药理学绪论及药物代谢动力学.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,第一章 药理学总论,绪言,General Principles,掌握：,药物、药理学、药效学及药动学的基本,的概念,熟悉：,毒物的概念及药物与毒物的区别,了解：,药理学的发展史、研究方法；,新药的开发与研究,教学基本要求,理学,药,为什么可以预防、治疗疾病,?,药 物,研,究,定义,机体,药物,作用、作用机制作用规律,药效学,药动学,1.,药物（,drug,）,可用以预防、诊断和治疗疾病,的化学物质,。,2.,毒物,(poison),对机体产生毒害作用,损害机体健康的化学物质,.,3.,药理学（,pharmacology,）,一、药理学的,性质,与,任务,与药物,无,严格界限,4.,药物效应动力学,(,药效学,pharmacodynamics),5.,药物代谢动力学,(,药动学,pharmacokinetics),药理学的,性质,第二章 药物代谢动力学,Pharmacokinetics,教学基本要求,在具体介绍本章节内容时强调,机体对药物的,处置过程,血药浓度随时间变化的规律,药,-,时关系,药动学重要参数,Free,Bound,组织器官,SYSTEMIC,CIRCULATION,游离型药,结合型药,吸收,排泄,肝（,生物转化,）,分布,第一节 药物分子的跨膜转运,Drug Transport,Cell membrane,一、药物通过细胞膜的方式,水溶性分子,水性通道,脂溶性分子,滤过,简单扩散,载体转运,载体,Question,水溶性和脂溶性分子哪种更易通过,脂质层,？哪种更易通过,水性通,道？,不带电荷的分子,扩散速度,主要取决于,脂溶性,绝大数药物是弱酸性或弱碱性，在体液中均有不 同程度的解离，带有不同程度的电荷,1.,滤过,2.,简单扩散,-,绝大多数药物,以方式转运,分子态药物,(,非解离型,),疏水而亲脂，,易,通过细胞膜的脂质层,离子态药物（解离型）极性高，,不易,通过细胞膜的脂质层,称为离子障,(,ion trapping,),离子障,影响,简单扩散,主要因素,膜两侧浓度差,药物通过细胞膜,药物的,Pka,和,体液的,PH,值,药物的脂溶性,一定水溶性,药物溶于体液才能到达细胞膜，仍需一定水溶性,跨膜转运的规律,弱酸性药物,在酸性环境中,解离少,，分子态多，,易通,过生物膜,，,到碱性侧,；弱碱性药物则相反。,由于膜两侧,pH,不同，当分布达平衡时,膜两侧的药量,会有相当大的差异。,Summary,-,-,体液的,PH,影响药物的吸收、分布及排泄,酸吸收主要在酸性环境，碱吸收主要在碱性环境,酸更易在碱性中排泄，碱更易在酸性中排泄,意义,减少重吸收，增加排泄，用于解救中毒。,如弱酸性药苯巴比妥中毒的解救；弱碱性药物美加,明的解救。,Question,1.,什么样的药物容易排出至偏酸性的乳汁中？,2.,尿液是酸性的，要减少酸性药物的重吸收,如何处理？,3.,某人过量服用苯巴比妥（酸性药）中毒，有何办法,加速脑内药物排至外周,并从尿内排出？,第二节 药物的体内过程,吸收,absorption,分布,distribution,代谢,metabolism,排泄,excretion,消除,一、吸收,(absorption),1.,定义：药物从用药部位进入血循环的过程。,2.,影响药物吸收的因素,口服,特点：,A.,最常用,(,方便；适宜,pH,；吸收面大等,),B.,主要吸收部位,:,小肠,C.,存在,首关消除,/,首关代谢,/,首过效应,(first pass elimination/first pass metabolism,/,First Pass Effect),首关效应,First Pass Effect,药物在吸收进入体循环前，在,经过肝,、肠壁及肺时，部分被代谢或排泄，使进入体循环的有效药量减少的现象,。