免疫学每章要点(精简).doc

第一章：免疫球蛋白
本章要点：
1. Ig的基本结构，功能和水解片段
2. Ig多样性形成的机制
3. 小分子抗体的特点
4.  单克隆抗体、基因工程抗体、嵌合抗体、改型抗体，CDR、ADCC等概念
一、 Ig的基本结构、功能和水解片段
(一) 基本结构
1、组成：由一对较长的和一对较短的多肽链组成
v 四条多肽链
长链：重链（Heavy Chain， H链），450-550aa，55-57KD
短链：轻链（Light Chain， L链），214aa，24KD
v 二硫键：H链和L链之间，两条H链之间，由二硫键连接，呈Y型
2、命名
H链：分五类δ、 μ、 γ、 ε、 α链，IgD 、IgM、 IgG、 IgE、 IgA
L链：分两型，κ型和λ型
3、分区
N端：aa序列变化（110个残基），C端 ：则相对稳定
v 可变区（Variable region， V区）
近N端：V区= 1/2 L链+ 1/4（1/5）H链
ＶＬ＋ＶＨ
v 恒定区（Constant region， C区）
近C端：C区= 1/2 L链+ 3/4（4/5）H链
　　　　　　 ＣＬ＋ＣＨ
v 铰链区位于CH1和CH2之间，富含脯aa，富有弹性，可自由折叠
意义：能使V区与不同距离的抗原结合、补体结合位点易于暴露,IgM和IgE
v 无铰链区

高变区（hypervariable regio，HVR）：可变区中某些区域的aa组成和排列特别易变化或具更高的变易性
CDR（互补决定区）：Ig的抗原结合部位和抗原表位互补结合部位，决定抗体的特异性
多克隆抗体：由含多种抗原表位的抗原刺激机体产生的免疫血清，含多种抗体的混合物，称多克隆抗体
（二） 功能
1、Ig 功能区
v L链： VL 、 CL
v H链：
IgG、IgA、IgD： VH、CH1、CH2、CH3
IgM、IgE：VH、CH1、CH2、CH3、CH4
2、功能区的作用
VL、VH： 抗原结合部位 HVR（CDR）与抗原表位结合
CH1、CL：遗传标志所在
IgG-- CH2：补体结合位点，通过胎盘部位 CH3：与各种组织表面IgG Fc受体 （FcγR）结合部位
IgM：CH3 ：补体结合位点
IgE：CH2、CH3 ：与肥大细胞、嗜碱性 粒细胞的（ IgEFc受体FcεR）结合部位

Ig的其他片段 ：
J链 （Joining Chain）：连接两个或两个以上Ig单体作用。
SIgA：二聚体 IgM：五聚体
分泌片SP（Secretory Piece）：是SIgA上 的一个辅助成分上皮细胞合成，分泌到黏膜细胞表面
作用：具抵抗外分比液中蛋白水解酶的降解作用，稳定SIgA的作用。
（三）水解片段
木瓜蛋白酶
IgG→→→→→→→→→→→ 2Fab段 + Fc段
（ 抗原结合片段） （可结晶片段）

