原发性肝癌诊疗规范之介入治疗ppt课件.ppt

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,中晚期原发性肝癌的治疗,付慧英,原发性肝癌,背景,HCC,之介入治疗,HCC,之靶向治疗,HCC,治疗展望,原发性肝癌,背景,HCC,之介入治疗,HCC,之靶向治疗,HCC,治疗展望,消融,索拉非尼,Stage 0,PST 0,ChildPugh A,早早期,(0),单个肿瘤,2cm,原位癌,早期,(A),单发病灶,or 3,个结节,2,ChildPugh C,肝癌,中期,(B),多发结节,r,PST 0,Stage AC,PST 02,ChildPugh AB,HCC,PS 02,PS 34,血管侵犯,Child-Pugh C,无,有,全身状况,肝功能,肝外转移,Child-Pugh A/B,无,有,肿瘤数目,TACE,放疗,分子靶向治疗,系统化疗,TACE,手术切除,放疗,分子靶向治疗,系统化疗,1,个,23,个,4,个,肿瘤大小,3cm,3cm,治疗选择,TACE,手术切除,+,局部消融,肝移植,手术切除,TACE+,消融,肝移植,5cm,5m,APASL,指南,不可手术切除,JSH,指南,JSH,指南推荐,Child Pugh A/B,级、有血管侵犯或无血管侵犯但肿瘤数目,4,个或最大直径,3cm,可给予,TACE/TAI,治疗,APASL,指南推荐,Child Pugh A/B,级、肿瘤数目,3,个或最大直径,5cm,有血管侵犯者可采取,TACE,治疗,A,期,15.3,B,期,27.1,C,期,53.9,D,期,按照,BCLC,分期方法分期，我国大部分肝癌患者为中晚期,仅有,20%,的患者在诊断时可行根治性手术切除。大部分需要非手术治疗,非手术治疗能使相当一部分患者的生活质量改善，生存期延长,2.6,能接受根治术的少！大部分需要非手术治疗,*数据来源于,2008,2009,年的中国肝癌特征和治疗分析调研,TACE,91.44%,N=2058,应用比例（,%,）,中国肝癌患者治疗现状,介入治疗是目前我国,HCC,患者最重要的治疗手段,TACE,是最主要的介入治疗方式,放射治疗,消融治疗,系统药物,手术治疗,介入治疗,1.6%,10.79%,10.69%,50.38%,61.9%,治疗策略,TACE,治疗中期,HCC,获益的循证依据,19.Llovet JM,et al.,Hepatology,2003;37:429,442.,20.Llovet J et al,Lancet,2003;362:190717.,10.Llovet JM et al.,J Hepatol,2008;48:S20-S37.,荟萃分析显示,TACE,治疗总体显示生存获益（,1978-2002,）,中期,HCC,患者的中位生存期延长至,20,月,试验患者人数,随机效应模型的优势比,(95%,置信区间,),Lin et al,1998,63,GETCH,199596,Bruix et al,199880,Pelletier et al,199873,Lo et al,200279,Llovet et al,2002112,总计,503,异质性,p=0.14,0.010.10.51210100,有利于治疗组有利于对照组,p=0.017,中期,HCC,患者的自然中位生存时间预计在,16,月左右，而化疗栓塞术使患者的中位生存时间延长到,20,月。,肝癌介入治疗的理论基础,介入栓塞（,TAE,）治疗的理论依据,正常肝组织血供的,70%-75%,来自门静脉，肝动脉血供仅占,25%-30%,，肝癌血供的,95%-99%,来自肝动脉。,栓塞肝动脉的肿瘤支可阻断瘤体血供，肿瘤坏死，对肝组织影响小。,栓塞剂可制成各种载药剂型，具有化学治疗、放射治疗等作用，除了阻断血供外还能直接杀伤肿瘤细胞,。,肿瘤化疗的疗效与抗癌药在肿瘤内的浓度以及药物与肿瘤的,接触时间成正比，动脉灌注后，药物在组织内的峰浓度比值比静,脉给药提高,40,200,，药物浓度增加,l,倍，杀伤痛细胞的能,力可增加,10,25,倒,121,。