基乙酰胺、六甲基磷酰胺等)。芳烃类(氯苯、苯、甲苯、二甲苯等)与脂肪烃类(正已烷、庚烷、环己烷与各种沸程的石油醚)一般又称为惰性溶剂。
11. 相转移催化剂：相转移催化剂的作用是由一相转移到另一相中进行反应。它实质上是促使一个可溶于有机溶剂的底物与一个不溶于此溶剂的离子型试剂两者之间发生反应。常用的相转移催化剂可分为鎓盐类、冠醚类及非环多醚类等三大类。
12. 中试放大：中试放大是在实验室小规模生产工艺路线的打通后，采用该工艺在模拟工业化生产的条件下所进行的工艺研究，以验证放大生产后原工艺的可行性，保证研发与生产时工艺的一致性。 中试放大的目的是验证、复审与完善实验室工艺所研究确定的反应条件，
13. 放大效应：在未充分认识放大规律之前，由于过程规模变大造成指标不能重复的现象称为“放大现象”。一般来说，放大效应多指放大后反应状况恶化、转化率下降、选择性下降、造成收率下降或产品质量劣化的现象。
14. 原子经济性反应：“原子经济反应”是绿色化学的指导思想，其主要内容是在获取新物质的过程中充分利用每个原料原子，使原料中的每一个原子都转化成产品，不产生任何废弃物与副产品，实现“零排放”，不仅充分利用资源，而且不产生污染。
15. 绿色制药生产工艺：是在绿色化学的基础上开发的从源头上消除污染的生产工艺。这类工艺最理想的方法是采用“原子经济反应”，绿色化学的研究主要是围绕化学反应、原料、催化剂、溶剂与产品的绿色化而开展的。
16．生化需氧量（）：生化需氧量（）是指在一定条件下微生物分解水中有机物时所需的氧量，单位为。微生物分解有机物的速度与程度与时间有直接的关系。在实际工作中，常在20℃的条件下，将废水培养5日，然后测定单位体积废水中溶解氧的减少量，即5日生化需氧量，常用5表示。反映了废水中可被微生物分解的有机物的总量，其值越大，表示水中有机物越多，水体被污染的程度越高。
17. 化学需氧量（）： 化学需氧量 ()，是指在一定条件下用强氧化剂(K22O7或4)氧化废水中的污染物所消耗的氧量，单位为。标记或，我国的废水检验标准规定以重铬酸钾作氧化剂，一般为。
二、填空
1. 在设计药物的合成路线时，首先应从入手，然后根据其特点，采取相应的设计方法。
2． 在考虑合理安排工序次序时，应该把价格较贵的原料放在使用。
3． 工业生产上愿意采用反应，可稳定生产，减轻操作个人劳动强度。
4．抗炎药布洛芬的结构式是，
5. 选择工艺路线，首先应考虑每一合成路线所用的各种原辅材料的来源、规格与供应情况，其基本要求是。
6. 反应后处理多为过程，
7． 在进行重结晶溶剂的选择时，首先可以，其次可以进行试验，其经验通则是。
8．平行反应（又称竞争性反应）中，我们一般将在生产上需要的反应称为，其余称为。
9. 当药物存在多晶型时，用不同的进行重结晶，得到产品的晶型不同。
10. 最适宜温度的确定应从入手，综合分析正、副反应的规律、反应速度与温度的关系，以及经济核算等进行通盘考虑。
11. 常用的相转移催化剂分为 、 、等三大类。
12．中试放大的目的是、与实验室工艺（又称小试验）所研究确定的反应条件与反应后处理的方法。
13. 中试放大阶段制备中间体及成品的批次一般不少于批，以便积累数据，完善中试生产资料。
14. 中试放大规模一般是小试规模的倍，