胃蛋白酶
IgG→→→→→→→→→→→ F（ab’）2段 + pFc’段
（ 抗原结合片段） 碎片

意义：F（ab’）2段保持了与抗原结合的生物学活性，又减少了Fc段的生物学活性。可应用于生物制品研究，如精致抗毒素等

二、 Ig多样性形成的机制
1、组合造成的多样性
众多的V区基因片段的组合和轻重链的组合， 众多的V、D、J基因中，重排时每个片段只能取一个， 就存在多种组合。
Eg.VH： 51个基因片段，编码CDR1、CDR2部分的aa
DH： 30个基因片段，编码CDR3中的大部分aa
JH：6个基因片段，编码其余的CDR3部分的 aa和第四个骨架区
VH链：51 x 30 x 6 = 9180 种
2、连接造成的多样性
CDR3区位于V、J和V、D、J片段连接处，两片段之间可插入或丢失数个核苷酸，增加了互补决定区（CDR3）的多样性
N-氨基酸插入
3、体细胞高频突变造成的多样性
成熟的B 细胞重排的V区基因，往往在抗原的刺激下发生点突变，突变的频率非常高（每次细胞分裂，大约每1000个bp中就有一对发生突变，而其他体细胞的突变频率为10-10bp） 称为体细胞高频突变
三、 免疫球蛋白的生物学特性
1、 特异性结合抗原：
v 与Ag的结合具有高度特异性，必须是超变区与抗原的空间构象完全吻合
v 与抗原结合后，可介导体内的多种生理和病理效应（中和病毒、毒素，介导炎症反应），体外可产生凝集、沉淀现象用于检测等
2、活化补体：
v IgM，IgG1，IgG2，IgG3-------经典途径
v 凝聚的IgA，IgG4，IgE --------旁路途径
3、 结合Fc受体：Ig + Ag Ig的 Fc段活化 与细胞表面的Fc受体结合
v 介导I型超敏反应
v 调理吞噬作用
v 发挥ADCC作用
4、通过胎盘：IgG ： 唯一通过胎盘的免疫球蛋白
母体的IgG CH2 ——滋养层细胞内吞——主动外排——胎儿体内
吞噬囊泡中有IgG的Fc受体而无其他Ig受体，且IgG与FcγR结合后得以避免被酶水解
四、 小分子抗体的特点
小分子抗体：
Ig---酶解---提取Fv片段（VH+VL）或Fab段：
v 抗原结合特异性不变, 非常适合临床诊断，肿瘤的导向治疗
v 用噬菌体表达技术表达人抗体片段
v 人抗体多肽基因（VL，VH）+ 噬菌体（M13/Fd）外衣壳蛋白III基因的N端融合，转染E.coli，噬菌体表面出现抗体多肽
特点：
v 仅含V区结构 ，免疫原性较弱
v 分子量小，易通过血管壁，可有效克服肿瘤灶组织对抗体的生理阻抗
v 无Fc段，不与非靶细胞的FcR结合，易达肿瘤病灶，适合临床诊断，肿瘤的导向治疗
v 与靶细胞抗原结合力较弱
v 半衰期短，影响到达肿瘤局部抗体的浓度
五、抗体的异质性－抗体分子的多样性
抗原A/B--------机体------抗体A/B（识别不同抗原) Ig－可变区（CDR）差异
抗原A--------机体--------抗体A（IgM/IgG）：识别同一抗原） Ig－恒定区差异
抗体恒定区的异质性－－Ig 类型
1）类与亚类：
类： IgG、 IgM 、IgA、IgD、IgE
亚类：IgA：IgA1、IgA2（ α1、 α2）
IgG：IgG1—IgG4（γ1、 γ4）
尚未发现 IgM，IgD， IgE有不同亚类
2）型与亚型：
型：κ和λ，κ：λ=2：1 （人）
亚型：λ1-4 四个亚型
抗体异质性产生因素：外源性－－Ig 多样性 内源性－－Ig 血清型
Ig 多样性: a.自然界多种不同的抗原（表位）诱导机体产生多种不同的特异性抗体
b.同一种抗原（表位）诱导机体产生特异性相同、类型不同的抗体
Ig 血清型:Ig具有双重性：a.与相应抗原发生特异性结合－抗体特性
b.可诱导机体产生特异性抗体－抗原特性
类型：同种型 :（存在同种抗体分子中的抗原表位；同一种属所有个体Ig分子共
有的抗原特异性标志；具种属特异性，为种属型标志，存在IgC区）
同种异型 ：(同一种属不同个体间的Ig分子所具有的不同抗原特异性，因而可在同种异体间诱导免疫反应;为个体型标志，存在IgC区、V区)
独特型：（同一个体不同抗体形成细胞所产生的Ig分子的V区的抗原性不同（CDR 序列）
六、免疫球蛋白的生物合成
1.Ig主要由脾、淋巴结和其他淋巴组织内的桨细胞所产生。重链和轻链分别合成，然后装配。
2.Ig的合成过程：转录、mRNA剪切、合成重链和轻链；在粗面内织网装配四肽链；转运、加糖基、分泌胞外。
3.B细胞在抗原刺激后，最初只合成IgM，后合成IgG。
免疫球蛋白类型转换： 指一个B细胞克隆在分化过程中V区基因不变，而CH基因片段不断发生重排，即识别抗原的特异性不变，但Ig分子的类和亚类发生变化。
Ag →机体→ B细胞 ：先IgM（V—D—J—Cμ）、IgG （V—D—J—Cγ）
V区：V-D-J基因不变，识别抗体能力不变
C区：Cμ转换为Cγ，从IgM---IgG

