保健食品毒理学安全性评价.pptx

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,#,保健食品毒理学安全性评价,保健食品毒理学安全性评价,第1页,反应停,thalidomide,保健食品毒理学安全性评价,第2页,安全性,安全性是首先关注问题,（审批制）,保健食品（审批制）：非自愿风险,药品：自愿风险,有效性,保健食品毒理学安全性评价,第3页,一。毒理学基础,保健食品毒理学安全性评价,第4页,毒理学（,toxicology,）,从生物医学角度研究化学物质对生物机体损害作用及其机制科学。,任何一个化学物在一定条件下都可能是对机体产生任有害作用。,保健食品毒理学安全性评价,第5页,毒理学,描述毒理学、机制毒理学、管理毒理学,（法规毒理学）,毒作用谱：,系统毒性；致突变；致畸；致癌,保健食品毒理学安全性评价,第6页,剂量轴,低,30 100,高,人,NOEL,阈,LOEL NOAEL,阈,LOAEL MTD LD50,功效 长久毒性 急期毒性,保健食品毒理学安全性评价,第7页,100%,*,50,*,15 30 60,NOAEL LOAEL mg/kg,阈,毒作用剂量,反应关系,保健食品毒理学安全性评价,第8页,描述毒理学试验基础标准,化学物在试验动物产生作用，能够外推于人。,试验动物必须暴露于高剂量，这是发觉对人潜在危害必需和可靠方法。,成年健康（雄性和雌性未孕）试验动物和人可能暴露路径是基础选择。,保健食品毒理学安全性评价,第9页,检测和评价,人拟用剂量,100,倍,药品,A,30,倍 毒性作用,药品,B,毒性,B A,无毒性 毒性作用 安全性,A B,作用,保健食品毒理学安全性评价,第10页,毒性评价试验基础目标,受试物毒作用表现和性质,剂量,-,反应,(,效应,),研究,确定毒作用靶器官,确定损害可逆性,保健食品毒理学安全性评价,第11页,试验动物物种选择,对受试物在代谢、生化和毒理学特征与人最靠近物种；,选择自然寿命不太长物种；,易于喂养和试验操作物种；,经济并易于取得物种。,常规选择物种方式是利用两个物种，一个是啮齿类，另一个是非啮齿类。系统毒性研究最常见啮齿类是大鼠和小鼠，非啮齿类是狗。,保健食品毒理学安全性评价,第12页,物种选择,急性毒性试验常见 大鼠、小鼠、狗,亚慢性、慢性毒性试验常见 大鼠、狗,皮肤刺激试验和致敏试验常见 豚鼠,皮肤刺激试验和眼刺激试验常见 兔,遗传毒理学试验多用 小鼠,致畸试验常见 大鼠、小鼠和兔,致癌试验常见 大鼠和小鼠,迟发性神经毒性试验常见 母鸡,保健食品毒理学安全性评价,第13页,染毒路径,毒理学试验中染毒路径选择，应尽可能模拟人在接触该受试物方式。最常见,染毒路径为经口、经呼吸道、经皮路径。,保健食品毒理学安全性评价,第14页,溶剂和赋型剂,染毒前依据染毒路径不一样，应将受试物制备成一定剂型。常见是制备成水溶液、油溶液或混悬液。,对溶剂和助溶剂要求是：,所用溶剂或助溶剂应该是无毒或实际无毒,与受试物不起反应，受试物在溶液中应稳定；,与受试物毒动学和毒效学无显著影响；,无特殊刺激性或气味。,保健食品毒理学安全性评价,第15页,溶剂和赋型剂,对水溶性受试物，体内试验首选溶剂为水（经口染毒）和等渗盐水（胃肠道外染毒）。,水不溶性受试物应溶于或悬浮于适当有机溶剂中。混悬液最常见赋形剂为,0.5%,羧甲基纤维素钠或,10%,阿拉伯树胶。,受试物溶液应新鲜配制，除非已证实贮存稳定。,保健食品毒理学安全性评价,第16页,美国药剂协会（,1986,）推荐常见溶剂和赋型剂,1,。