利尿药和口服降血糖药物.pptx

,#,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,利尿药和口服降血糖药物,利尿药和口服降血糖药物,第1页,Introduction,从磺酰胺类化合物发展,磺胺类利尿药,磺胺类降血糖药品,利尿药和口服降血糖药物,第2页,第一节口服降血糖药,Oral Hypoglycemic Drugs,利尿药和口服降血糖药物,第3页,糖尿病,Diabetes Mellitus,胰岛素,(,Insulin,),分泌不足或作用减低,造成碳水化合物、脂肪及蛋白质代谢异常，以慢性,高血糖,为主要表现一组综合征,“,三多一少,”,多尿、多饮、多食，消瘦,利尿药和口服降血糖药物,第4页,糖尿病,分类,原发性糖尿病,I,型糖尿病,胰岛素依赖型糖尿病,Insulin dependent diabetes mellitus,）,II,型糖尿病,非胰岛素依赖型糖尿病,NIDDM,约,90%,以上糖尿病人属非胰岛素依赖型糖尿病,主要治疗伎俩,-,口服降糖药,利尿药和口服降血糖药物,第5页,口服降糖药,作用机制,促进胰岛素分泌剂,磺酰脲类,增加外周葡萄糖利用药品,双胍类,胰岛素分泌模式调整剂,苯丙氨酸类,胰岛素增敏剂,噻唑烷二酮类,降低肠道吸收葡萄糖药品,-,葡萄,糖苷酶抑制剂,改进糖尿病并发症药品,利尿药和口服降血糖药物,第6页,甲苯磺丁脲,Tolbutamide,D-860,甲糖宁，雷司浓,甲磺丁脲,甲基,-N-,（丁氨基）羰基,苯磺酰胺,利尿药和口服降血糖药物,第7页,发 现,1942,年，,Janbon,等用磺胺异丙基噻二唑治疗伤寒病（,IPTD,，,2254RP,），病人出现低血糖反应,1955,年氨磺丁脲（,Carbutamide,）首先作为降糖药使用,因有骨髓抑制及肝毒性而停用,利尿药和口服降血糖药物,第8页,合成,由正丁醇氯化、胺化、成盐后，与对甲苯磺酰脲缩合来制备,利尿药和口服降血糖药物,第9页,理化性质,*,酸性,*判定,利尿药和口服降血糖药物,第10页,酸 性,磺酰脲结构,可溶于氢氧化钠溶液,可用酸碱滴定法进行含量测定,利尿药和口服降血糖药物,第11页,鉴 定,脲在酸性液中受热易水解,析出对甲苯磺酰胺沉淀,m.p.138,硫酸正丁胺用氢氧化钠溶液加热,产生正丁胺臭味,利尿药和口服降血糖药物,第12页,磺酰脲类降糖,作用机制,刺激胰岛素分泌，降低肝脏对胰岛素去除,长久使用能改进外周组织胰岛素敏感性,增加胰岛素受体数量,增加胰岛素与其受体结合,降低肝糖产生,增加肌肉细胞内葡萄糖转运,增加糖原合成酶活性,利尿药和口服降血糖药物,第13页,特异性地抑制胰岛,细胞上,K-ATP,通道，使其关闭，,细胞去极化，钾通道关闭，钾离子停顿内流，,钙通道打开，钙离子内流，,从而促进胰岛素分泌,利尿药和口服降血糖药物,第14页,tolbutamide,作用特点,降糖作用较弱,但安全有效,罕有急性毒性作用,用于治疗轻中度,II,型糖尿病,尤其是老年糖尿病人,注射剂用于诊疗胰岛素瘤,利尿药和口服降血糖药物,第15页,利尿药和口服降血糖药物,第16页,利尿药和口服降血糖药物,第17页,利尿药和口服降血糖药物,第18页,第二代,磺酰脲类口服降糖,药,降糖作用更加好、副作用更少,因而用量较小,利尿药和口服降血糖药物,第19页,利尿药和口服降血糖药物,第20页,glibenclamide,代谢特点,代谢产物,:,反式,-4-,羟基格列本脲和顺式,-3-,羟基格列本脲,代谢产物二分之一由胆汁经肠道，二分之一由肾脏排泄。