,pass through liver before,reaching circulation,undergo metabolism by liver,Liver vein,舌下（,sublingual(SL)=under tongue,）,Onset rapid absorbed directly into blood.,直肠,无首过代谢；全身用药,部分,首过代谢；多为全身用药,吸入,A.,吸收,最快,（表面积大；与血液只隔肺泡上皮和,毛细血管内皮；血流量大），如吸入麻醉药,B.,全身、局部用药相当。,注射给药,肌肉、皮下、皮内、,静脉、动脉、鞘内。,A.,静脉、动脉,无吸收,过程,B.,动脉、鞘内特殊给药途径,(,目的,:,提高靶器官的药物浓度,),局部给药,皮肤、眼、鼻、咽喉等,A.,多产生局部作用,B.,亦有全身作用，,脂溶性药物,经皮给药如硝酸甘油软膏,或贴皮剂。,1.,定义 是指药物从血循环系统到达组织器官的过程。,2.,影响分布的主要因素,药物与血浆蛋白,(plasma protein),结合,D +P,DP,Free drug,bound drug,白蛋白,脂蛋白,-,酸性糖蛋白,二、分布,(distribution),药物与,P,结合,达到一定,血浆蛋白结合率,处于动态平衡,不同药物与,P,的结合率存在差异,+,弱酸性,D,+,弱碱性,D,Question,1.P,特异性高还是低？,P,总量和结合点有限否,?,2.,药物与,P,结合是否可逆？是否存在差异,?,3.bound drug,能否通过跨膜转运？,是否具有药理效应？,D,与,P,结合的特点,可逆性,(,结合,),差异性,(,结合率,),暂时,失去药理活性,(,结合型药物不能通过生物膜,),非特异性、,饱和性及竞争性,(,置换,),A.,华法令,(99%)+,保泰松,(,98%,),临床意义,前者可被后者置换,游离华法令浓度明显增高,结合率下降,1%,时，其药物效应在理论上可增加,100%,B.,磺胺药,+,胆红素（内源性）,出血,后者可被前者置换,血液中胆红素明显升高,新生儿,核黄疸症,For example,器官组织的血流量,首先向血流丰富的器官分布；,再分布,(redistribution),是指个别药物可首先向,血流量大的器官分布，然后再向血流量少、但脂溶性,更强的组织转移的现象,药物与组织细胞结合,取决于药物与组织细胞成分的亲和力，亲和力强，,药物分布多，药物浓度高。,药物与组织结合是药物在体内的,一种贮存形式,，如,硫喷妥钠,药物与组织细胞的亲和力亦,是药物作用选择性,的重要原因。,注意！,如药物与组织细胞的结合是不可逆的，,易致中毒,。,PH=7.0,OH,HA,PH=7.4,BOH,H,+A,question,：,酸性药物中毒如何处理？为什么？,Cell,blood vessel,体液的,pH,值和药物的解离度,(,见图,),体内屏障,A.,血脑屏障（,Blood Brain Barrier,）,毛细血管内皮细胞联结紧密，管壁外周多一层胶质细胞,。,炎症可增加其通透性 有利于药物透过。,毛细血管通透性一般毛细血管,药物不易透过自我保护,B.,胎盘屏障,(placental barrier),对药物的通透性与,一般毛细血管无区别,孕妇慎用或禁用某些药物。,C,、血眼屏障,(blood-eye barrier),房水、晶状体、玻璃体等组织浓度低，故应局部用,药效果较好。,三,.,生物转化或代谢,(biotransformation/metabolism),1.,定义,指药物在体内多种药物代谢酶（尤其肝药酶）作,用下，化学结构发生改变的过程。,3,、转归,作用减弱或消失,作用增强，,某些药物必须经代谢后才能发挥作用,毒性增加,(,如乙酰氨基酚过量,),亲脂亲水,(,极性增,加,),2.,代谢的部位,：,主要是肝,肝外部位：,intestines,kidneys,brain,等,4.,代谢步骤,相反应,氧化、还原、水解（多产生无活性的代谢产物）,相反应：结合（增加代谢产物的极性，利于排泄）,5.,代谢所需酶,特点：特异性低,活性有限,个体差异大,易受药物的诱导和抑制,专一性酶 如,ChE,MAO,等,非专一性酶,肝药酶,肝微粒体混合酶系统（,细胞色素,-,P450,单氧化酶系,）,THANK YOU,SUCCESS,2025/4/7 周一,26,可编辑,酶的诱导,如 苯巴比妥,(,诱导剂酶活性,),双香豆素,(,底物,),双香豆素,代谢加速,血中双香豆素浓度,(,代谢产物,),作用,（或毒性,),6.,药酶的诱导与抑制,某些药物可使酶的量或活性增加，引起合用的底物,代谢加速，其药理作用减弱（多数），此为酶的诱导。