丙酮（,Acetone,）；,2,羧甲基纤维素（,Carboxyl methyl cellulose,，,CMC,）；,3,玉米油（,Corn oil,）；,4,二甲基甲酰胺（,N,N-dimethylformamide,DMFO,）；,5,二甲基亚砜（,Dimethyl sulfoxide,DMSO,）；,6,乙醇（,Ethanol,）,7,（,Glycerol,）甘油；,8,阿拉伯胶（,Gum Arabic,）；,9,乳糖（,Lactose,）；,10,甲基纤维素（,Methyl cellulose,）,11,甲基乙基酮，丁酮（,Methyl ethyl ketone,，,MEK,）；,12,凡士林油（,Mineral oil,；,liquid petrolatum,）；,13,橄榄油（,Olive oil,）；,14,花生油（,peanut oil/Arachis oil,）,15,凡士林（,Petrolatum/Vaseline/petroleum Jelly,）；,16,聚乙二醇,-400,（,Polyethylene Glycol-400,，,PEG400,）；,17,生理盐水（,Saline,）；,18,吐温,80,（,Tween 80,）；,19,水（,Water,）,（黄色示可用于经口）,保健食品毒理学安全性评价,第17页,普通推荐染毒最大容积,（,1,）经口,20ml/kg,（对空腹动物）；,（,2,）经皮,2ml/kg,（依据体表面积计算，限于染毒准确性）；,（,3,）静脉,1ml/kg,（,5,分钟以上）；,（,4,）肌肉注射,0.5ml/kg,（一个部位）；,（,5,）每眼,0.01ml,；,（,6,）直肠,0.5ml/kg,；,（,7,）阴道：大鼠,0.2ml,兔,1ml,；,（,8,）吸入,2mg/L,；,（,9,）鼻：猴或犬每鼻孔,0.1ml,。,保健食品毒理学安全性评价,第18页,安全系数,不确定系数,不确定系数,100,倍,物种间差异,10,倍 个体间差异,10,倍,毒效学 毒动学 毒效学 毒动学,10,0.4,10,0.6,10,0.5,10,0.5,(2.5)(4.0)(3.2)(3.2),保健食品毒理学安全性评价,第19页,二。保健食品安全性毒理学评价规范（,）,保健食品毒理学安全性评价,第20页,保健食品安全性毒理学评价规范（,）,食品卫生法、保健食品管理方法要求保健食品必须符合食品卫生要求，对人体不产生任何急性、亚急性或慢性危害。,第一个别：毒理学评价程序,第二个别：毒理学检验方法,保健食品毒理学安全性评价,第21页,主题内容与适用范围,对受试物要求,对受试物处理要求,保健食品安全性毒理学评价试验四个阶段和内容,不一样保健食品选择毒性试验标准要求,保健食品安全性毒理学评价试验目标和结果判定,保健食品毒理学安全性评价时应考虑问题,第一个别：毒理学评价程序,保健食品毒理学安全性评价,第22页,一、主题内容与适用范围,本程序要求了保健食品安全性毒理学评价统一规程。,本程序适合用于保健食品安全性评价。,保健食品毒理学安全性评价,第23页,二、对受试物要求,以单一已知化学成份为原料受试物；含有各种原料配方产品。,提供原料起源、生产工艺、推荐人体摄入量、使用说明书等相关资料。,受试物应是符合既定配方和生产工艺规格化产品，其组成成份、百分比及纯度应与实际产品相同。