第二章：补体系统
本章要点：
v 补体、补体系统、MAC的概念
v 补体三条激活途径的比较
v 补体的生物学功能
一、补体系统由补体的固有成分、补体调节蛋白和补体受体（CR）组成
1、补体的固有成分
v 补体成分C1--C9，其中C1由C1q，C1r，C1s三个亚单位组成
v MBL：甘露聚糖结合凝结素
v 丝氨酸蛋白酶
v B因子：C3激活剂前体
v D因子：C3激活剂前体转化酶原
v P因子：备解素
2、补体调节蛋白：以可溶性或膜结合形式存在
v C1抑制物
v I因子（C3b灭活因子）：对C3b具强大而迅速的灭活作用
v H因子：C3b灭活因子促进因子
v C4bp，C8bp
3、补体受体（CR）：介导补体活性片段或调节蛋白生物学效应(CR1------CR5)
v CR1 (CD35)：C3b受体，结合C3b，C4b
抑制补体活化
促进吞噬、清除免疫复合物
v ---CR2 (CD21) ：C3d受体，结合C3d，C3dg，EBV
调节B细胞功能
介导EBV感染
CR2缺陷小鼠B细胞数量减少
v ---CR3 (CD11b/CD18)：整合素b2亚家族成员
二、补体的理化性质
1、对热不稳定，60℃ 30分钟灭活
2、具酶活性（除外C1q），但均以无活性的形式存在体液中
3、C1q带有与抗体结合的位点
4、含量相对稳定，约占血清总球蛋白的10%，C3含量最高，病理状态时可升高或降低。

三、补体系统的激活特点
1、补体的激活过程，相继依次激活的连锁反应
活化的成分以：C3b ，C1 ，B，D 表示，
灭活的成分则用： i表示， i C3b 表示。
2、 激活过程是补体成分被消耗，裂解过程，产生一大一小两片段, 分别以b，a来表示
裂解
C3→→→→→→→→→→→→C3b + C3a
3、 激活可在液相或固相上进行，其片段复合物并非固定 在细胞膜上的某一点，而是向前滚动，越移越大，类似滚雪球
4、 系统中调控因子起控制激活作用，使之维持在适当水平。
四、 补体三条激活途径的比较
经典补体途径：识别阶段，活化阶段，膜攻击阶段

五、补体活化的调节
1．  补体自身衰变的调节： C3转化酶，C3b，C5b极易衰变，限制连锁反应的进行。
2．  调节因子的调节：
v C1抑制物（C1INH）：可与C1r，C1s结合，使之失去酶的活性。
v C4bp：可与C4b结合，抑制C4b与C2b的结合，抑制C3转化酶的形成。
v I 因子、 H 因子
v 膜辅助蛋白（MCP）：表达于白细胞，上皮细胞或成纤维细胞的表面，促使I因子裂解C4b，防止形成C3转化酶。
v 同源限制因子：a.C8bp：干扰C8与C9的结合
b.膜反应性溶解抑制物： 干扰C7，C8 与C5b6的结合，抑制MAC形成
v 衰变加速因子DAF (Decay Accelerating Factor, CD55)::结合C3b,C4b.分布于机体大部分细胞，促进C3和C5转化酶衰变。DAF缺陷导致阵发性血红蛋白尿
六、补体的生物学功能
u 溶解靶细胞： C5---C9参与，形成MAC。
u 调理作用：促进吞噬细胞的吞噬作用。如C3b，C4b，i C3b
u 炎症介质作用
Ø 激肽样作用：C2a----增加毛细血管通透性，引起炎症充血
Ø 过敏毒素样作用：C3a，C5a，C4a---肥大细胞，嗜硷性粒细胞受体---释放组胺等---毛细血管通透性 内脏平滑肌收缩
Ø 趋化作用：C3a，C5a --- 吸附具C3a，C5a受体的吞噬细胞---游走--- 补体激活部位。
u 免疫黏附和清除免疫复合物作用：
免疫黏附：Ag + Ab+C--- C3b或C4b ---RBC，血小板（CR1）--- 较大聚合物---运输至肝脏清除， 易被吞噬细胞吞噬。
七、补体病理
1.补体缺陷
2.补体与自身免疫性疾病
3.补体与休克, DIC，ARDS，中风，心肌梗塞
4.补体与病毒感染
5.补体与器官移植的超急性排斥
八、补体临床应用
l C1INH治疗遗传性血管神经性水肿内毒素休克
l C5抑制剂（5G1.1-SC）治疗心脏再灌注损伤（Phase IIa）
l 可溶性CR1(TP-10)治疗肺移植导致的再灌损伤，儿科心脏手术后的再灌损伤