,酶的抑制,某些药物可使酶的量或活性降低，引起合用的底物,代谢减慢，其药理作用增强（多数）。,如 氯霉素,(,酶抑制剂酶活性,),甲糖宁,(,底物,),甲糖宁,代谢减慢,血中甲糖宁浓度,(,代谢产物,),作用或毒性,酶的自身诱导,有些药物本身就是其诱导的药酶的底物，在反复,应用后，使药酶活性增加，自身代谢加速。（药物,剂量愈用愈大，产生耐受）。,如 苯巴比妥,(,酶诱导剂酶活性,),苯巴比妥代谢加速,血中苯巴比妥浓度作用 自身耐受,四、药物的排泄,(excretion),1,、肾脏排泄 药物排泄的主要器官,肾小球滤过,转运形式,被动转运,游离型药物和代谢产物,肾小管,(,近曲小管,),主动分泌,特异性转运机制,分泌,葡萄糖和氨基酸,阴离子,(,酸性药物离子,),阳离子,(,碱性药物离子,),非特异性转运机制,分泌,经同一机制分泌的药物,可因竞争转运载体,而发生,竞争性抑制,肾小管的重吸收,增加重吸收，可延长作用时间，但可致蓄积中毒,减少重吸收，能降低中毒可能，但作用时间缩短。,减少重吸收的措施：,改变尿液,pH,值。,丙磺舒,+,青霉素,青霉素作用,增强,噻嗪类利尿药与体内尿酸竞争,痛风,丙磺舒,+,头孢噻啶,肾毒性,Question,肾小管的主动分泌对临床用药有何影响,?,Question,游离型药物和代谢产物分别经肾排泄有什么意义？,为什么？,2,、消化道排泄,直接经胃肠排泄,酸性药物易经肠排泄；碱性药物易经胃排泄,。,Why?,如大量应用吗啡,(pka=7.9),后，扩散进入胃（,pH:1.5-2.5,），洗胃可减少中毒。,Liver-bile,Hepatic,duct,Gall,Bile duct,Duodenum,excrete,Circulation,吸收,经胆汁排泄,(Biliary excretion),肝肠循环,(hepato-enteral cycle,),定义：,分泌到胆汁内的药物或代谢产物,经胆道或胆总管排入,肠道,，在肠道水解，再经肠上皮细胞,重新吸收经,肝,到血循环,。,意义,促进,肝肠循环，,可延长药物作用时间,；,中断,肝肠循环,可加速其排泄，减少中毒的可能。,如考来烯胺,(,消胆胺,),解救强心苷中毒。,3,、其它排泄途径（乳汁排泄）,乳汁,pH,略低于血浆，碱性药物部分可自乳汁排泄，,非电解质类药物如尿素、乙醇易进入乳汁,注！,从乳汁排泄量较多的药物,应注意对乳儿的影响,。,消除,用药剂量,机体消除能力,单位时间,消除药量,取决于,血药浓度高低,药物消除,的,两种方式,用药剂量,机体最大消除能力,(,单位时内,消除,恒定药量,),药物以最大消除能力消除,零级,动力学消除,一级,动力学消除,Summary,体内过程,吸收 分布 代谢 排泄,第四节 药物消除动力学,一、一级消除动力学,(,first-order elimination kinetics,),又称恒比消除,1,、定义,单位时内,消除的药量,与血中药物浓度高低,有关。,单位时内消除的药量与血药浓度呈正比,血药浓度,高,单位时内消除的药量,多,血药浓度,低,单位时内消除的药量,少,消除速率,不固定,与血药浓度呈正比,时间 体内药量 单位时间消除药量,即消除速率,1h 5,5,10%,4.5 0.5,2h 4.5,4.5,10%,4.05 0.45,3h 4.05,4.05,10%,3.645 0.405,体内药物在单位时间内消除的药物,百分率,不变,，,即药,物消除是按,恒定的比例,进行,。