,保健食品毒理学安全性评价,第24页,三、对受试物处理要求,介质选择,人可能摄入量较大受试物处理,袋泡茶类受试物处理,膨胀系数较高受试物处理,液体保健食品浓缩,含乙醇保健食品,含有些人体必需营养素等物质保健食品,益生菌等微生物类保健食品,以鸡蛋等食品为载体特殊保健食品,保健食品毒理学安全性评价,第25页,卫法监发,51,号文件,1.,关于深入规范保健食品原料管理通知（卫法监发,51,号）,对保健食品包括各种原料物质管理与安全性评价作了详细要求，将原料分为三类：,药食同源（附件,1,）、,可用于保健食品（附件,2,）、,禁用于保健食品（附件,3,）。,保健食品毒理学安全性评价,第26页,通知,主要内容,申报保健食品中包括物品（或原料）是我国新研制、新发觉、新引进无食用习惯或仅在个别地域有食用习惯，按照,新资源食品卫生管理方法,相关要求执行。,申报保健食品中包括食品添加剂，按照,食品添加剂卫生管理方法,相关要求执行。,申报保健食品中包括真菌、益生菌等物品（或原料），按照我部印发,卫生部关于印发真菌类和益生菌类保健食品评审要求通知,（卫法监发,84,号）执行。,保健食品毒理学安全性评价,第27页,丁香、八角茴香、刀豆、小茴香、小蓟、山药、山楂、马齿苋、乌梢蛇、乌梅、木瓜、火麻仁、代代花、玉竹、甘草、白芷、白果、白扁豆、白扁豆花、龙眼肉（桂圆）、决明子、百合、肉豆蔻、肉桂、余甘子、佛手、杏仁（甜、苦）、沙棘、牡蛎、芡实、花椒、赤小豆、阿胶、鸡内金、麦芽、昆布、枣（大枣、酸枣、黑枣）、罗汉果、郁李仁、金银花、青果、鱼腥草、姜（生姜、干姜）、枳子、枸杞子、栀子、砂仁、胖大海、茯苓、香橼、香薷、桃仁、桑叶、桑椹、桔红、桔梗、益智仁、荷叶、莱菔子、莲子、高良姜、淡竹叶、淡豆豉、菊花、菊苣、黄芥子、黄精、紫苏、紫苏籽、葛根、黑芝麻、黑胡椒、槐米、槐花、蒲公英、蜂蜜、榧子、酸枣仁、鲜白茅根、鲜芦根、蝮蛇、橘皮、薄荷、薏苡仁、薤白、覆盆子、藿香。,87,附件,1,既是食品又是药品物品名单,保健食品毒理学安全性评价,第28页,人参、人参叶、人参果、三七、土茯苓、大蓟、女贞子、山茱萸、川牛膝、川贝母、川芎、马鹿胎、马鹿茸、马鹿骨、丹参、五加皮、五味子、升麻、天门冬、天麻、太子参、巴戟天、木香、木贼、牛蒡子、牛蒡根、车前子、车前草、北沙参、平贝母、玄参、生地黄、生何首乌、白及、白术、白芍、白豆蔻、石决明、石斛（需提供可使用证实）、地骨皮、当归、竹茹、红花、红景天、西洋参、吴茱萸、怀牛膝、杜仲、杜仲叶、沙苑子、牡丹皮、芦荟、苍术、补骨脂、诃子、赤芍、远志、麦门冬、龟甲、佩兰、侧柏叶、制大黄、制何首乌、刺五加、刺玫果、泽兰、泽泻、玫瑰花、玫瑰茄、知母、罗布麻、苦丁茶、金荞麦、金樱子、青皮、厚朴、厚朴花、姜黄、枳壳、枳实、柏子仁、珍珠、绞股蓝、胡芦巴、茜草、荜茇、韭菜子、首乌藤、香附、骨碎补、党参、桑白皮、桑枝、浙贝母、益母草、积雪草、淫羊藿、菟丝子、野菊花、银杏叶、黄芪、湖北贝母、番泻叶、蛤蚧、越橘、槐实、蒲黄、蒺藜、蜂胶、酸角、墨旱莲、熟大黄、熟地黄、鳖甲。,114,附件,2,可用于保健食品物品名单,保健食品毒理学安全性评价,第29页,八角莲、八里麻、千金子、土青木香、山莨菪、川乌、广防己、马桑叶、马钱子、六角莲、天仙子、巴豆、水银、长春花、甘遂、生天南星、生半夏、生白附子、生狼毒、白降丹、石蒜、关木通、农吉痢、夹竹桃、朱砂、米壳（罂粟壳）、红升丹、红豆杉、红茴香、红粉、羊角拗、羊踯躅、丽江山慈姑、京大戟、昆明山海棠、河豚、闹羊花、青娘虫、鱼藤、洋地黄、洋金花、牵牛子、砒石（白砒、红砒、砒霜）、草乌、香加皮（杠柳皮）、骆驼蓬、鬼臼、莽草、铁棒槌、铃兰、雪上一枝蒿、黄花夹竹桃、斑蝥、硫磺、雄黄、雷公藤、颠茄、藜芦、蟾酥。,59,附件,3,保健食品禁用物品名单,保健食品毒理学安全性评价,第30页,保健食品原料,药食同源（附件,1,）,可用于保健食品（附件,2,）,？