第三章 细胞因子
本章要点
v CK、IL、IFN、TNF、”诱骗”受体 的概念
v CK作用的共性和生物学作用
v sCKR的产生，生物学作用与临床的关系
v CK有何临床意义
v CK基因治疗有哪些方法
细胞因子的共性：
1、 理化特性：（1）多为低分子量的蛋白或糖蛋白（15-30 KD）（2）CK与靶细胞的结合：无抗原特异性，也不受MHC限制（3）微量水平（PM）发挥作用：与靶细胞受体亲合力极高
2、 分泌特点：（1）多源性：一种细胞因子可由多种细胞产生，一种细胞也可产生多种细胞因子。（2）瞬时性： 短暂而自限过程（CK的mRNA易降解）
3、生物学作用特点：
作用方式：（1）自分泌应：CK的靶细胞就是产生CK的自身细胞，表现的生物学作
用（2）旁分泌： CK的靶细胞是产生CK的邻近细胞，表现的生物学作用（3）内分
泌： CK的靶细胞就是产生CK的远 距离的细胞，表现的生物学作用
作用多样性：（1）细胞因子参与多种机体的病理与生理作用（2）介导和调节免疫应答（3）参与炎症反应（4）促进细胞的增殖与分化（5）刺激造血（6）促进组织修复
作用复杂性：（1）多效性： 一种细胞因子可对多种靶细胞发挥作用，产生多种不同的生物学效应。（2）重叠性： 几种不同的细胞因子也可对同一种靶细胞发挥作用，产生相同或相似的生物学效应。（3）拮抗性： 一种细胞因子可以抑制另一种细胞因子的某种生物学作用。（4）协同性： 一种细胞因子可以增强另一种细胞因子的某种生物学作用。（5）双向性： 生理调节作用－－－适量 损伤机体－－－－－过量
4、网络性调节
众多的CKS相互诱生、相互促进、相互抑制、相互调节，形成十分复杂的网络

细胞因子的生物学活性：
v 介导非特异性免疫和促进炎症反应
v 调节免疫应答
v 刺激造血
v 诱导细胞调亡
v 形成神经-内分泌-免疫系统调节网络

细胞因子受体分类：根据细胞因子结构和功能分5个超家族
v 细胞生成素家族（I型CKR家族）：CKR包膜外区，与EPOR胞膜外区有高度同源:性。含有WSXWS基序（W-色aa、S-丝aa、X-任意aa）相应的CKs均与造血细胞增生、分化有关。成员：IL-2-7R、IL9、11、13、15、EPOR
v 干扰素受体家族（II型CKR家族）：胞膜外区有两个半胱氨酸的残基，成员：IFN-α、β、γ R
v TNF受体家族（III型CKR家族）：胞膜外区：4个有6个半胱氨酸的结构域重复组成，成员：TNFR、NGFR（神经生长因子受体）、Fas、CD40等
v 免疫球蛋白超家族（IV型CKR家族）：胞膜外区富含半胱氨酸，并含有Ig样功能区，成员：IL-1R、IL-6R、某些生长因子和激落刺激因子受体
v 趋化性细胞因子受体家族：属G蛋白偶联受体超家族： G蛋白偶联受体，由7个疏水性的跨膜区组成，和相应的配体结合后，经偶联GTP结合蛋白而发挥生物学效应

CKR的肽链组成
单链模式：仅由一条链组成，结合CK、传导信号EPOR、G-CSFR等
双链模式：α链：结合亚单位、β链：信号传导亚单位、IL-3R、IL-5R、GM-CSFR
多链模式：由多条链组成，其中两条链参与信号传导
IL-2R：α亚单位：结合亚单位
β亚单位：含有WSXWS基序
γ亚单位：参与信号传导
IL-2 γ链：IL-4、7、9、15R的公有链

细胞因子受体中的几个生物学现象
细胞因子受体的分子模拟现象： 微生物“窃取”机体防御系统中的“机密”，制造出与免疫分子同源的产物，从而逃避免疫系统的监视。疱疹病毒8型 --------- IL-8样受体、
牛痘病毒 -------------- IL-1R， sIFNrR
“诱骗”受体（decoy receptor）：指那些在胞膜外区与有功能的受体胞膜外区结构相似，具有结合配体的能力，但胞浆区缺乏转导信号能力的受体。意义： 与有功能的受体竞争相同配体，为受体水平的一种调控方式