,又称恒比消除,如 某种按一级动力学消除的药的起始血药浓度是,5mg,二、零级动力学 又称恒量消除,时间 体内药量 消除百分率 单位时间消除药量,即消除速率,1h 5.0,0.5,4.5,10%,0.5,2h 4.5,0.5,4.0,11%,0.5,3h 4.0,0.5,3.5,12.5%,0.5,1,、定义,如 某种按零级动力学消除的药的起始血药浓度是,5mg,第五节 体内药物的药量,时间关系,一、一次给药的药,时曲线,MEC,MTC,hrs,Plasma concentration,AUC,Area under curve,峰浓度,（,Cmax,）,一次给药后的最高浓度,此时吸收和消除达平衡,曲线下面积（,AUC,）,单位：,ng,h/mL,反映药物体内总量,达峰时间（,Tmax,）,给药后达峰浓度的时间,多为,2,（,1-3,）,hrs,曲线下面积,生物利用度,A,B,C,1,AUC,大小反映药物进入体内的,相对份量,和,速度,1,、,生物利用度（,bioavailability,）,P,21,定义,药物进入全身血循环的相对份量和速度。,任何给药途径,给予一定量的药物后,到达全身血循环内,药物的,百分率及速度,。,生物利用度的计算,通过比较药物在体内的量,AUC,来表示,生物利用度,=,D,A,100%,生物利用度（,F,）,=,AUC,血管外给药,AUC,静脉给药,100%,F,=,AUC,受试剂制,AUC,标准制剂,100%,相对生物利用度,绝对生物利用度和相对生物度,绝对生物利用度,意义,评价药物,制剂质量,评价,含量相同,的,不同制型,是否具有,生物等效性,两个,药学等同,的药品，其所含,的,有效成分,F,无显著差别,。,二、多次给药的稳态浓度,多次用药后的药,-,时曲线形状,稳态浓度,靶浓度,稳态浓度,（,steady-state concentration,Css,）,按,一级动力学消除,的药物，连续,多次用药,体内药物总量随着,给药次数增加,不断增多,直至体内消除的药量和吸收入体内的,药量相等,时,体内药量不再增加而达稳定状态,此时的血药浓度称为,稳态浓度,达,Css,的时间,4-5t,1/2,靶浓度,（,target concentration),安全有效,的,平均,稳态血浆药物浓度（,C,ss,）,三、,负荷量,1,、,定义：使血药浓度立即达到（或接近）,Css,的首,次用药量,2,、条件：药物毒性较低；半衰期不要过长。,3,、方法,如静脉滴注给药，可将第一个半衰期内静脉,滴注的量的,1.44,倍在开始用药时静脉推注可,立即达到并维持,Css,如每隔一个半衰期给一次药，首次剂量加倍，,可在,第一个半衰期内达,Css,。,第六节 药物代谢动力学重要参数,p19,一、,半衰期（,half life,t,1/2,）,1.,定义 血浆药物浓度降低一半所需时间称半衰期。,t,1/2,的长短反映药物在体内的消除速率,.,按一级动力学消除的药物,t,1/2,的计算,(,见书,P,22,),t,1/2,=0.693,ke,(ke,是消除速率常数,),故按一级动力学消除的药物,t,1/2,恒定,.,按零级动力学消除的药物,t,1/2,的计算,(,见书,P,22,),t,1/2,=0.5C,0,k,0,t,1/2,C,0,故按零级动力学消除的药物,t,1/2,与血浆初始浓度成正,比，即给药剂量越大,t,1/2,越长,.,确定给药间隔时间的依据,措施,多数情况：间隔时间,T,1/2,若,T,1/2,过短药物毒性小,增加药物剂量，间隔时间,T,1/2,若,T,1/2,过短药物毒性大 静脉滴注,预计连续给药后血浆浓度达稳态浓度及停药后药,物从体内基本消除时间（,4-5 T,1/2,）。,2.,临床意义,恒量机体消除器官的机能状态。,Give 100 mg of a drug,1 half-life,50,2 half-lives,25,3 half-lives,.12.5,4 half-lives,6.25,5 half-lives,3.125,6 half-lives,1.56,50%,100,25,100,100,12.5,100,100,3.125,100,100,6.25,100,100,1.56,100,消除百分比,100=75%,100=87.5%,100=96.875%,100=93.75%,100=98.44%,THANK YOU,SUCCESS,2025/4/7 周一,51,可编辑,