15. 根据药品剂量与疗程的长短，中试药品数量一般为。
16. 制药等精细化工行业一般依靠放大来完成。
17. 可以加速传热与传质过程，减少物料团之间温度差、浓度差，从而有利于化学反应。则不利于化学反应。
18. 消除环境污染的根本措施是。
三、单选
1． 最理想的工艺路线是 （ ）
A. 直线型 B. 交叉型 C. 汇聚型 D. 对称型
2． 从收率的角度看，应该把收率低的单元反应放在 （ ）
A. 前头 B. 中间 C. 后边 D. 都可
3． 从收率的角度看，应该把收率高的反应步骤放在 （ ）
A. 前头 B. 中间 C. 后边 D. 都可
4． 在考虑合理安排工序次序时，通常把价格较贵的原料放在何处使用。 （ ）
A. 前头 B. 中间 C. 后边 D. 最后
5．在工业生产上可稳定生产，减轻操作劳动强度的反应类型是 （ ）
A. 平顶型 B. 尖顶型 C. 直线型 D. 汇聚型
6． 工艺的后处理过程一般属于的过程是 （ ）
A. 化学 B. 物理 C. 物理化学 D. 生物
7. 可以使用类型反应法设计药物工艺路线的药物是 （ ）
A． 黄连素 B. 克霉唑 C. 鹰瓜豆碱 D. 己烷雌酚
8. 可以使用分子对称法设计药物工艺路线的药物是 （ ）
A．鹰瓜豆碱 B. 克霉唑 C. 氨甲环酸 D. 布洛芬
9. 可逆反应属于 （ ）
A. 复杂反应 B. 平行反应 C. 基元反应 D. 简单反应
10. 平行反应属于 （ ）
A. 连续反应 B. 复杂反应 C. 基元反应 D. 简单反应
11. 在溶剂的作用描述中，不正确的是 （ ）
A. 使反应分子能够分布均匀、增加分子间碰撞与接触的机会、有利于传热与散热。
B. 溶剂必须是易挥发的
C. 溶剂必须是惰性的，不能与反应物或生成物反应
D. 溶剂直接影响化学反应的反应速度、反应方向、反应深度、产品构型等
12. 在重结晶溶剂的选择原则中，不正确的是 （ ）
A. 溶解度必须很大
B. 溶剂必须是惰性的
C. 溶剂的沸点不能高于被重结晶物质的熔点
D. 溶剂必须容易与重结晶物质分离
13. 在重结晶溶剂的选择原则中，不正确的是 （ ）
A. 溶剂必须是活泼的
B. 溶剂的沸点不能高于被重结晶物质的熔点
C. 杂质的溶解度或是很大或是很小
D. 溶剂必须容易与重结晶物质分离
14. 在重结晶溶剂的选择原则中，正确的是 （ ）
A. 杂质的溶解度必须很大
B. 杂质的溶解度必须很小
C. 被重结晶物质在该溶剂中的溶解度曲线必须相当平稳
D. 被重结晶物质在该溶剂中的溶解度曲线必须相当陡
15. 属于质子性溶剂的是 （ ）
A. 乙酸 B. 乙醚 C. D. 二氧六环
16. 属于非质子性溶剂的是 （ ）
A. 乙醇 B. 乙醚 C. 乙酸 D. 水
17．溶剂对化学反应的影响，叙述不正确的是 （ ）
A. 溶剂对离子型反应影响较大。
B. 溶剂对自由基反应影响较大
C. 影响化学反应的方向。
D. 影响化学反应的速度
18. 试剂与醛类或不对称酮类反应时，在下列哪种溶剂中顺式产物最多 （ ）
A. B. C. D.
19. 试剂与醛类或不对称酮类反应时，在下列哪种溶剂中反式产物最多 （ ）
A. B. C. D.
20．下列哪个图可以表示爆炸型反应中温度与反应速度的关系？ （ ）