,代谢产物仍有生物活性,肾功效不良者因排除减慢可能造成低血糖，尤其老年患者要慎用,优降糖,利尿药和口服降血糖药物,第21页,那格列奈,nateglinide,化学名：,N-,（反式,-4-,异丙基环己基,-1-,羰基）,-D-,苯丙氨酸,R S,利尿药和口服降血糖药物,第22页,那格列奈,nateglinide,多晶型化合物，,H,型、,B,型和,S,型，其中有活性为,H,型。,代谢物：均为异丙基氧化产物，几乎均无活性,胰岛素促进剂：,与,SUR-1,受体结合，促进,K-ATP,关闭，抑制,K,外流，胞内,Ca,浓度增加，胞吐作用释放胰岛素。,利尿药和口服降血糖药物,第23页,那格列奈,nateglinide,优点：对胰岛,SUR-1,和,K-ATP,通道选择性,高，安全性高；快开,-,快闭；对血糖水,平敏感，增强高血糖条件活性；对代,谢更具耐受力；无去敏作用,胰岛素分泌模式调整剂,/,餐时血糖调整剂,同类物：瑞格列奈（心脏毒性高）和米格,列奈（早期及轻度一线,药品）,利尿药和口服降血糖药物,第24页,罗格列酮,rosiglitazone,化学名：,5-4-2-(,甲基,-2-,吡啶氨基,),乙氧基,苯基,甲基,-2,4-,噻唑烷二酮,利尿药和口服降血糖药物,第25页,罗格列酮,rosiglitazone,胰岛素增敏剂（,噻唑烷二酮,）,作用机制：激动过氧化物酶体,-,增殖体活化受体,（,PPAR,），增加肝、脂肪、骨细胞等对胰岛素敏感性，促进血糖摄取、转运和氧化。,适合用于：,2,型糖尿病患者,饮食管理和运动治疗,血糖,其它药品和胰岛素欠佳,利尿药和口服降血糖药物,第26页,盐酸二甲双胍,Metformin Hydrochloride,1,，,1-,二甲基双胍盐酸盐,利尿药和口服降血糖药物,第27页,利尿药和口服降血糖药物,第28页,发 现,50s,发觉苯乙双胍降糖作用,陆续上市,Metformin,和丁福明（,Buformin,）,Phenformin,因发生乳酸性酸中毒，已较少使用,广泛使用,Metformin,肥胖伴胰岛素抵抗,II,型糖尿病人首选药,利尿药和口服降血糖药物,第29页,合 成,由氯化二甲基铵和双氰胺缩合,利尿药和口服降血糖药物,第30页,酸碱性,高于普通脂肪胺强碱性,pKa,值为,12.4,盐酸盐,1%,水溶液,pH,为,6.68,呈近中性,利尿药和口服降血糖药物,第31页,判别,显氯化物判别反应,加,10%,亚硝基铁氰化钠溶液,-,铁氰化钾试液,-10%,氢氧化钠溶液,3,分钟内溶液呈红色,利尿药和口服降血糖药物,第32页,双胍类,降糖机制,不是促进胰岛素分泌,与磺酰脲类不一样,增加葡萄糖无氧酵解和利用,增加骨骼肌和脂肪组织葡萄糖氧化和代谢,降低肠道对葡萄糖吸收，利于降低餐后血糖,能抑制肝糖产生和输出，利于控制空腹血糖,能改进外周组织胰岛素与其受体结合和作用,利尿药和口服降血糖药物,第33页,吸收与代谢,吸收快，半衰期短（,1.52.8,小时）,极少在肝脏代谢，也不与血浆蛋白结合,几乎全部以原形由尿排出,所以肾功效损害者禁用,老年人慎用,利尿药和口服降血糖药物,第34页,主要学习内容,重点药品,甲苯磺丁脲、格列苯脲、二甲双胍,口服降糖药分类,各类药品结构特点,各类药品作用机制,利尿药和口服降血糖药物,第35页,利 