另外，,TACE,减少了抗痛药与血浆蛋白,的结合率，其伞身的副作用明显降低。,TACE,还利用肿瘤动脉的,特殊性,(,廓清系统缺如,),，将抗癌药大剂量、高浓度混悬灌沣于,肿瘤组织，,IiP,I,在阻断肝癌血供的同时使抗癌约滞留其中缓慢释,放，从而发挥栓塞和化疗的双重作用，有效地杀伤残留肿瘤细胞。,局部动脉灌注化疗（,TAI,）的优点,局部肿瘤组织药物浓度明显提高，全身循环药物浓度明显降低，具有明显的组织靶向性。,全身不良反应明显降低，但局部脏器不良反应相对较重。,化疗剂量可以大大提高。,疗效明显提高,TAI,时，肝脏药物浓度是全身的,100-400,倍，肿瘤组织与正常组织的药物浓度比达,2-201,TAI,选择性肝动脉灌注（,TAI,）治疗是通过导管以等于或小于静脉给药的剂量动脉内灌注药物。这样可使靶细胞局部药物浓度提高和延长药物与病变接触时间，并且减少全身的药物总剂量，达到提高疗效和减少副作用的目的。常用的主要是化疗药物，化疗药物的疗效与肿瘤所在部位药物的有效血浓度及药物与肿瘤接触的时间呈正相关关系。另外也可以灌注中药制剂、,CIK,细胞过继性免疫治疗。,TAE,选择性肝动脉栓塞（,TAE,）是通过导管将栓塞剂选择性注入肿瘤血管和肿瘤供血动脉，阻断肿瘤供血，封闭肿瘤血管床，从而抑制肿瘤生长。这相当于把肿瘤“饿死”。,TACE,肝癌介入治疗是指经股动脉插管将抗癌药物或栓塞剂注入肝动脉的一种区域性局部化疗,.,它是目前非开腹手术治疗肝癌的首选方法，其疗效已得到肯定。,选择性肝动脉化疗栓塞（,TACE,）就是经导管既给化疗药物，又给栓塞剂。通过两种途径消灭肿瘤。,数字减影血管造影机,严格掌握临床适应证,规范化和个体化,介入放射,学,以影像诊断学为基础,并在影像设备的导向下,利用经皮穿刺和导管技术等,对一些疾病进行非,外科,手术治疗或者以取得组织学、细菌学、生理和生化材料，以明确病变性质。,介入所需的导向设备,最常用,DSA(,数字减影血管造影,（,Digital subtraction angiography,）,其次是,B,超、,CT,或,MRI,不能手术切除的中晚期患者,可以手术切除，但由于其他原因,(,如高龄、严重肝硬化等,),不能或不愿接受手术的患者,国内经验表明，介入治疗对于包膜比较完整的巨块型肝癌和大肝癌比较有效,血清,AFP,肿瘤病灶是否包膜完整、边界清楚,门静脉有无癌栓,主要适应证为不能手术切除的中晚期,HCC,，无肝肾功能严重障碍,，包括：,巨块型肝癌：肿瘤占整个肝脏的比例,70%,多发结节型肝癌,门静脉主干未完全阻塞，或虽完全阻塞但肝动脉与门静脉间代偿性侧支血管形成,手术失败或术后复发者,肝功能分级（,Child-Pugh,）,A,或,B,级，,ECOG,评分,0,2,分,肝肿瘤破裂出血及肝动脉,-,门脉静分流造成门静脉高压出血,肿瘤切除术前应用，可缩小肿瘤，有利于二期切除，同时明确病灶数目,小肝癌,，,但不适合或者不愿意进行手术、局部射频或微波消融治疗者,控制局部疼痛、出血以及栓堵动静脉瘘,肝癌切除术后，预防复发,肝功能严重障碍（,Child-Pugh C,级）,凝血功能严重减退，且无法纠正,门静脉主干完全被癌栓栓塞，且侧支血管形成少,合并活动性感染且不能同时治疗者,肿瘤远处广泛转移，估计生存期,3,个月者,恶液质或多器官功能衰竭者,肿瘤占全肝比例,70%,癌灶；如果肝功能基本正常，可考虑采用少量碘油乳剂分次栓塞,白细胞,3.010,9,/L,（非绝对禁忌，如脾功能亢进者，与化疗性白细胞减少有所不同），血小板,6010,9,/L,适应证,失去手术机会的原发或继发性肝癌,肝功能较差或难以超选择性插管者,肝癌术后复发或术后预防性肝动脉灌注化疗,禁忌证,肝功能严重障碍者,大量腹水者,全身情况衰竭者,白细胞和血小板显著减少者,肝肿瘤切除术前应用，可使肿瘤缩小，利于切除。