可溶性细胞因子受体(soluble cytokine receptor sCKR)：是CKR的一种特殊形式，sCKR的氨基酸序列与膜结合型CKR（mCKR）胞膜外区同源，仅缺少跨膜区和胞浆区，sCKR可与相应配体特异性结合，但其亲和力一般比mCKR低。
产生机制：
（1）膜结合CKR，在蛋白水解酶的作用下， 胞外区脱落， 结合能力不变。
sIL-1R sTNFR sIFN-rR
（2）CKR的mRNA不同剪接后，新编码的SCKR转录子,表达SCKR, 由细胞分泌至胞外。（主要途径）sIL-4R sIL-7R sIFN-Ar
（3）膜受体酶解脱落和分泌型mRNA翻译同时存在：sIL-5R（a） sIL-1R（a） sSCFR
生物学作用：
（1）负调作用---与膜结合型CKR竞争CK--阻断CK作用-----膜受体的正常代谢途径，有利于处于活化状态的细胞恢复正常水平
（2）载体作用---与CK结合，防止CK被降解或清除，并将其运送到靶细胞的膜CKR处
（3）辅助作用--- 使原本对CK信号不敏感的靶细胞产生作用

CK临床治疗：
补充或添加疗法：肾性贫血：EPO；病毒感染：IFNa---干扰病毒的复制；肿瘤：TNF-瘤灶直接注射（直肠癌）
阻断和拮抗疗法：原理—抑制CK的产生，阻断CK与相应受体的结合，阻断结合后的信号传导过程 应用：自身免疫性疾病、移植排斥反应、感染性休克
抗TNF单克隆抗体：减轻、阻断感染性休克
IL-1受体拮抗剂：炎症、自身免疫性疾病
rs IL-1R：抑制移植排斥反应
基因疗法：免疫效应细胞介导的CK基因治疗
CK基因修饰的疫苗
成纤维细胞等载体介导的CK基因治疗
直接体内途径的CK基因疗法
CKR基因疗法
CK应用存在问题
v 半衰期短，需要短期内重复给药（静注IL-2的半衰期只有7~10min）；
v CK的多效性会产生较为严重的副作用。
v 其它如前期投入大、制备困难、产量低等。

第四章 CD和AM
本章重点：
何谓CD、AM、IgSF
参与T、B细胞识别和活化的
常见CD分子
选择素家族成员的组成、分布、配体和功能
AM有何生物学作用
AM有何临床意义
与T细胞识别与活化的有关CD分子：
CD3：分布成熟T细胞，功能a. 稳定TCR结构，形成TCR-CD3复合体b.参与信号传导
CD4：分布于部分T细胞（Th ）、胸腺细胞 ，配体MHC-II ，功能：a.粘附作用b.参与信号传导(HIV gP120受体 CD4+T细胞是HIV易感的靶细胞)
CD8：部分T细胞（CTL）、胸腺细胞 配体MHC-I ，功能：a.粘附作用b.参与信号传导
CD2 ：别名LFA2 分布：T、NK、95% 胸腺细胞 、部分恶变B 配体：CD58（LFA3）功能：a.粘附作用b.参与协同刺激信号传导c.参与胸腺细胞分化成熟
CD28：分布90%CD4+ T、50% CD8+ T，配体：B7分子 ，功能：参与协同刺激信号传导
（※※CD28与B7的结合为T细胞活化提供了第二信号）
CD152 ：别名CTLA-4 （细胞毒性T细胞活化抗原4），分布活化T细胞 ，配体：B7分子 ，功能：抑制T细胞活化，起负调节作用
CD154：别名CD40L， 分布：活化T、γδT细胞，配体：B细胞的CD40，功能：参与B细胞活化的协同刺激信号传导