21. 下列哪个图可以表示催化反应中温度与反应速度的关系？ （ ）

22. 钯碳催化剂的用量一般为 （ ）
A. 1% B. 2% C. 5% D. 10%
23. 下列哪个物质可以作为酸催化剂 （ ）
A. 三乙胺 B. 吡啶 C. 3 D.
24. 属于非离子型相转移催化剂的是 （ ）
A. 18-冠-6 B. 四丁基溴化铵 C. 三乙胺 D. P2O5
25. 不属于相转移催化剂的是 （ ）
A. 二乙胺 B. 四丁基溴化铵 C. 聚乙二醇 D. 三乙胺
26. 毒性较大的相转移催化剂是 （ ）
A. 聚乙二醇 B. 四丁基溴化铵 C. 三乙胺 D. 18-冠-6
27. 化学反应工程学认为导致反应收率降低的原因是 （ ）
A. 返混 B. 搅拌不均匀 C. 温度滞后 D. 反应器存在有死角
28. 中试研究中的过渡试验不包括的是 （ ）
A. 原辅材料规格的过渡试验 B. 反应条件的极限试验
C. 设备材质与腐蚀试验 D. 后处理的方法试验
29. 假设四个工序的收率分别Y1、Y2、Y3、Y4，则车间的总收率为 （ ）
A. Y1+ Y2+ Y3+ Y4 B. Y1 Y2 Y3 Y4
C. （Y1+ Y2）（Y34） D. Y1Y2+ Y3 Y4
30. 单程转化率与总转化率的关系是 （ ）
A. 单程转化率 = 总转化率 B. 单程转化率 > 总转化率
C. 单程转化率 < 总转化率 D. 不确定
31. 关于中试放大的规模，下列叙述正确的是 （ ）
A. 比小型试验规模放大50～100倍 B. 比小型试验规模放大500～1000倍
C. 比小型试验规模放大10~50倍 D. 比小型试验规模放大100~500倍
32．对于工艺技术尚未成熟或腐蚀性大的车间，年操作时间一般是 （ ）
A. 330天 B. 360天 C. 300天 D. 200天
33. 下列哪种材质适合储存浓硫酸 （ ）
A. 玻璃钢 B. 铁质 C. 铝质 D. 都可以
34. 适合碱性介质反应的反应釜是 （ ）
A. 搪瓷玻璃 B. 铸铁 C. 不锈钢 D. 都可以
35. 针对制药厂排出的“三废”，下列说法正确的是 （ ）
A. 化学好氧量高 B. 生化耗氧量高
C. 化学好氧量与生化耗氧量都高 D. 化学好氧量与生化耗氧量都不高
36. 关于药厂“三废”的论述，正确的是 （ ）
A. 综合治理“三废”很容易
B. “三废”也是一种“资源”，可回收利用
C. 仅用物理方法就可彻底治理“三废”
D. 生物法可以去除废水中的所有污染物
37. 属于第一类污染物的是 （ ）
A. 硫化物 B. 挥发酚 C. 总铬 D. 氰化物
四、简答
1. 在进行工艺路线的优化过程中，如何确定反应的配料比？
合适的配料比，既可以提高收率，降低成本，又可以减少后处理负担。选择合适配料比首先要分析要进行的化学反应的类型与可能存在的副反应，然后，根据不同的化学反应类型的特征进行考虑。一般可根据以下几方面来进行综合考虑。
(1)凡属可逆反应，可采用增加反应物之一的浓度，通常是将价格较低或易得的原料的投料量较理论值多加5％~20％不等，个别甚至达二三倍以上，或从反应系统中不断除去生成物之一以提高反应速度与增加产物的收率。
(2)当反应生成物的产量取决于反应液中某一反应物的浓度时，则增加其配料比、最合适的配料比应符合收率较高与单耗较低的要求。
(3)若反应中有一反应物不稳定，则可增加其用量，以保证有足够的量参与主反应。
(4)当参与主、副反应的反应物不尽相同时，可利用这—差异，通过增加某一反应物的用量，增强主反应的竞争能力。
(5)为了防止连续反应(副反应)，有些反应的配料比宜小于理论量，使反应进行到一定程度停止。
2. 反应溶剂对化学反应的影响有哪些？
反应速度、 反应方向、 反应深度、 产品构型 等。
3. 影响药物合成工艺的反应条件与影响因素有哪些？
配料比与反应物浓度 、 溶剂 、 催化 、 能量的供给 、 反应时间及反应终点的监控 、 后处理 、 产品的纯化与检验
4. 反应终点的确定方法有哪些？确定反应终点的原则是什么？
答： （1）反应终点的控制，主要是控制主反应的完成；测定反应系统中是否尚有未反应的原料(或试剂)存在；或其残存量是否达到一定的限度。
（2）在工艺研究中常用薄层色谱（）或纸色谱、气相色谱或液相色谱等来监测反应。一般也可用简易快速的化学或物理方法，如测定其显色、沉淀、酸碱度、相对密度、折光率等手段进行监测。
（3）实验室中常采用薄层色谱()跟踪检测，判断原料点是否消失或原料点几乎不再变化，除了产物与原料外是否有新的杂质斑点生成，这些信息可以决定是否终止反应。① 原料点消失说明原料反应完全。② 原料点几乎不再变化，说明反应达到平衡。③ 有新的杂质斑点，说明有新的副反应发生或产物发生分解。在药物合成研究中，常发现反应进行到一定程度后，微量原料很难反应完全，继续延长反应时间，则会出现新的杂质斑点的现象。
试验中一般在原料消失时或原料斑点几乎不变而末出现新的杂质斑点时停止反应，进行后处理。
5. 何为相转移催化剂，作为相转移催化剂所需具备那几个条件？
答： 相转移催化剂是使反应物由一相转移到另一相中进行反应，它实质上是促使一个可溶于有机溶剂的底物与一个不溶于此溶剂的离子型试剂两者之间发生反应。相转移催化应用于非极性溶剂中具有反应条件温与、反应速度快、收率高、产品质量好等
相转移催化剂需具备的条件是：
（1）相转移催化剂必须具有正离子部分，以便同负离子结合形成活性有机离子对或能与反应物形成络离子；
（2）必须具有足够多的碳原子数，才能保证形成活性有机离子对转入有机相，但碳原子数目不能太多，否则，不能转入无机相。碳原子数目一般为12~20之间；
（3）相转移催化剂中的亲油基的结构位阻应尽量小，一般为直链；
（4）在反应条件下，化学性质应稳定且易回收。
6. 相转移催化反应有何优点？ 影响相转移催化剂的因素有哪些？
答： 相转移催化反应与其他类型的反应相比，具有以下优点：
（1）避免使用无水的或极性非质子溶剂
（2）缩短了反应时间，降低了反应温度
（3）使有些原来不能进行的反应，成为可能
（4）改变了产品的比例与选择性
（5）处理简单
（6）环境条件好
7． 简述翁盐类相转移催化剂的反应机理