同时能明确病灶数目，控制转移,无肝肾功能严重障碍、无门静脉主干完全阻塞、肿瘤占据率小于,70%,外科手术失败或切除术后复发者,控制疼痛，出血及动静脉瘘,肝癌切除术后的预防性肝动脉化疗栓塞术,肝癌肝移植术后复发者,肝功能严重障碍，属,Child-Pugh C,级,凝血机能严重减退，且无法纠正,门静脉高压伴逆向血流以及门脉主干完全阻塞，侧支血管形成少者（若肝功基本正常可采用超选择导管技术对肿瘤靶血管进行分次栓塞）,感染，如肝脓肿,全身已发生广泛转移，估计治疗不能延长患者生存期,全身情况衰竭者,癌肿占全肝,70%,或以上者（若肝功能基本正常可采用少量碘油分次栓塞）,80s,第一例,TACE,术在日本进行,对不可切除的,HCC,无明确的可获益的治疗方法,1995,2002,香港及巴塞罗那研究,重新证实了,TACE,的疗效,新英格兰发文认为,TACE,治疗肝癌无效,1999,确立,BCLC,分期,TACE,治疗,被打入冷宫,2011,2009,TACE,逐渐成为,肝癌主要治疗方式,TACE,成为,B,期肝癌患者的标准治疗,1995,Murakami,Microwave,1976,Goldstein,TAE,1979,Nakakuma,Lipiodol TOCE,1986,Livraghi,PEI,1986,Onik,Cryoablation,1992,Masters,Laser,1993,Rossi,RAF,1994,Ohnishi,PAI,TIPS,stent in IVC,biliary tract,portal vein,基本操作,肝动脉造影，,采用,Seldinger,方法,造影图像采集应包括,动脉期、实质期及静脉期,；应做肠系膜上动脉造影，注意寻找侧枝供血,Dr Sven-Ivar Seldinger(1921-1998),a Swedish radiologist from Mora,Dalarna County,介入常用的器械,穿刺针,Seldinger,法示意图,Seldinger Technique,介入常用的栓塞物质,明胶海绵（固体、,短、,中,效栓塞剂）,碘油（液体、长效栓塞剂）,无水酒精（液体、长效栓塞剂）,不锈钢圈（固体、长效栓塞剂）,聚乙烯醇（PVA）（固体、长,效栓塞剂）,药物途径,药物,导管,肝动脉（,100%,）,肝静脉,右心房,右心室,肺动脉,肺静脉,左心室,左心房,主动脉 肾、肝(,10%,),和其他部位,首 过 效 应,分析造影表现，,明确肿瘤的部位、大小、数目以及供血动脉,超选择插管,至肿瘤供血动脉内给予灌注化疗,常用药物有阿霉素（,ADM,）或表阿霉素（,EADM,）、顺铂（,PDD,）、,5-,氟尿嘧啶,(5-Fu),、羟基喜树碱（,HCPT,）以及丝裂霉素（,MMC,）等,操作程序要点和分类,肝动脉灌注化疗,(TAI),尽可能采取超选择插管,选择合适的栓塞剂,一般用超液化乙碘油与化疗药物充分混合成乳剂，碘油用量应根据肿瘤的大小、血供情况、肿瘤供血动脉的多寡酌情掌握，也可以选用其他栓塞剂,肝癌合并动静脉瘘者，首先要有效地栓堵动静脉瘘，再进行针对肿瘤的,TAE,重度动静脉瘘者，一般主张仅采取,TAI,治疗,操作程序要点和分类,肝动脉栓塞,(TAE),国内临床上最常用,TACE,治疗肝癌的依据：,化疗药物,肝癌组织,95%,99%,的血供 肝动脉,20%,25%,的血供,正常肝组织,70%,75%,的血供 门静脉,操作程序要点和分类,肝动脉栓塞化疗,(TACE)-1,(,即同时进行,TAI,和,TAE),TACE,TACE,为不能手术切除中晚期肝癌首选和最有效的治疗方法,TACE,前,明确肿瘤部位、大小、数目及供血动脉,超选择插管,至肝右动脉及肝左动脉分别给予灌注化疗。