尿 药,Diuretics,利尿药和口服降血糖药物,第36页,利尿药常作为抗高血压用药,降低血容量,排钠利水,长久服用利尿药后，使,2,受体密度下降,40,，,使交感神经所产生血管收缩作用敏感性降低,原发性高血压患者肾上腺,2,受体可达正常人,2,倍,间接使细胞内,Na+,降低,阻止高血压患者钠、钙交换倒流,也调整了血压,利尿药和口服降血糖药物,第37页,利尿药和口服降血糖药物,第38页,利尿药和口服降血糖药物,第39页,作用机理,-,原尿重吸收,直接影响,影响,K+,、,Na+,、,Cl-,等各种电解质浓度和组成百分比,间接影响,作用于一些酶和受体,造成尿量增加,肾脏加紧对尿排泄,利尿药和口服降血糖药物,第40页,利尿药,分类,（,1,）,渗透性利尿药,（,2,）碳酸酐酶抑制剂,（,3,）髓袢升支利尿药,（,4,）保钾利尿药,高效利尿药,中效利尿药,低效利尿药,利尿药和口服降血糖药物,第41页,利尿药和口服降血糖药物,第42页,主要内容,一、渗透利尿药,甘露醇,二、碳酸酐酶抑制剂,乙酰唑胺,氢氯噻嗪*,三、髓袢升支利尿药,呋噻米*依他尼酸,四、保钾利尿药,螺内酯 氨苯喋啶,利尿药和口服降血糖药物,第43页,一、,渗透利尿药,形成高渗，阻止重吸收,不易代谢低分子量化合物,能过滤经过肾小球到肾小管,不再被重吸收,多羟基化合物（异山梨醇）,糖（葡萄糖、蔗糖）,利尿药和口服降血糖药物,第44页,甘露醇,D-Mannitol,利尿药和口服降血糖药物,第45页,作用特点,D-Mannitol,口服不吸收，注射后血浆渗透压升高,使组织脱水，能降低颅内压和眼内压,在体内不代谢,经肾小球滤过后几乎不为肾小管再吸收,在肾小管保持足够水分以维持渗透平衡,造成水和电解质经肾脏排出体外,产生脱水和利尿作用,利尿药和口服降血糖药物,第46页,不良反应,体液电解质失调等,气温较低时析出结晶,可发生组织肿胀或坏死,注射时漏出血管外,利尿药和口服降血糖药物,第47页,二、碳酸酐酶抑制剂,促进,Na+,重吸收,H+,在肾小管与,Na+,交换,抑制碳酸酐酶作用，造成,Na+,浓度增加,机体维持渗透压，也增加了排尿量,利尿药和口服降血糖药物,第48页,乙酰唑胺,Acetazolamide,利尿药和口服降血糖药物,第49页,发觉,-,磺胺副作用,现象,：,凡服用磺胺动物或人尿中,Na+,、,K+,及,pH,值都比正常高,食用过磺胺母鸡易产软壳蛋母鸡无足够碳酸钙,解释,：,磺胺基团与碳酸离子结构相同,可竞争性抑制机体内碳酸酐酶,利尿药和口服降血糖药物,第50页,作用,治疗,青光眼、脑水肿,与汞剂适用消除心力衰竭性水肿,可口服使用,使用时间长达,812hr,Acetazolamide,抑制碳酸酐酶能力是磺胺药品,1000,倍,1953,始用于临床为第一个非汞利尿剂,利尿药和口服降血糖药物,第51页,不良反应,发生酸中毒,长时间使用碳酸酐酶抑制剂，使尿液更碱化,体液酸性上升,碳酸酐酶抑制剂失去利尿作用,直到体内重新到达酸碱平衡,利尿作用有限,利尿药和口服降血糖药物,第52页,氢氯噻嗪,Hydrochlorothiazide,双氢克尿噻,6-,氯,-3,4-,二氢,-2,H,-1,2,4-,苯并噻二嗪,-7-,磺酰胺,-1,1-,二氧化物,利尿药和口服降血糖药物,第53页,发觉,(1),磺胺化合物有利尿作用,间位再引入磺酰胺基团后,排,Na+,和,Cl-,作用显著增强,利尿药和口服降血糖药物,第54页,发觉,(2),在苯核上引入,Cl-,和,NH2,后，可深入增加活性,弱碳酸酐酶抑制剂,当,NH2,被酰化后，意外地环合成苯并噻二嗪类,利尿药和口服降血糖药物,第55页,合成,利尿药和口服降血糖药物,第56页,理化性质,1,，,酸性,2,，固体稳定,3,，水解性,4,，判别反应,利尿药和口服降血糖药物,第57页,酸 