与B细胞识别有关的CD分子：
CD79a/CD79b：别名 Igα/Igβ，分布：除浆细胞外的B细胞，功能：与BCR构成BCR-Ig
α/Igβ，参与信号传导
CD19：分布除浆细胞外的B细胞和树突状细胞，配体：各种激酶，功能：加强信号传导（B
细胞的特征性标志，形成CD19/CD21/CD81复合物，增强B细胞对抗原刺激的敏感性）
CD21：补体受体（CR2）EBV受体，分布：B、DC 上皮细胞，配体：C3b、C3d、EBV
功能：补体受体/EB病毒受体、介导免疫记忆
CD80/CD86 : 别名：B7，分布B、DC、APC、内皮细胞 ，配体：CD28、CTLA4 功能：
CD28 --正调节（T活化）CTLA4 -负调节（抑制IL-2R 的表达和IL-2的分泌，抑制T活化）
CD40：分布B、DC、APC、内皮 ， 配体：CD40L，功能：参与信号传导（※※与T细胞的CD40L结合，是B细胞活化的必须条件）

免疫球蛋白Fc受体
（1） IgG Fc受体：
FcγRI FcγRII FcγRIII
CD64 CD32 CD16
单核巨噬细胞、DC 单核巨噬细胞B，血小板 NK、巨噬细胞、肥大细胞
ADCC、清除免疫复合物， 介导吞噬作用和氧化性爆发 ADCC、促进吞噬
促进吞噬和促进吞噬cell释放炎症介质 有利于母体IgG通过胎盘 传递活化信号
（2） IgA Fc受体：
FcαR：CD89，分布于吞噬细胞，部分T、B细胞，介导吞噬作用，ADCC，释放炎症介质、超氧阴离子产生
（3） IgE Fc受体：
FcεRI FcεRII
无CD编号 CD23
肥大、嗜硷性粒细胞 B、单核细胞、噬酸
介导I型超敏反应 调节IgE合成、活化B细胞的一种标志

黏附分子（adhesion molecule，AM）
可分为整合素家族、免疫球蛋白超家族（IgSF）、选择素家族、钙依赖的黏附分子家族、粘
蛋白样家族等五类
AM生物学作用：
l 参与炎症反应
l 参与免疫细胞的识别与活化
l 参与淋巴细胞归巢
l 参与调节免疫细胞的调亡
l 其他作用（参与凝血、创伤愈合、参与细胞的伸展与移动、参与肿瘤细胞转移等）
AM分类：
整合素家族：主要介导细胞与细胞外基质的黏附，使细胞得以附着以形成整体。
分布特点: 1.一种整合素可分布于多种细胞，同一种细胞可表达多种整合素2. 一种整合素可识别几种不同配体， 同一种配体可结合不同种类整合素。
免疫球蛋白超家族（IgSF）:是一类与Ig的V区或C区具有相似的折叠结构，其氨基酸组成也有一定的同源性的黏附分子。特点:IgSF黏附分子，相互识别，互为配受体关系。
选择素家族：指表达于白细胞、活化内皮细胞及血小板表面，可在血流状态下介导白细胞与血管内皮细胞间的黏附，进而介导白细胞向炎症部位游走，参与炎症反应。

第五章     MHC 分子
本章要点：
v MHC、HLA、移植抗原、组织相容性抗原的概念
v 比较HLA-I类和II类分子在结构、组织分布和功能特点
v HLA的生物学功能有哪些
v HLA与临床有什么关系
HLA复合体遗传特征：
单倍型遗传方式： 单倍型---指HLA基因在同一条染色体上的组合，即某几个等位基因的特定基因总是连锁在一起。（连锁：指分属两个或两个以上的等位基因，同时出现在一条染色体上时，它们并不是自由组合而是联合传递，称连锁。）
高度多态性：指一个基因座位上存在多个等位基因，而对某一个个体来说，只能具备其中的任何两个基因，分别来自父方和母方。
连锁不平衡：指分属两个或两个以上的等位基因，同时出现在一条染色体上的几率高于
随机出现的频率。
HLA多态性的产生及意义
1、 产生：MHC基因突变和自然选择的结果适者生存： 具较强抗病能力和较低死亡率的个
体的等位基因会有更多的机会将等位基因传递给后代。
2、 意义：造就诱导不同免疫应答个体。
造就对疾病易感不同的个体，应对各种病原体感染
给予物种强大的应变能力，有利于物种繁殖

HLA的生物学功能
1、参与抗原的加工和提呈：内源性抗原---APC---抗原肽+MHC-I---CD8+细胞识别
外源性抗原---APC---抗原肽+MHC-II ---CD4+细胞识别
2、 参与对免疫应答的遗传调控
3、 免疫细胞相互作用的限制性
4、 参与免疫调节
5、 参与T细胞分化过程
6、 引起移植排斥反应