,禁用于保健食品（附件,3,）。,保健食品毒理学安全性评价,第31页,以普通食品、卫生部要求,药食同源物质和允许用作保健食品物质以外,动植物或动植物提取物、微生物、化学合成物为原料生产保健食品，应对该原料和用该原料生产保健食品分别进行安全性评价。,该原料标准上按以下四种情况确定试验内容。,用该原料生产保健食品标准上须进行第一、二阶段毒性试验，必要时进行下一阶段毒性试验。,？,保健食品毒理学安全性评价,第32页,我国外均无,食用历史,原料或成份,:,四个阶段毒性试验。,仅在国外少数国家或我国局部地域有食用历史原料或成份，第一、二、三阶段毒性试验，必要时进行第四阶段毒性试验。,未发觉有毒或毒性甚微以及较大数量人群有长久食用历史，第一、二阶段毒性试验，必要时第三阶段毒性试验。,国际组织已对其进行过系统毒理学安全性评价，先进行第一、二阶段毒性试验。必要时第三阶段毒性试验。,在国外多个国家广泛食用原料，进行第一、二阶段毒性试验，依据试验结果决定是否进行下一阶段毒性试验。,不一样保健食品选择毒性试验标准,保健食品毒理学安全性评价,第33页,2.,益生菌类及真菌类保健食品评审要求,益生菌类及真菌类保健食品必须安全可靠，即食用安全，无不良反应；生产用菌种生物学、遗传学、功效学特征明确和稳定；可用于保健食品益生菌及真菌类菌种名单由卫生部公布。,保健食品毒理学安全性评价,第34页,菌种起源及我国外安全食用资料，菌种安全性评价资料,(,包含毒力试验,),，对经过驯化、诱变菌种，应提供驯化、诱变方法及驯化剂、诱变剂等资料。,菌种及其代谢产物必须无毒无害，不得在生产用培养基内加入有毒有害物质和致敏性物质。,抗生素和真菌检测。,在发酵过程中不得加入含有功效成份动植物及其它物质。,益生菌主种子传代不超出,10,代，工作种子传代不得超出,5,代。,经过基因修饰菌种不得用于保健食品。,益生菌类及真菌类,保健食品毒理学安全性评价,第35页,可用于保健食品,真菌菌种名单,可用于保健食品,益生菌菌种名单,酿酒酵母,两岐双岐杆菌,产朊假丝酵母,婴儿双岐杆菌,乳酸克鲁维酵母,长双岐杆菌,卡氏酵母,短双岐杆菌,蝙蝠蛾拟青霉,青春双岐杆菌,蝙蝠蛾被毛孢,保加利亚乳杆菌,灵芝,嗜酸乳杆菌,紫芝,干酪乳杆菌干酪亚种,松杉灵芝,嗜热链球菌,红曲霉,紫红曲霉,益生菌、真菌菌种名单,保健食品毒理学安全性评价,第36页,以酶制剂等为原料保健食品评审要求,卫法监发,100,号,可用于保健食品,真菌菌种名单,可用于保健食品,益生菌菌种名单,酿酒酵母,两岐双岐杆菌,产朊假丝酵母,婴儿双岐杆菌,乳酸克鲁维酵母,长双岐杆菌,卡氏酵母,短双岐杆菌,蝙蝠蛾拟青霉,青春双岐杆菌,蝙蝠蛾被毛孢,保加利亚乳杆菌,灵芝,嗜酸乳杆菌,紫芝,干酪乳杆菌干酪亚种,松杉灵芝,嗜热链球菌,红曲霉,紫红曲霉,保健食品毒理学安全性评价,第37页,酶制剂,.,菌种起源及卫生部认定检定单位出具菌种检定汇报；,.,菌种毒力试验汇报；,.,菌种安全性评价汇报；,.,我国外该菌种使用于食品生产文件资料；,.,发酵终产物质量标准（包含纯度、杂质成份及含量）。,以酶制剂等为原料保健食品评审要求,卫法监发,100,号,保健食品毒理学安全性评价,第38页,.,提供明确产品化学结构式、物理化学性质，配体与金属离子之比、游离元素和总元素之比；,.,提供氨基酸螯合物定性、定量检测方法（包含原料和产品）以及卫生部认定检验机构出具验证汇报；,.,毒理学安全评价资料,.,我国外该氨基酸螯合物用于食品生产文件资料。