8. 中试放大的目的是什么？
答： 中试放大的目的是验证、复审与完善实验室工艺（又称小试验）所研究确定的反应条件与反应后处理的方法，以及研究选定的工业化生产设备结构、材质、安装与车间的布置等，为正式生产提供设计数据、以及物质量与消耗等。同时，也为临床试验与其它深入的药理研究提供一定数量的药品。
9. 中试放大的研究内容主要有哪些？
答：中试放大（中间试验）是对已确定的工艺路线的实践审查。不仅要考查产品质量，经济效益，而且要考察工人劳动强度。中试放大阶段对车间布置、车间面积、安全生产、设备投资、生产成本等也必须进行审慎的分析比较，最后审定工艺操作方法、工序的划分与安排等。
中试放大的研究内容有：
（1）生产工艺路线的复审
（2）设备材质与型式的选择
（3）搅拌器型式与搅拌速度的考查
（4）反应条件的进一步研究
（5）工艺流程与操作方法的确定
（6）原辅材料与中间体的质量监控
（7）安全生产与“三废”防治措施的研究
（8） 消耗定额、原料成本、操作工时与生产周期的计算
10. 在中试工艺放大中针对工艺条件的考察，必须注意与解决哪些问题？
答：（1）原辅材料规格的过渡试验
（2）反应条件的极限试验
（3）设备材质的耐腐蚀性实验
（4）原辅材料、中间体及新产品质量分析方法研究
（5）反应后处理的方法研究。
11. 中试放大的主要任务有哪些？