导管头端应越过胆囊、胃右动脉与胃网膜动脉等血管,化疗,药物适当稀释,，缓慢注入靶血管，灌注时间不应,20 min,将超液化乙,碘油与化疗药物充分混合成乳剂,，用微导管超选择插入肿瘤的供血动脉支，经导管将混合物缓慢注入靶血管,栓塞时应尽量,避免栓塞剂栓塞正常肝组织,或进入非靶器官,操作程序要点和分类,肝动脉栓塞化疗,(TACE)-2,在透视监视下依据肿瘤区碘油沉积是否浓密、瘤周是否已出现门静脉小分支影为界限，,碘油用量通常为,5,20 ml,，一般不,30 ml,供血动脉明显增粗的肝癌患者，通常主张在碘油乳剂栓塞后加用颗粒性栓塞剂,栓塞时应尽量,栓塞肿瘤的所有供养血管,勿将肝固有动脉完全闭塞,，以利于再次,TACE,治疗,操作程序要点和分类,肝动脉栓塞化疗,(TACE)-3,由于栓塞不彻底和肿瘤侧支血管建立等原因，难以使肿瘤达到病理上完全坏死,TACE,治疗后由于肿瘤组织缺血和缺氧，残存肿瘤缺氧诱导因子（,HIF,）水平升高，从而使血管内皮生长因子,VEGF,高表达。这些因素可导致肝内肿瘤复发和远处转移,TACE,治疗的局限性,是,TACE,治疗的最常见不良反应,主要表现为发热、疼痛、恶心和呕吐等,此外，还有穿刺部位出血、白细胞下降、一过性肝功能异常、肾功能损害以及排尿困难等,一般来说，,TACE,后的不良反应会持续,5,7,天，经对症治疗后大多数病人可以完全恢复,栓塞后综合征,介入治疗间隔期综合治疗：,宜采用保肝、提高免疫力及中医扶正固本治。,中医中药：介入术后,2,周，可开始应用。原则为扶正固本，补气，提高免疫力，调理。禁用以毒攻毒、软坚散结、活血化瘀、清热解毒类药物。,提高免疫力措施：干扰素、胸腺肽、转移因子、白细胞介素,、肿瘤坏死因子、,LAK,细胞、香菇多糖、保尔佳等。可单独或选用,2,3,种药物联合使用。,疗效观察、分析的指标和方案,临床观察和实验室检查，前者指症状和体征的变化，后者包括,AFP,水平、免疫指标、肝功能的血常规等。,影像学检查主要了解肝肿瘤缩小和坏死程度及有无新病灶。,B,超和彩色多谱勒超声简单易行，可观察肿瘤缩小情况，了解肿瘤病灶的血流情况。,CT,不但能显示肿瘤病变大小,而且能观察肿瘤内碘油沉积情况；,MRI,不仅能显示肿瘤的大小，还可以显示肿瘤组织坏死和存活情况。,影像学随访检查常在,TACE,后,30,35,天进行。首次介入术后，通常行,CT,检查。,选用何种影像学检查，依检查目的和病人的经济情况而定。根据临床观察、实验室和影像学检查结果，综合考虑病人的进一步治疗方案。,肝癌的栓塞治疗,介入前,DSA,介入前,介入后,2,月,介入后,8,月,肝癌的栓塞治疗,疗效评价的标准,判断疗效好坏的标准之一,:,是观察碘化油在肿瘤内充填的程度,多认为完全或基本充填为疗效好,此时肿瘤往往无增大,甚至缩小,而部分充填或无充填则多认为是效果欠佳,此时肿瘤常有增大甚至转移。,影响碘化油充填程度的因素是多方面的,:,肿瘤血供和灌注碘化油剂量,(,总的灌注量和实际进入肿瘤内并沉积的剂量,),以及灌注时的压力均与填充程度有关。一般而言,肿瘤血供越丰富,碘化油栓塞程度和沉积越完全,;,灌注时压力越大,进入肿瘤内的碘化油越多,充填效果越好。肿瘤血供越丰富,瘤内可容纳的药物和碘化油剂量越大,灌注时药物和碘化油越容易进入肿瘤内,而且分散到周围正常肝组织的药物和碘化油就越少,即抗肿瘤的治疗作用就越大,正常肝脏受损害的程度越轻。,建议,第一次介入治疗后,4,6,周,复查,CT,和,/,或,MRI,后续,复查可,间隔,1,3,个月,介入治疗的频率依随访结果而定,最初,2,3,次介入治疗间隔可以较短，此后，,在肿瘤无进展的情况下应延长治疗间隔,，以保证肝功能的恢复,在治疗间隔期，可利用,CT,和,/,或,MRI,动态增强扫描评价肝脏肿瘤的存活情况，以决定是否需要再次进行介入治疗,经多次介入治疗后，肿瘤仍继续进展，考虑换用或联合其它治疗方法,HCC,PS 02,PS 34,血管侵犯,Child-Pugh C,无,有,全身状况,肝功能,肝外转移,Child-Pugh A/B,无,有,肿瘤数目,TACE,放疗,分子靶向治疗,系统化疗,TACE,手术切除,放疗,分子靶向治疗,系统化疗,1,个,23,个,4,个,肿瘤大小,3cm,3cm,治疗选择,TACE,手术切除,+,局部消融,肝移植,手术切除,TACE+,消融,肝移植,3cm,或单个肿瘤,5cm,手术切除的生存率高于,TACE,因肝功能储备问题或包膜不完整而不能手术切除的患者，建议可以采用,TACE,不能耐受或不适宜其它抗癌治疗措施的患者，若符合,UCSF,标准，也可以可考虑肝移植,可手术切除的肝癌，原则上术前不主张进行,TACE,4,个肿瘤,对于肿瘤数目,4,个以上的患者，建议,TACE,控制肝脏肿瘤，,一般不宜首先考虑手术切除治疗。