,氨基酸螯合物,保健食品毒理学安全性评价,第39页,4.,对申报一些保健功效食品进行检测兴奋剂主要有七大类：,雄性激素,(,类固醇,),、,麻醉剂,(,可待因、杜冷丁等,),、,-2,受体阻断剂,(,心得安、心得舒等,),、,中枢神经系统兴奋剂,(,士宁、芬氟拉明、麻黄素、咖啡因等,),、,利尿剂,(,速尿、利尿酸、安体舒通等,),、,-,激动剂,(,瘦肉精等,),、,肽类激素,(,生长激素、红细胞生成素等,),。,兴奋剂检测,保健食品毒理学安全性评价,第40页,第二个别：毒理学评价方法,四、试验四个阶段和内容,第一阶段：急性毒性试验,第二阶段：遗传毒性试验，,30,天喂养试验，传统致畸试验,第三阶段：亚慢性毒性试验：,90,天喂养试验、繁殖试验、代谢试验,第四阶段：慢性毒性试验（包含致癌试验）,保健食品毒理学安全性评价,第41页,遗传毒性试验：,Ames,试验,或,V79/HGPRT,基因突变试验,TK,基因突变试验,骨髓细胞微核试验,或哺乳动物骨髓细胞染色体畸变试验,小鼠精子畸形分析,或睾丸染色体畸变分析,其它备选遗传毒性试验：显性致死试验、果蝇伴性隐性致死试验、非程序性,DNA,合成试验,保健食品毒理学安全性评价,第42页,选择毒理学试验标准要求,以卫生部要求允许用于保健食品动植物或动植物提取物（,卫法监发,51,号附件,2,）,或微生物（,卫法监发,84,号附件,2,和,5,）为原料生产保健食品,，应进行急性毒性试验、三项致突变试验和,30,天喂养试验，必要时进行传统致畸试验和第三阶段毒性试验。,保健食品毒理学安全性评价,第43页,选择毒理学试验标准要求,普通食品和,卫生部要求药食同源物质（卫法监发,51,号附件,1,）,以传统工艺生产且食用方式与传统食用方式相同保健食品，普通不要求进行毒性试验。,用水提物配制生产保健食品，如服用量为常规用量，普通不要求进行毒性试验。如服用量大于常规用量时，需进行急性毒性试验、三项致突变试验和,30,天喂养试验，必要时进行传统致畸试验。,用水提以外工艺生产保健食品，服用量为常规用量时，应进行急性毒性试验、三项致突变试验。如服用量大于常规用量时，需增加,30,天喂养试验，必要时进行传统致畸试验和第三阶段毒性试验。,保健食品毒理学安全性评价,第44页,选择毒理学试验标准要求,营养补充剂,用已列入营养强化剂名单营养素化合物为原料生产保健食品，如其原料起源、生产工艺和产品质量均符合国家相关要求，普通不要求进行毒性试验。,保健食品毒理学安全性评价,第45页,三。毒理学试验,保健食品毒理学安全性评价,第46页,各项毒理学试验结果判定,急性毒性试验,如,LD,50,小于人可能摄入量,100,倍，则放弃该受试物用于保健食品。如,LD,50,大于或等于,100,倍者，则可考虑进入下一阶段毒理学试验。,如动物未出现死亡剂量大于或等于,10g/kgBW,（涵盖人体推荐量,100,倍），则可进入下一阶段毒理学试验。,对人可能摄入量较大和其它一些特殊原料保健食品，按最大耐受量法给予最大剂量动物未出现死亡，也可进入下一阶段毒理学试验。,保健食品毒理学安全性评价,第47页,遗传毒性试验结果判定,三项试验,体外或体内有一项或以上试验阳性，放弃该受试物用于保健食品。,如三项试验均为阴性，则进入下一步毒性试验。,保健食品毒理学安全性评价,第48页,3.30,天喂养试验,最大未观察到有害作用剂量大于或等于人可能摄入量,100,倍，可进行安全性评价。,特殊原料：在最大灌胃剂量组或在饲料中最大掺入量剂量组未发觉有毒性作用，可进行安全性评价,最少大于或等于人可能摄入量,70,倍,。,特殊功效保健食品应进行详细分析。