HLA与临床医学：
1、HLA与器官移植：供受者在HLA-A和HLA-B相配的位点数越多， 移植物存活率越高
HLA-DR的匹配尤其重要，受者的HLA-DR类型对移植物存活影响较大
2、HLA分子的异常表达和临床疾病：肿瘤细胞 病毒感染细胞HLA I分子表达障碍
诱发自身免疫：I型糖尿病、慢性甲状腺炎等HLA II类分子异常表达
3、HLA与疾病的关联：强直性脊柱炎—I类B27，I型糖尿病：DR3/DR4
4、HLA与亲子鉴定和法医学

第六章 淋巴细胞
本章要点：
w T细胞发育基本过程、表面分子（抗原、受体）
w T细胞在胸腺内发育过程及其结果
w 何谓T细胞发育过程的阴性选择和阳性选择？
w T细胞表面分子（抗原、受体）
w T细胞亚群及其功能
w B细胞发育基本过程
w B细胞表面分子（抗原、受体）
w 单核巨噬细胞的功能
w NK细胞的概念、功能
成熟T细胞的两个特征：
a. T细胞识别抗原受MHC限制，即TCR不仅特异性识别由APC加工、处理的抗原肽，同时须识别与抗原肽结合为复合物的MHC分子
b. 机体T细胞库一般不对自身MHC分子或与之结合的自身抗原产生应答，此即自身耐受
一、T细胞的分化发育
(一）、T细胞在胸腺内的发育过程
“三步曲”：
w 早期阶段 早期T细胞的主要表型为CD4-和CD8-,称双阴性细胞（Double Negative cell ,DN）
w 第二阶段 前T细胞由双阴性分化为双阳性CD4+CD8+（ Double Positive cell,DP）
w 第三阶段 DP细胞经历阳性和阴性选择，发育为CD4+或CD8+的单阳性细胞(Single Positive cell,SP),即成熟T细胞。
(二）T细胞发育的阳性选择（以此获得MHC限制性）
早期胸腺细胞为CD2+CD3+CD4-CD8-，由于TCRβ基因重排和表达，继而发育成双阳性CD4+CD8+（DP）
若双阳性细胞与胸腺上皮细胞表面自身肽-MHC-I类分子以适当亲和力结合，则发育为仅表达CD8分子，不表达CD4分子的单阳性细胞
若双阳性细胞与胸腺上皮细胞表面自身肽-MHC-II类分子以适当亲和力结合，则发育为仅表达CD4分子，不表达CD8分子的单阳性细胞
如果DP细胞的TCRαβ能与胸腺基质细胞表面的MHC-I和MHC-II类分子高亲和力结合，被选择继续发育，否则凋亡(apoptosis)
(三）T细胞发育的阴性选择（以此获得自身耐受性）
1、胸腺内树突状细胞和巨噬细胞表达高水平的MHC-I和MHC-II类抗原，并与自身抗原形成复合物，SP细胞如能识别自身抗原肽-MHC复合物，即发生凋亡，否则继续发育成熟
2、通过阴性选择获得自身耐受性
二、T细胞的表面标志
(一）T细胞表面受体
1、TCR 为T细胞特异性识别抗原的受体，特征性标志。TCR-CD3复合物是T细胞识别抗原和转导信号的主要单位。其中TCR 识别特异性MHC分子提呈的抗原肽，CD3则转导T细胞活化的第一信号。TCR可分为TCRαβ（约95%）和TCRγδ两种类型
2、细胞因子受体（CKR） IL-1、2、4、5、6、7R
3、其他表面受体：病毒受体：HIV包膜gp120的受体—CD4
丝裂原受体：能诱导T、B细胞增殖和分化的物质:刀豆蛋白（ConA） 植物血凝素（PHA）美洲商陆（PWM）
绵羊RBC受体(E受体） CD2分子、人类T细胞表面标志
(二）T细胞表面抗原
①  MHC抗原： MHC-I，MHC-II
②  分化抗原：CD4（或CD8）作为协同受体；CD2、CD28、CD40L、CD45R 等，作为协同刺激分子（黏附分子）参与T细胞抗原识别、信号转导及激活。
三、T细胞亚群及其功能