上述治疗也可与消融治疗联合应用,合并门脉主要分支癌栓,如无法完整切除肿瘤及肉眼癌栓，建议进行放疗和,/,或门脉支架植入和,TACE,当肿瘤和癌栓可被整块切除时，建议“肝癌手术切除、门静脉取栓、化疗泵植入术后门静脉肝素冲洗、持续灌注化疗,TACE”,等,以外科为主的综合治疗,合并下腔静脉癌栓,如癌栓是肿瘤增大压迫引起，且无症状，可不放支架，仅采用,TACE,治疗，观察肿瘤能否缩小,如癌栓是肿瘤侵犯下腔静脉引起，建议在,TACE,的同时放置下腔静脉支架或先放支架，,并可联合放射治疗,均建议联合或序贯应用系统治疗（如索拉非尼等）,不适合肝肿瘤缩小后,II,步切除：肝动脉造影及,CT,片除显示主瘤灶之外，有数个子结节且难以切除者；瘤体直径,5cm,，仅能作姑息性手术切除者；门静脉主干或大分支，或肝静脉大支内有癌栓者；已有肝外转移者；严重肝硬者。,肝肿瘤缩小后,步切除,大肝癌经介入治疗缩小，多数学者主张,步外科手术切除，但应严格掌握手术适应证。,肝肿瘤术后的预防性介入治疗,肝癌切除术后,40,天左右行首次肝动脉插管，若肝动脉造影未发现复发灶，先行化疗，再注入,5,6ml,碘油，,4,周行,CT,复查，以期达到早期发现和治疗小的复发灶。,若无复发灶，则分别间隔,3,个月和,6,个月行第,2,、,3,次肝动脉预防性灌注化疗。,治疗策略,早期,HCC,术后,TACE,辅助治疗,肝癌根治性切除术后,TACE,的价值至今尚不明确,国内外报道的回顾性资料中较多持肯定态度,数个前瞻性，包括小样本随机对照研究结论多不一致甚至相反,RCT,研究,根治术后,TACE,辅助治疗,3,年生存率,(RCTs&NRCTs),随机效应模型（,Der Simonian,和,Laird,法）,作 者,(,年,),：,Kohno et al,，,1996,病 例 数：,48 vs.40,(TACE vs.,对照,),3,年复发率：,63%vs.68%(p=ns),作 者,(,年,),：,Lai et al,，,1998,病 例 数：,30 vs.36,(TACE vs.,对照,),3,年复发率：,82%vs.52%(p=ns),31.,沈锋，吴孟超,.,中国临床肿瘤学教育专辑,2006,；,234-8.,32.P.Mathurin,et al.,Aliment Phamacol Ther,2003;17:1247-61.,10.Llovet JM et al.,J Hepatol,2008;48:S20-S37,.,背 景,第一部分,原发性肝癌诊疗规范之介入治疗,第二部分,原发性肝癌介入治疗进展,第三部分,改进栓塞材料和技术,与其他治疗手段联合应用，,TACE,与分子靶向治疗药物（如索拉非尼）的联合应用是近年来的研究热点,TACE,是,HCC,非手术治疗应用最广泛的方法,TACE,治疗有局限性，,如局部病灶难以彻底处理，使,VEGF,高表达、不能处理全身情况,等,如何提高,TACE,治疗肝癌的疗效？,TACE,栓塞材料及相关器材的发展,90Y,微球,PVA,coil,Gelfoam,lipiodol,铁磁微球,32,P-,玻璃微球,无水乙醇,白芨,土贝母皂甙微囊,ContourSe,微球,海藻酸钠微球,丝线,碘油磁液,DCB,以微球为主的化疗栓塞,DC Beads-药物,洗脱微球,1.Cardiovasc Intervent Radiol.2010;33:41-52.;2.Hepatology.2010 Apr 19.Epub ahead of print.,安全性：所有患者,与传统,TACE,相比，药物洗脱微球组,ALT,平均最大增加值降低了,50%,（,P,0.001,）,与传统,TACE,相比，药物洗脱微球组缓解率明显增加（客观有效率,P,=0.038,，疾病控制率,P,=0.026,）,完全缓解,客观反应,病情稳定,Child