性,pKa(HA)=7.0,9.2,易溶于碱水溶液,如,NaOH,和氨水中，有机碱和正丁胺,磺酰基吸电子效应,思索：,pKa(HA)=7.0,9.2,分别属于那一个结构？,利尿药和口服降血糖药物,第58页,固体稳定,固体室温贮存,5,年，未见显著降解,加热至,2302hr,，仅见颜色略变黄色,其它物理性质未有显著改变,对日光稳定,但不能在强光下曝晒,利尿药和口服降血糖药物,第59页,作用,和,用途,抑制,Na+,和,Cl-,重吸收,有轻微抑制,K+,和,HCO3-,重吸收作用,治疗,心因性水肿,因肝、肾疾病引发水肿,高血压,利尿药和口服降血糖药物,第60页,不良反应,长久使用可发生缺钾,过敏反应、胃刺激、恶心、电解质失衡,如低血钾、低氯碱中毒,噻二唑类药品含有交叉过敏反应,利尿药和口服降血糖药物,第61页,Hydrochlorothiazide,构效关系,利尿药和口服降血糖药物,第62页,类似药品,喹唑啉酮衍生物,酮基置换苯并噻二唑砜基,有利尿作用，副作用也相同,结构与苯并噻二唑利尿药极相同,利尿药和口服降血糖药物,第63页,三、髓袢升支利尿药,强效利尿药,利尿药和口服降血糖药物,第64页,呋噻米,Furosemide,速尿，利尿磺胺，呋喃丙胺酸,5-,（,Aminosulfonyl,）,-4-chloro-2-,（,2-furanylmethyl,）,amino benzoic acid,利尿药和口服降血糖药物,第65页,理化性质,含有酸性，,p,K,a 3.9,Furosemide,酸性比噻嗪类强,羧基和磺酰氨基,利尿药和口服降血糖药物,第66页,判别反应,Furosemide,钠盐水溶液，加硫酸铜试液生成绿色铜盐沉淀,可水解后，重氮化偶合,利尿药和口服降血糖药物,第67页,作用机理,作用在肾脏髓质升支部位,很强抑制重吸收作用,也影响近曲小管和远曲小管,起效快,但作用时间短,利尿药和口服降血糖药物,第68页,体内代谢,Furosemide,大多以原形排泄,仅有少许代谢物,多发生在,Furosemide,呋喃环上,利尿药和口服降血糖药物,第69页,作用特点,Furosemide,促,NaCl,排泄作用为噻嗪类利尿药,8,到,10,倍。,作用时间则较短为,68h,，,Furosemide,不但有排泄,Na,+,和,Cl,-,作用而且还有排泄,K,+,、,Ca,2+,、,Mg,2+,和,CO,3,2-,作用,利尿药和口服降血糖药物,第70页,临床应用,能有效治疗心因性水肿，肝硬化引发腹水、肾性浮肿。,有温和降低血压作用,利尿药和口服降血糖药物,第71页,不良反应,体液和电解质失衡,高尿酸症,胃肠道反应,利尿药和口服降血糖药物,第72页,四、保钾利尿药,盐皮质激素完全拮抗剂,-,螺内酯,（如醛固酮）,有抑制排钾和重吸收钠作用,从而含有利尿作用,利尿药和口服降血糖药物,第73页,利尿药和口服降血糖药物,第74页,