细胞自噬的机理与研究.doc

细胞自噬机理与研究自噬（autophagy）一词来自希腊单词auto-, 意思是“自己”, 以及phagein, 意思是“吃”。所以, 细胞自噬意思就是“吃掉自己”。当细胞质中蛋白质、 脂肪分子形成一片一片双层膜结构, 自噬过程就开始了。膜结构会自动卷曲, 形成一个含有开口小球, 把周围细胞质“吞”进去。以后, 小球开口逐步封闭, 成为自噬体, 并向溶酶体靠拢, 与之融合, 把包裹着分子倒入溶酶体“消化液”中。经过消化, 尚可利用分子碎片将被送回细胞质, 循环利用。很多细胞活动都在细胞质中进行, 因为生理生化反应多而复杂, 常常产生大量残渣, 致使细胞活动受到影响甚至停滞, 在这种情况下, 自噬作用就非常关键: 将淤积在细胞质中蛋白质等代谢残渣清除掉, 恢复正常细胞活动。清理细胞质能让细胞重获新生, 对于神经细胞这类不可替换细胞来说, 这个过程尤为关键。细胞生物学家还发觉, 自噬作用还能抵御病毒和细菌侵袭。任何躲过细胞外免疫系统, 经过细胞膜进入细胞质异物或微生物, 都可能成为自噬系统攻击目标。当细胞缺乏养分时, 它们也会分解自己一部分, 维持基础生理活动。不管细胞养分是否充足, 自噬体一直处于活跃状态, 也就是说, 它一直在一点一点地吞噬细胞质, 不停更新细胞质中多种组分。细胞有时会错误地装配功效性蛋白质, 使这些蛋白完全丧失功效, 造成更严重功效障碍。所以, 在出现故障之前, 细胞就会把异常蛋白质除去正是连续进行自噬作用, 让异常蛋白浓度一直处于较低水平。另外, 一旦有细胞器受损, 自噬体就会将它们吞掉, 送至溶酶体, 确保不会发生非正常细胞凋亡或坏死。不管自噬过程开启过慢还是过快, 或者出现功效障碍, 都将造成可怕后果。数百万克罗恩病(Crohns disease, 一个炎症性肠病)患者患病原因, 可能就是因为她们自噬系统出现缺点, 无法抑制肠道微生物过分生长; 大脑神经细胞自噬系统瓦解, 则与阿兹海默症(Alzheimers disease)和细胞衰老相关。即使自噬系统运作良好, 它仍可能对人体不利。当癌症病人接收了放疗及化疗后, 自噬系统可能救活奄奄一息癌细胞 使癌症无法根治。有时, 自噬系统会为了生物体整体利益, 将病变细胞去除, 但它偶然又会热心过分, 去除部分关键细胞, 完全不理会这么做是否符合生物体整体利益。降解: 全部活细胞关键功效之一20世纪50年代中期, 科学家观察到细胞里一个新专门“小隔间”, 包含消化蛋白质, 碳水化合物和脂质酶。这个专门隔间被称作“溶酶体”, 相当于降解细胞成份工作站。比利时科学家克里斯汀德迪夫（Christian de Duve）在1974年因为溶酶体发觉, 被授予诺贝尔生理学或医学奖。60年代新观察表明, 溶酶体内有时可找到大量细胞内部物质, 乃至整个细胞器。所以, 细胞似乎有将大量物质传输进溶酶体策略。深入生化和显微分析发觉, 有一个新型囊泡负责运输细胞货物进入溶酶体进行降解。发觉溶酶体科学家迪夫, 发明了自噬（auotophagy）这个词来描述这一过程。这种新囊泡被命名为自噬体。在20世纪70年代和80年代, 研究人员集中研究说明用于降解蛋白质另一个系统, 即“蛋白酶体”。在这一研究领域, 阿龙切哈诺沃（Aaron Ciechanover）, 阿夫拉姆赫什科（Avram Hershko）和欧文罗斯（Irwin Rose）因为“泛素介导蛋白质降解发觉”被授予诺贝尔化学奖。