Pugh B,ECOG 1,Bilobar,疾病复发,药物洗脱微球组,传统化疗栓塞术,化疗栓塞过程,2,1,3,0,1.0,2.0,3.0,4.0,5.0,治疗过程中的最大值,谷丙转氨酶升高条件下化疗栓塞术,疗效：较晚期的,HCC,患者,%,患者,TACE+PEI,TACE+PEI,在改善,6,个月、,1,年、,2,年的患者幸存率上显著优于,TACE,单独治疗,TACE+PEI,在降低,AFP,水平上显著优于,TACE,单独治疗,TACE+PEI,在降低肿瘤大小上显著优于,TACE,单独治疗,Med Oncol.2010 Jul 15.Epub ahead of print,大多数肝癌行单纯,TACE,治疗后客观存在着残存的活癌组,织，残存肿瘤细胞会分泌一种血管内皮细胞生长因子,(vascular,endothelial growth factor,，,VEGF),，促使新生血供,(,侧枝循环,),形成,l,。一般在,TACE,后,12,周左右，在,CT,或,B,超引导下经皮,穿刺无水乙醇注射,(percutaneous ethanol injection,，,PEI),治疗。注射无水乙醇后瘤组织凝固性坏死，滋养血管被闭塞，局部纤维组,织反应性增生，分割或限制肿瘤生长，并机化坏死的肿瘤组织。,联合,PEI,治疗弥补了,TACE,的不足，杀死残留癌组织，减少侧枝,血供的形成，提高疗效,126I,。,TACE+PEI,适合结节型、巨块型或合,并肝内转移、门脉癌栓者的治疗。,两组的无复发生存率比较,TACE+RFA,RFA,1,年,79.4%,66.7%,3,年,60.6%,44.2%,4,年,54.8%,38.9%,TACE+RFA,组的无复发生存率明显优于单独,RFA,组,Zhen-Wei Peng,Min-Shan Chen,，,et al.,J Clin Oncol 30.2012 by American Society of Clinical Oncology,TACE+RFA,射频消融术,(radiofrequency ablation,，,RFA),是利用射频电,极产生的热能使其周围组织发生热凝固性坏死。,T A CE,联合,RFA,，因,TACE,后局部血流量减少，可降低,RFA,时的冷却，而,消融时的热效应又增加了肿瘤组织对化疗药物的敏感性，故二者,互补，疗效提高,1291,，适合大肝癌的治疗。,TACE+HIFU,TACE+HIFU,的,meta,分析显示：,A,组（,TACE+HIFU,）在改善肿瘤标准和半年、,1,年、,2,年、,3,年的患者幸存率上优于,B,组（,TACE,）,Ultrasound Med Biol.2011 Jul;37(7):1009-16.,高强度聚焦超声,(high intensity focused ultrasound,，,HIFU),是通过超声波聚焦形成的焦域使靶区内产生瞬态高温、瞬态空,化、声化等高能效应使组织毁损而达到治疗目的，为非侵人性治,疗技术。,TACE,后联合,HIFU,，因局部血流较少，,HIFU,产生的,高温消失慢；又因病变组织聚集有碘油，改变了,HIFU,靶区的声,阻抗差和声吸收系数，从而使高能超声能有效聚集靶区，提高杀,伤肿瘤细胞的能力。二者联合治疗中晚期原发性肝癌的效果确切,TACE+PAI,经皮乙酸注射,(percutaneous acetic acid injection,，,PAI),是,利用乙酸的高渗透性使细胞脱水、蛋白凝固和血管闭塞，较低,pH,值可以溶解肿瘤细胞隔膜和基底膜内的胶原成分，其局部灭活的,作用较无水乙醇强。,TACE,后,15,20,天左右联合,2,3,次的,PAI,治疗，可明显增,III,中瘤坏死程度，提高,l,2,年生存率,127,28,。适合,大肝癌的治疗。