12. 在水质指标中，与分别指的是什么？有何区别？
答： 代表生化需氧量，是指在一定条件下微生物分解水中有机物时所需的氧量，单位为。微生物分解有机物的速度与程度与时间有直接的关系。在实际工作中，常在20℃的条件下，将废水培养5日，然后测定单位体积废水中溶解氧的减少量，即5日生化需氧量，常用5表示。反映了废水中可被微生物分解的有机物的总量，其值越大，表示水中有机物越多，水体被污染的程度越高。
代表化学需氧量，是指在一定条件下用强氧化剂(K22O7或4)氧化废水中的污染物所消耗的氧量，单位为。标记或，我国的废水检验标准规定以重铬酸钾作氧化剂，一般为。
与都可表征水被污染的程度，但是更能精确地表示废水中污染物的含量，而且测定时间短，不受水质限制，因此常被用作废水的污染指标。与之差表示废水中未能被微生物分解的污染物含量。
五、合成题：
1. 试用逆向合成分析法设计一条益康唑（）的合成路线?

答： （1）逆合成分析

（2） 合成路线：

2. 试根据逆合成分析与类型反应等方法设计一条抗菌药物克霉唑（）的合成路线?

答： （1）逆合成分析

（2）类型反应

3．设计出以异丁基苯为原料，布洛芬的合成工艺路线。

布洛芬

4．试画出布洛芬的绿色合成工艺路线

六、计算题：
1．甲氧苄氨嘧啶生产中由没食子酸经甲基化反应制备三甲氧苯甲酸工序，测得投料没食子酸（Ⅰ）25.0 ，未反应的没食子酸2.0 ，生成三甲氧苯甲酸（Ⅱ）24.0 。试求选择性与收率。已知化学反应式与分子量为：
分子量 188 212

解

2．在混酸配制过程中，已知混酸组成为H24 46％(质量百分比，下同)、3 46％、H2O 8％，配制混酸用的原料为92.5％的工业硫酸、98％的硝酸以及含有H24 69％的硝化废酸。试通过物料衡算确定配制1000 混酸时各原料的用量。为简化计算，设原料中除水外的其他杂质可忽略不计。

解：

混酸配制
搅拌釜
混酸配制过程可在搅拌釜中进行。以搅拌釜
为衡算范围．绘制混酸配制过程的物料衡算示意
图，如图1所示。图中为92.5％的硫酸用量， 硝化混酸1000
为98％的硝酸用量，为含69％硫酸的废
酸用量。 图1 混酸配制过程物料衡算示意图
图中共有4股物料，3个未知数．需列出3个独立方程。对3进行物料衡算得
（a）
对H24进行物料衡算得
（b）
对H2O进行物料衡算得
（c）
联解（a）、（b）与（c）得
＝469.4 ＝399.5 ＝131.1
根据物料衡算结果，可编制混酸配制过程的物料平衡表，如表1 所示。
表1 混酸配制过程的物料平衡表
输入
物料名称
工业品量
质量组成
输出
物料名称
工业品量
质量组成
硝酸
469.4
3 98
H2O 2
硝化混酸
1000
H24 46
3 46
H2O 8
硫酸
399.5
H24 92.5
H2O 7.5
废酸
131.1
H24 69
H2O 31
总计
1000

总计
1000

3．甲苯用浓硫酸磺化制备对甲苯磺酸。已知甲苯的投料量为1000 ，反应产物中含对甲苯磺酸1460 ，未反应的甲苯20 。试分别计算甲苯的转化率、对甲苯磺酸的收率与选择性。

解：
则甲苯的转换率为

对甲苯磺酸的转换率为

对甲苯磺酸的选择性为

4. 邻氯甲苯经α－氯化、氰化、水解工序可制得邻氯苯乙酸，邻氯苯乙酸再与2,6－二氯苯胺缩台即可制得消炎镇痛药——双氯芬酸钠。巳知各工序的收率分别为：氯代工序、氰化工序、水解工序、缩合工序。试计算以邻氯甲苯为起始原料制备双氯芬酸钠的总收率。

解：
，，，
设以邻氯甲苯为起始原料制备双氯芬酸钠的总收率为．则

5. 用苯氯化制备——氯苯时．为减少副产物二氯苯的生成量，应控制氯的消耗量。已知每100 苯与40 氯反应，反应产物中含38 氯苯、1 二氯苯以及61未反应的苯。反应产物经分离后可回收60 的苯．损失1 苯。试计算苯的单程转化率与总转化率。

解： 苯的单程转化率为

设苯的总转化率为，则

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