,保健食品毒理学安全性评价,第49页,长久毒性试验,外观 亚慢性、慢性,生长发育,(,体重,),毒性试验 体液,行为 过程中,血液学,毒性体征 ,血清生化学,活杀解剖,尿分析,最终体重 ,脏器湿重 器官,/,组织 生物学标志,脏,/,体比 ,酶,固定,/,染色,内源性成份,组织病理学,胆汁、尿,保健食品毒理学安全性评价,第50页,大鼠,致畸试验,雄鼠,雌鼠,阴栓,（天）孕,0 7,染毒,16 20,处死检验,活胎、吸收胎、早死胎、晚死胎,大鼠 外观畸形 骨骼畸形 内脏畸形,保健食品毒理学安全性评价,第51页,4.,致畸试验结果判定,以,LD,50,或,30,天喂养试验最大未观察到有害作用剂量设计受试物各剂量组，假如在任何一个剂量组观察到受试物致畸作用，则应放弃该受试物用于保健食品，假如观察到有胚胎毒性作用，则应进行深入繁殖试验。,保健食品毒理学安全性评价,第52页,其它毒理学试验,5.90,天喂养试验,最大未观察到有害作用剂量大于人可能摄入量,100,倍进行安全性评价。,我国外均无食用历史原料或成份：,最大未观察到有害作用剂量小于或等于人可能摄入量,100,倍者表示毒性较强，应放弃该受试物用于保健食品。,国外少数国家或我国局部地域有食用历史原料或成份：,最大未观察到有害作用剂量大于,100,倍而小于,300,倍者，应进行慢性毒性试验。,大于或等于,300,倍者则无须进行慢性毒性试验，可进行安全性评价。,保健食品毒理学安全性评价,第53页,其它毒理学试验,6.,慢性毒性：,最大未观察到有害作用剂量小于或等于人可能摄入量,50,倍者，表示毒性较强，应放弃该受试物用于保健食品。,未观察到有害作用剂量大于,50,倍而小于,100,倍者，经安全性评价后，决定该受试物是否可用于保健食品。,最大未观察到有害作用剂量大于或等于,100,倍者，则可考虑允许用于保健食品。,保健食品毒理学安全性评价,第54页,其它毒理学试验,7.,致癌试验,依据致癌试验所得肿瘤发生率、潜伏期和多发性等进行致癌试验判定标准是：,肿瘤只发生在试验组动物，对照组中无肿瘤发生。,试验组与对照组动物均发生肿瘤，但试验组发生率高。,试验组动物中多发性肿瘤显著，对照组中无多发性肿瘤，或只是少数动物有多发性肿瘤。,试验组与对照组动物肿瘤发生率虽无显著差异，但试验组中发生时间较早。,保健食品毒理学安全性评价,第55页,安全性评价考虑原因,试验指标统计学意义和生物学意义：,生理作用与毒性作用：,时间,-,毒性效应关系：,特殊人群和敏感人群：,人可能摄入量较大保健食品：,含乙醇保健食品：,动物年纪对试验结果影响,安全系数,人体资料,综合评价,保健食品安全性重新评价：必要时,保健食品毒理学安全性评价,第56页,四、安全评价工作中相关问题,原料安全性是建立在长久食用、药用经验基础上，系统全方面毒理学研究资料尚不完整，尤其是改变了传统食用方式时。其安全性应高度关注。应,重视原料安全评定,，尤其是三致和慢性毒性。,加强原料中有害成份判定与毒性研究。,对配伍模式进行毒性研究。,有益作用与有害作用权衡与判定。,方法学问题,保健食品毒理学安全性评价,第57页,保健食品含有功效成份，采取一套方法难以评价结构和功效不一样物质，传统毒理学安全评价指标有一定不足，保健食品安全评价应引入个案评定标准，了解其作用机制将有利于安全评价。,保健食品毒理学安全性评价,第58页,安全系数,化学物：,纯度清楚，没有尤其营养价值，人群暴露量较低，确定对健康不良影响采取给予动物不一样剂量水平来预计最大未观察有害作用剂量，从而应用适当安全系数确定安全摄入量。,方法学问题,保健食品毒理学安全性评价,第59页,整体食物：,各种化合物复杂混合体，成份和营养价值改变大，体积大易产生饱腹，给与动物量通常只是人体膳食含量几倍，采取膳食模式是否营养均衡，是否引发营养问题。