,TACE+PVE(TAPVE),依据肝癌双重血供的理论，单纯,TACE,治疗常常难以使肿瘤,组织完全坏死，,TACE,治疗后的,3,年生存率不够满煮,f”,。有多组报,道,m,231,，,TACE,时联合门静脉栓塞术,(portal vein embolization,，,PVE),，可有效地阻断肿瘤的血供，使肿瘤组织坏死。,TAPVE,组,术后的,1,、,2,、,3,年生存率较单纯,TACE,组明显提高。,TAPVE,主,要适用于以门脉供血为主或乏血供的肝癌患者，但由于,TAPVE,受到患者肝储备功能治疗技术条件的限制以及,PVE,后短期增加,门脉压力可能会诱发门静脉高压患者消化道出血的副反应,m1,，目,前应用不多。,TACE+PSE,原发性肝癌大多发生在肝炎后肝硬化基础上，患者往往伴有,脾功能亢进，影响,TA CE,的治疗。部分性脾栓塞术,(partial,splenic embolization,，,PSE),可使部分脾脏坏步,E,，减小脾脏体积，,降低脾脏吞噬、破坏血细胞的能力，缓解脾功能亢进，提高患者,免疫力，降低门脉压力。因此联合,PSE,治疗，可改善患者生活质,量，提高,TACE,治疗效果,【2”,。,START,研究是一项亚太,II,期、开放、单臂研究,共有,6,个国家参与（中国，韩国，台湾，新加坡，马来西亚，泰国）,中国共有,12,家中心参与，共入组,70,例患者,肝癌患者,BCLC B,ECOG PS 0,1,Child-Pugh,评分,7,最大肿瘤,10cm,未经,TACE,治疗,TACE*,阿霉素,30-60 mg,+,索拉非尼,400 mg BID,主要终点,安全性,(NCI CTCAE v3.0),次要终点,RR,TTP,PFS,OS,试验设计,每,6,8,周重复一次,*,选择性对肿瘤供应的血管给予碘油乳剂,(,5-20 ml,),及阿霉素,(30-60 mg),化疗，并利用明胶海绵进行栓塞,START研究,中位,PFS12.8,月,中位,TTP13.8,月,生存百分比,时间,(,天,),75,150,.,0,50(,中位,),384.0,25,705,.0,生存百分比,时间,(,天,),75,170,.,0,50(,中位,),415.0,25,715,.0,终期结果来自于,2012,年,7,月越南研究者会,START,研究终期结果,TACE,治疗,HCC,在我国非常普遍,然而，单一,TACE,治疗具有局限性，这一事实已被普遍接受,改进栓塞材料和技术可以提高,TACE,治疗的效果,此外，,TACE,与其他治疗方法的联合应用在肝癌治疗相关领域已广泛开展，联合治疗可能成为,HCC,治疗的主要方法,小结,1 PEI,配合,TACE,2 肝癌经,TACE,后手术切除,3 肝癌术后预防性灌注化疗,？,4 动脉-静脉瘘的处理,5 静脉瘤栓的处理,6,肝门部肝癌致梗阻性黄疸的介入治疗,7,肝癌伴严重肝硬化的介入治疗,8 再次治疗问题,迈入,21,世纪后，肿瘤的治疗已进入分子靶向治疗新时代。所谓分子靶向治疗就是针对肿瘤发生、发展过程中的关键大分子包括参与肿瘤发生发展过程中的关键传导和其他生物学途径的重要靶点（参与肿瘤细胞分化、周期调控、凋亡、浸润和转移等过程中，从,DNA,至蛋白、酶水平的任亚细胞分子），通过特异性阻断肿瘤细胞的信号转导，来控制其基因表达和改变生物学行为，或是通过强力阻止肿瘤血管生成，从而抑制肿瘤细胞的生长和增殖，积极发挥抗肿瘤作用。,肝癌的形成、进展及其转移与多种基因突变和细胞信号传导通路密切相关。包括：异常的生长因子激活，细胞分裂信号途经持续活化（如,Raf/MEK/ERK,P13K/AKP/mTOR,和,Wnt/-catentin,通路），抗细胞凋亡信号途经失调（如,p53,和,PTEN,基因）和新生血管异常增生等。上述复杂的分子发病机理提示：其中可能存在着多个潜在的治疗靶点，这就是进行分子靶向治疗的理论基础。