苯妥英钠片原研处方工艺分析.doc

1. 概述
苯妥英钠最早由德国化学家Heinrich Biltz在19合成。Biltz将苯妥英钠卖给了 Parke-Davis, 后者并没有立即找它用处。 1938年, 科学家 H. Houston Merritt and Tracy Putnam发觉了它能控制癫痫发作, 同时没有巴比妥镇静作用。1939年, 苯妥英（钠）最早在美国上市, 由辉瑞生产, 上市剂型有胶囊（30m和100mg）、 咀嚼片（50mg）。适应症为适适用于诊疗全身强直-阵孪性发作、 复杂部分性发作（精神运动性发作、 颞叶癫癎）、 单纯部分性发作（不足发作）和癫癎连续状态。也可用于诊疗三叉神经痛, 隐性营养不良性大疱性表皮松解（recessivedystrophicepidermolysisbullosa）, 发作性舞蹈手足徐动症, 发作性控制障碍（包含发怒、 焦虑和失眠兴奋过分等行为障碍疾患）, 肌强直症及三环类抗抑郁药过量时心脏传导障碍等。本品也适适用于洋地黄中毒所致室性及室上性心律失常, 对其她多种原因引发心律失常疗效较差。
本品为抗癫痫药、 抗心律失常药。诊疗剂量不引发镇静催眠作用。
1.动物试验证实, 本品对超强电休克、 惊厥强直相有选择性对抗作用, 而对阵挛相无效或反而加剧, 故其对癫痫大发作有良效, 而对失神性发作无效。其抗癫痫作用机制还未说明, 通常认为, 增加细胞钠离子外流, 降低钠离子内流, 而使神经细胞膜稳定, 提升兴奋阈, 降低病灶高频放电扩散;
2.另外本品缩短动作电位间期及有效不应期, 还可抑制钙离子内流, 降低心肌自律性, 抑制交感中枢, 对心房、 心室异位节律点有抑制作用, 提升房颤与室颤阈值;
3.其稳定细胞膜作用及降低突触传输作用, 而具抗神经痛及骨骼肌松弛作用;
4.本品可抑制皮肤成纤维细胞合成(或)分泌胶原酶。还可加速维生素D代谢, 可引发淋巴结肿大, 有抗叶酸作用, 对造血系统有抑制作用, 可引发过敏反应, 有酶诱导作用, 静脉用药可扩张周围血管。

口服吸收较慢, 85%～90%由小肠吸收, 吸收率个体差异大, 受食物影响。新生儿吸收甚差。口服生物利用度约为79%, 分布于细胞内外液, 细胞内可能多于细胞外, 表观分布容积为0.6L/kg。血浆蛋白结合率为88%～92%, 关键与白蛋白结合, 在脑组织内蛋白结合可能还高。口服后4～12小时血药浓度达峰值。关键在肝脏代谢, 代谢物无药理活性, 其中关键为羟基苯妥英(约占50%～70%), 此代谢存在遗传多态性和人种差异。存在肠肝循环, 关键经肾排泄, 碱性尿排泄较快。T1/2为7～42小时, 长久服用苯妥英钠患者, T1/2可为15～95小时, 甚至更长。应用一定剂量药品后肝代谢(羟化)能力达饱和, 此时即使增加很小剂量, 血药浓度非线性急剧增加, 有中毒危险, 要监测血药浓度。有效血药浓度为10～20mg/L, 每日口服300mg, 7～10日可达稳态浓度。血药浓度超出20mg/L时易产生毒性反应, 出现眼球震颤; 超出30mg/L时, 出现共济失调; 超出40mg/L时往往出现严重毒性作用。能经过胎盘, 能分泌入乳汁。

2.上市情况
中国苯妥英钠片（Phenytoin Sodium Tablets）约有100个同意文号, 规格有50mg和100mg。
无当地化产品。
无进口产品上市。
   辉瑞将苯妥英钠推向了英国、 日本、 德国、 法国、 意大利和加拿大等国, 商品名包含Dilantin、 Epanutin和Aleviatin等。

3.原研情况
苯妥英（钠）最早在美国上市, 由辉瑞生产, 上市剂型有胶囊（30mg和100mg）、 咀嚼片（50mg）。

4.处方工艺分析
Dilantin50毫克在美国上市销售
Each Dilantin Infatab, for oral administration, contains 50 mg phenytoin, USP. Also contains: D&C yellow No. 10, Al lake; FD&C yellow No. 6, Al lake; flavor; saccharin sodium, USP; sucrose, NF; talc, USP; and other ingredients.

对于口服给药, 含有50毫克苯妥英, USP。又载: D＆C黄色10号铝色锭; FD＆C黄色6号铝色锭; 糖精钠, USP;蔗糖, NF;滑石粉, USP;等成份。

中国处方工艺

诺德药业（江苏）有限企业
文件编码: GC-SOP/B-026-04
页 码: 7/8

附:
1 中间体和成品质量
1.1 苯妥英钠片颗粒质量标准
项 目
指 标
性 状
本品为白色颗粒。
粒 度
应均匀一致。细粉总量应为15～30%。
干燥失重
减失重量应为1.0～3.0%。
含量测定
含苯妥英钠应为标示量98.0～103.0%。
贮 存
遮光, 密封干燥处保留。

1.2苯妥英钠片素片质量标准
项 目
指 标
性 状
本品为白色片。
溶 出 度
程度应为标示量75%。
重量差异
程度应为±7.5%。
脆 碎 度
应符合要求。
外 观
片型、 杂点应符合要求要求。
含量测定
含苯妥英钠为标示量94.0～106.0%。
贮 存
遮光, 密封干燥处保留。

诺德药业（江苏）有限企业
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2. 苯妥英钠片质量标准（中国药典二部440页）

项 目
法 定 标 准
内 控 标 准
性 状
本品为白色片。
本品为白色片。
鉴 别
（1）（2）呈正反应
（1）（2）呈正反应
溶 出 度
程度应为标示量75%。
程度应为标示量75%。
重量差异
程度应为±7.5%。
程度应为±7.5%。
脆 碎 度
应符合要求
应符合要求
微 生 物
检 查
细菌每1g不得过1000个、 霉菌和酵母菌每1g不得过100个、 大肠埃希菌每1g不得检出。
细菌每1g不得过900个、 霉菌和酵母菌每1g不得过90个、 大肠埃希菌每1g不得检出。
外 观
—
片型、 杂点应符合要求要求。
包 装
—
瓶空隙、 瓶签、 封口、 封箱应符合要求要求。
含量测定
含苯妥英钠（C15H11N2NaO2）应为标示量93.0～107.0%。
含苯妥英钠（C15H11N2NaO2）应为标示量94.0～106.0%。
贮 藏
遮光, 密封保留。