蛋白酶体降解蛋白质效率很高, 单个降解蛋白质, 但这个机制没有解释细胞是怎么处理更大蛋白质复合物以及破旧细胞器。自噬过程能够提供这个答案吗？假如能够话, 其中机制又是什么样呢？一项突破性试验大隅良典曾经活跃于多个研究领域, 但自从1988年建立了自己试验室以后, 她就关键研究蛋白质在液泡中降解过程了（液泡在酵母中地位和人体中溶酶体地位类似）。酵母细胞相对更轻易进行研究, 所以常被用作人类细胞模型; 寻那些在复杂细胞通路中发挥关键作用基因时, 酵母尤其有用。但大隅面临着一个重大挑战: 酵母细胞很小, 在显微镜下不轻易看清它内部结构, 所以她起初都无法确定自噬现象是否也会发生在酵母细胞中。大隅推论, 假如她能在自噬行为发生时候阻断液泡中蛋白质分解过程, 那么自噬体将在液泡中累积, 从而在显微镜下可见。所以, 她培育出因突变而缺乏液泡降解酶酵母细胞, 并经过使细胞饥饿激发自噬。试验结果非常惊人, 多个小时内, 液泡中就充满了细小、 未被降解囊泡, 这些囊泡就是自噬体。大隅试验证实酵母细胞中也存在自噬现象, 然而更关键是, 她发觉了一个方法, 能够识别和判定包含这些过程关键基因。这是一项重大突破, 大隅在1992年发表了试验结果。发觉自噬基因大隅良典接着利用了她改造过酵母菌株在这些酵母挨饿时, 它们自噬体会积累起来。假如对自噬过程关键基因被失活, 那么自噬体积累就理应不会发生。大隅良典将酵母细胞暴露在一个能在多个基因里引发突变药品中, 然后诱导自噬过程。她策略奏效了! 在她发觉酵母自噬一年内, 大隅良典就判定出了第一批对自噬至关关键基因。在接下来众多巧妙研究中, 她对这些基因所编码蛋白质功效进行了研究。结果显示, 自噬过程是由大量蛋白质和蛋白质复合物所控制。每种蛋白质负责调控自噬体开启与形成不一样阶段。1997年后, 大隅良典教授团体成功克隆出了ATG1基因（即autophagy related gene）。随即, 陆续又有30多个ATG基因被科学家找到。自此, 科学界对细胞自噬生物学分子机制才开始有了较为清楚和深入认识。 自噬我们细胞中至关关键机制在识别出酵母自噬机制以后, 仍然还有一个关键问题。其她生物里有没有对应机制来控制自噬过程呢？很快大家发觉, 我们细胞里也有几乎一样机制在运行。现在我们有了探索人体内细胞自噬所必需研究工具。在大隅良典发觉细胞自噬关键机制以后, 研究局面豁然开朗, 相关论文发表量骤然上升。因为大隅良典和紧随她步伐研究者工作, 我们现在知道细胞自噬控制着很多关键生理功效, 包含到细胞部件降解和回收利用。细胞自噬能快速提供燃料供给能量, 或者提供材料来更新细胞部件, 所以在细胞面对饥饿和其它种类应激时, 它发挥着不可或缺作用。在遭受感染以后, 细胞自噬能消亡入侵细胞内细菌活病毒。自噬对胚胎发育和细胞分化也有贡献。细胞还能利用自噬来消亡受损蛋白质和细胞器, 这个质检过程对于抵御衰老带来负面影响有举足轻重意义。遭到扰乱自噬过程与帕金森氏病、 2型糖尿病和老年人体内其她疾病都有所关联。自噬基因突变能够造成遗传病, 自噬机制受到扰乱还与癌症相关。现在大家正在进行担心研究以开发药品, 能够在多种疾病中影响自噬机制。大家知道自噬机制存在已经50年, 不过它在生理学和医学中关键关键性只有在大隅良典20世纪90年代开拓性研究以后才被大家广泛意识到。因为这些关键发觉, 她取得了诺贝尔生理学或医学奖。