,表皮生长受体抑制剂,目前作用于,EGFR,靶向药物主要有两大类：一类是单克隆抗体如：,IMC225,（爱必妥）、,ABX-EGF,等，主要作用于,EGFR,的胞外区，通过竟争性抑制配体与,EGFR,的结合，使受体失去活性；另一类是小分子的化合物（易瑞沙、特罗凯）能进入细胞内，直接作用于,EGFR,的细胞内区，干扰三磷酸腺苷结合，抑制酪氨酸激酶的活性。研究表明，肝癌中存在,EGFR,的高表达，与肝癌的形成、发生和发展有密切相关，因此，,EGFR,可能成为肝癌治疗的靶点之一。,表皮生长受体抑制剂,目前作用于,EGFR,靶向药物主要有两大类：一类是单克隆抗体如：,IMC225,（爱必妥）、,ABX-EGF,等，主要作用于,EGFR,的胞外区，通过竟争性抑制配体与,EGFR,的结合，使受体失去活性；另一类是小分子的化合物（易瑞沙、特罗凯）能进入细胞内，直接作用于,EGFR,的细胞内区，干扰三磷酸腺苷结合，抑制酪氨酸激酶的活性。研究表明，肝癌中存在,EGFR,的高表达，与肝癌的形成、发生和发展有密切相关，因此，,EGFR,可能成为肝癌治疗的靶点之一。,抗血管生成制剂,血管生成，即新生血和管形成的过程，被认为是肿瘤生长的关键因素，不仅为肿瘤提供营养和氧气，更是肿瘤细胞进入系统循环和转移的通路。,1971,年，,Folman,教授就提出肿瘤生长依赖于血管形成学说，并认为肿瘤的血管发生有可能成为抗肿瘤治疗的靶点。肝癌是典型的富血管肿瘤，肝内丰富的血管及血分支为肝癌细胞产生的肿瘤 血管生成促进因子发挥诱导血管内皮细胞迁移、增殖及生成肿瘤血管作用提供了良好的基础。同时残留在肝癌组织内的血管通过“肿瘤化”而产生的新生肿瘤血管数目也较多，因此抗肿瘤血管生成对于分子靶向治疗具有很大的实用性。,贝代单抗（,Avastin,）,贝代单抗：是一种针对,VEGF,的,149KD,的重组重组人单克隆,IgG1,抗体，由,93%,人源和,7%,的鼠源部分组成。贝代单抗能选择性地抑制,VEFR,，从阻止,VEGF,与,VEGFR-1,、,VEGFR-2,受体结合而激活下游信号，抑制新生血管形成。,VEGF,是体内一强效力的促血管生成因子，能直接或间接参与血管生成，在各种肿瘤包括肝癌的发生、发展及预后中具有极其重要的地位，与肝癌合并门静脉癌栓、肿瘤大小和,TNM,分期密切相关，,VEGF,过表达的肝癌患者有更差的生和预后。,VEGF,参与调节的肿瘤血管新生对肿瘤的生长和转移都是必须的，抑制这个过程就可抑制肿瘤的生长，因此针对,VEGF,的抗血管生成治疗是肝癌靶向治疗的一个重要方向。经临床研究表明联合化疗要比单用化疗或单用抗体效果好。,期临床研究：,33,例贝代单代,10mg/Kg,连用,14,天，后,28,天为一周期，第,1,，,15,天给药一次，联合健择与草酸铂治疗，,RR20%,，,PFS5.3,月。,多激酶抑制剂,索拉非尼（多吉美）是一种口服的多激酶抑制剂，靶向作用于肿瘤细胞及肿瘤 血管上的丝氨酸,/,苏氨酸激栈及受体酪氨酸激酶抑制剂。可以抑制受体酪氨酸激酶,KIT,和,FIL-3,以及,Raf/Mek/ERK,途经中丝氨酸,/,苏氨酸激酶，抑制肿瘤增生，同时也可上游抑制受体酪氨酸激酶,VEGFR,和,PDGFR,及下游抑制,Raf/Mek/ERK,途经中丝氨酸,/,苏氨酸激酶，抑制肿瘤血管生成，因此同时起到抗血生成和抗肿瘤细胞增殖的双重作用。临床上用于治疗晚期肾癌效果明显。,期临床实验结果：,65,例肝癌口服索拉非尼,400mg,2/,日，,TTP4.2,月，,OS9.2,月,3,例,PR,5,例,SD,。有研究发现索拉非尼与阿霉素治疗肝癌具有协同作用。,谢谢,大家！,TACE+,索拉非尼,n=4,5,晚期,HCC,；单独,TACE n=45,晚期,HCC,。,评估指标：中位,OS,，索拉非尼相关不良反应,联合治疗中位,OS 27,个月,；单独,TACE,中位,OS 17,个月,瞿旭东,王建华,等 复旦大学中山医院,瞿旭东,王建华,等,.,The treatment effect of TACE combined Sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma.,待发表,