表型 ：CD4、CD8
TCRαβ
T细胞 功能： 调节性T细胞：Th、Ts
TCRγδ 效应性T细胞：CTL/Tc、TDTH
(一）TCRαβT细胞和 TCRγδT细胞
1、TCRγδT细胞多为DN细胞或少数CD8+细胞， TCRαβT细胞为SP（CD4+或CD8+）细胞，占外周血成熟T细胞的90%~95%
2、TCRγδT细胞的特点：
①其分子结构及与抗原结合特性同Ig更为相似；
②对多肽抗原的识别无MHC限制性，且多肽无须被处理为小分子肽段，可以完整形式被识别；
③不识别多肽-MHC分子复合物,但对某些MHC-I类样分子所提呈的抗原产生应答；
④作用：是具有原始受体的第一线防御细胞，在抗肿瘤,微生物感染免疫中发挥重要作用。
(二）辅助T细胞（TH, CD4+T细胞）
1、人(鼠)TH细胞分TH1和TH2 不同点:
1)产生细胞因子种类不同
TH1细胞主要分泌IL-2、IFN-γ和TNF-β等,
TH2细胞主要分泌IL-4、IL-5、IL-6和IL-10
2）对细胞因子的反应性不同
IFN-γ诱导TH1分化，抑制TH2增生；
IL-4诱导TH2分化，与IL-13一起抑制TH1细胞功能；
IL-2同时引起TH1和TH2细胞增生
2、 TH1和TH2的分化和相互转换：主要因素：
1）抗原类型和浓度：低剂量使TH0→TH1；高剂量使TH0 →TH2细胞。
2）抗原提呈细胞APC类型： Mφ提呈抗原诱导TH1细胞分化和激活； B细胞提呈抗原
诱导TH2细胞分化和激活。
3）局部微环境细胞因子作用：IL-12促使 TH0→TH1；IL-4促TH0→TH2
4）其他因素：
黏附分子的作用：朗罕细胞向TH1细胞提呈抗原需要黏附分子，向TH2细胞提呈抗原无需黏附分子参与。
激素作用：糖皮质激素增强TH2细胞活性，脱氢表雄甾酮可增强TH1细胞活性。
3、TH1和TH2免疫功能
TH1参与细胞免疫和迟发型变态反应,又称炎症性T细胞（相当于TD),对胞内菌感染作用大；
TH2刺激B细胞增殖产生抗体(相当于传统的TH),与体液免疫有关 ，在超敏反应及机体抗
寄生虫免疫中发挥重要作用
(三） 细胞毒T细胞(CTL)：主要是CD8+ CTL
CTL功能-----杀伤功能: 参与抗肿瘤、抗病毒作用
CTL杀伤靶细胞的机制：
①分泌穿孔素；
②释放多种丝氨酸酯酶，通过活化穿孔素而促进杀伤作用；
③分泌淋巴毒素，直接杀伤靶细胞；
④活化的CTL高表达FasL，通过与靶细胞表面Fas抗原结合，可诱导靶细胞凋亡。
CTL杀伤靶细胞特点：受MHC-I类分子限制、此外，还有少量CD4+具有CTL作用
四 ）抑制性T细胞（Ts细胞）
曾认为是一类CD8+ T，现在未确定该亚群的独特标志，功能-----抑制作用
作用靶细胞：主要是抗原特异性的TH细胞和B细胞
作用机制：①直接对抗原提呈细胞产生胞毒效应；②分泌抑制因子发挥作用；③通
过独特型网络而发挥抑制效应
作用意义：参与免疫调节，抑制自身免疫病产生；能抑制在胸腺内不能形成自身耐受的自
身反应性T细胞克隆；对“非已抗原”诱发的免疫应答也有抑制作用，。

四、B细胞的分化发育
w B细胞的分化过程可分为两个阶段，即抗原非依赖期和抗原依赖期
第一阶段：发生在骨髓 骨髓中的pro-B细胞丢失CD43，即转化为pre-B细胞，进而发育为μ+的不成熟B细胞；进一步发育为μ+δ +的成熟B细胞。
发育基本过程：骨髓多能造血干细胞→淋巴干细胞→前B细胞→ 未成熟B细胞→成熟B细胞。
第二阶段：发生在外周免疫器官 接受抗原刺激后，B细胞可发生类型转换，最终分化为浆细胞
（在B细胞发育过程中，可能出现针对自身抗原的B细胞克隆。机体通过阴性选择过程清除具有自身反应性的B细胞克隆，实现自身耐受。）

五、B细胞的表面标志
（一）表面受体
1、抗原受体（BC