因为非受试物本身直接引发不良反应需要防止，所以，采取动物试验来测试整体食物潜在不良作用是很困难。实质等同标准可用于对其进行安全评价。,方法学问题,保健食品毒理学安全性评价,第60页,统计学意义,生物学意义,无,有,无,有,毒理学试验结果统计学意义和生物学意义,第,和第,种情况最为常见。,统计学意义生物学意义,损害,效应,/,非损害效应,保健食品毒理学安全性评价,第61页,统计学意义和生物学意义,第,种情况是有统计学意义但无生物学意义，此种情况相当见。,在判断试验结果生物学意义时，有没有剂量,-,反应关系是关键。,有统计学意义但无生物学意义情况，更常见原因是因为试验设计不良所致。,第,种情况是含有生物学意义但无统计学意义，这可能是因为该事件发生是极端罕见。,保健食品毒理学安全性评价,第62页,统计学意义和生物学意义,在评价毒理学试验结果时，要综合评价试验结果统计学意义和生物学意义,普通来说，含有统计学意义是含有生物学意义必要条件之一。,正确地利用统计学假设检验结果有利于确定试验结果生物学关联。,保健食品毒理学安全性评价,第63页,判断生物学意义步骤,（,1,）纵向比较，此参数改变有没有剂量,-,反应关系。,（,2,）横向比较，此参数改变是否伴有其它相关参数改变。,（,3,）与历史性对照比较，同时进行阴性对照应在历史性对照均数,3SD,范围之内，不然应重新试验。观察值与对照组比较，差异含有统计学显著性（,P 0.05,；,+,，,P0.05,；,+,，,P0.01,剂量组,试验,1,试验,2,试验,3,高剂量,+,+,LOAEL,？,中剂量,+,LOAEL,+,NOAEL,？,低剂量,NOAEL,保健食品毒理学安全性评价,第67页,四。注意点,立题,主管单位咨询,与检验单位协商：原料配方，受试样品（质量、溶解性、样品前处理），申报功效，人拟用量。,申报前教授咨询,保健食品毒理学安全性评价,第68页,对中药安全性关注点,中药大多为植物，毒性普通低于化学药品。有长久传统药用经验。,人体（人群）使用经验与动物毒理学安全性评价是互为补充，不能替换。,个人经验和个案汇报作为因果关系证据不充分，应发展循证医学。,应发展中药药材复方毒理学研究及安全性数据库。尤其是体外毒性筛选和靶器官预测，,ADME,Tox,。,保健食品毒理学安全性评价,第69页,美国,NTP,（,）,美国国家毒理学计划（,NTP,）,1500,各种在美国上市草本植物中，其有益作用或有害作用大个别没有经过科学证实。,膳食补充剂健康教育法未要求对,1994,年前上市草本植物进行安全性评价。,FDA,负责举证，安全性评价责任在政府。,保健食品毒理学安全性评价,第70页,美国,NTP,（,）,10,种,白毛茛：进行生殖毒性发育毒性慢性毒性致癌性研究,紫草：含有肝毒性并可致大鼠肝癌和肺癌，进行生殖毒性研究,蒲勒酮,/,胡薄荷酮（欧亚薄荷紫穗薄荷等）：可能含有胚胎毒性，进行生殖毒性慢性毒性致癌性研究,银杏：进行神经毒性慢性毒性致癌性研究,松果菊：进行免疫毒性亚慢性毒性慢性毒性致癌性研究,保健食品毒理学安全性评价,第71页,美国,NTP,（,）,芦荟：用,Tg.AC,转基因小鼠进行致癌性研究,人参：进行生殖毒性神经毒性慢性毒性致癌性研究,卡瓦：进行遗传毒性生殖毒性慢性毒性致癌性研究,水飞蓟：进行遗传毒性代谢生殖毒性慢性毒性致癌性研究,崖柏酮（洋苏草雪松苦艾）：进行遗传毒性神经毒性生殖毒性慢性毒性致癌性研究,保健食品毒理学安全性评价,第72页,The End,谢谢,保健食品毒理学安全性评价,第73页,