药剂新技术与产品开发重点.doc

药剂新技术与产品开发·关键
名解:
微粉工程: 是利用现代科学技术研究粉末形成、 特征、 分级、 检测、 传输、 加工及应用一门基础学科
微米中药: 是指利用现代高科技与传统炮制技术和制剂技术相结合, 能保持中药固有药效学物质基础, 粒度为微米级新型中药
纳米中药: 是指利用纳米技术, 制造粒径小于100纳米新型中药
基因工程药品: 基因工程药品是指采取基因工程技术研制, 能预防和诊疗某种疾病但含量极微而难以用传统方法制取特殊药品。
CAP: 邻苯二甲酸醋酸纤维素
Eudragit E 30D: 丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物水分散体, 30-指共聚物浓度; D-指分散型。
HPMCP: 邻苯二甲酸羟丙甲基纤维素
聚乙二醇修饰: 即PEG化, 是将活化聚乙二醇经过化学方法偶联到蛋白质、 多肽、 小分子有机药品和脂质体上。
共晶点: 指物料中水分完全冻结成冰晶时温度
升华干燥: 又称冷冻干燥, 将含水物料冷冻到冰点以下, 使水转变为冰, 然后在高度真空下, 将其中固态水分直接升华为气态而除去
解析干燥: 又称真空干燥, 是一个将物料置于负压或真空条件下, 并合适经过加热达成负压状态下沸点或者经过降温使得物料凝固后经过控制溶点来干燥物料干燥方法。
复水性: 新鲜果蔬食品干制后吸水恢复原来新鲜程度能力, 通常见重量增加程度表示。
主动靶向制剂: 是用修饰药品载体作为"导弹", 将药品定向地运输到靶区浓集发挥药效。
物理化学靶向制剂: 应用一些物理化学方法可使靶向制剂在特定部位发挥药效。
药品名称: 包含通用名、 化学名、 英文名、 汉语拼音, 并注明其化学结构式、 分子量、 分子式等。新制订名称, 应该说明命名依据。
药品制剂新产品: 在全球或某个国家或某个企业都未曾上市药品制剂产品
使用期: 系指一定时间内, 市售包装药品在要求贮存条件下放置, 药品质量符合注册质量标准
CMO: 制造商协议组织 CRO: 临床协议组织 DMF: N,N-二甲基甲酰胺, 一个常见有机溶剂
制备工艺研究: 对确保药品质量稳定相关键作用, 是药品工业化生产关键基础, 包含工艺设计, 工艺研究, 工艺放大。
批次: 指按摄影同生产工艺在一次生产过程中生产一定数量原料药或制剂, 其药品质量含有均一性。
上市包装: 上市销售药品内包装及其她层次包装总称
EPR效应（增强渗透滞留效应）: 肿瘤等组织中血管内皮细胞间隙较大, 能使粒径在100nm以下粒子轻易渗出而滞留在肿瘤组织中, 这一现象被称为EPR效应

填空题:
1.从微粉工程角度看, 制剂中包含微粉技术关键内容有: 微粉制备技术、 检测技术、 分级、 传输和加工技术等。
2.依据剂型不一样, 医疗要求不一样以及加入目不一样, 辅料通常分为赋形剂和附加剂两大类。
3.薄膜包衣材料按不一样溶解性能分为胃溶性、 肠溶性、 水不溶型。
4.用PEG作固体分散材料, 关键使药品分散性和润湿性增加而加紧其溶解
5.PEG在临床上可用病人慢性源发性便秘和术前清肠且效果好
6.依据靶向制剂在体内达成靶标不一样能够分为一级靶向制剂、 二级靶向制剂、 三级靶向制剂。
7.依据靶向制剂作用机制能够分为被动靶向、 主动靶向和物理化学靶向制剂。
8.中国外研究比较集中三类靶向制剂结构: 药品大分子共价化合物、 颗粒型靶向载体系统和前药。
9.单克隆抗体应用: 肿瘤、 免疫、 抗感染。
10.三种类型靶向载体结构: 药品大分子共价结合物、 颗粒型靶向载体系统、 前药。
11.制剂研发目: 确保药品安全、 有效、 稳定、 使用方便。
12..制剂研究基础内容: 剂型选择、 处方研究、 制剂工艺研究、 药品包装材料（容器）选择、 质量研究和稳定性研究
13.制剂工艺研究目是确保药品质量稳定性
14.制备工艺研究包含工艺设计、 工艺研究、 工艺放大
15.免疫偶合药品连接方法有直接连接, 大分子连接, 小分子连接 。
16.干燥过程传热方法有直接加热干燥, 间接加热干燥, 介电加热干燥
17.制剂包装关键作用物流、 传输信息和物理防护。
18.微米中药 10-20μm 纳米中药 ＜100nm
19.“纳米材料”是粒子直径为1nm～100nm材料

简答:
1.薄膜包衣优点:
⑴缩短包衣时间, 操作简便, 干燥速度快, 药品受热影响小, 有利于提升药品质量。
⑵坚固耐磨, 不易裂开。
⑶包衣片重量无显著增加。
⑷片剂表面标识包衣后仍可显出, 不用再作标识。
⑸多种形态片剂均可用薄膜包衣。
⑹可用于缓释、 控释片。
2.PEG在修饰中应用?
1）氨基修饰2）巯基修饰3）羧基修饰
聚乙二醇化是聚乙二醇经过某种官能团和药品一些基团（—OH、 —SH、 —NH2及—COOH）及衍生化后相连, 以提升药品溶解度和稳定性, 延长药品体内作用时间; 降低药品毒副作用; 较低最大血药浓度; 血药浓度波动较小; 较少酶解作用; 较少免疫原性及抗原性; 用药频率降低; 提升病人依从性, 提升生活质量, 降低诊疗费用等。为新药研究提供一个崭新平台。
3.化学药品制剂质量研究通常内容？
1性状
2判别
3检验
4含量测定
4.药品稳定性试验中影响原因试验关键内容: 1)高温试验2）高湿试验3）光照试验
药品稳定性试验方法: 1）影响原因试验: 高温试验、 高湿试验、 光照试验2）加速试验3）长久试验
5.化学药品第六类申报需提供资料有哪些（已经有国家药品标准原料药或者制剂）
1）综述资料2）药学研究资料3）药理毒理研究资料4）临床试验资料
1）综述资料
①药品名称。②证实性文件。③立题目与依据。④对关键研究结果总结及评价。⑤药品说明书、 起草说明及相关参考文件。⑥包装、 标签设计样稿。
2）药学研究资料
⑦药学研究资料综述。⑧原料药生产工艺研究资料及文件资料; 制剂处方及工艺研究资料及文件资料。⑨确证化学结构或者组份试验资料及文件资料。⑩质量研究工作试验资料及文件资料。11.药品标准及起草说明, 并提供标准品或者对照品。12.样品检验汇报书。13.原料药、 辅料起源及质量标准、 检验汇报书。14.药品稳定性研究试验资料及文件资料。15.直接接触药品包装材料和容器选择依据及质量标准。
3）药理毒理研究资料
16.药理毒理研究资料综述
4）临床试验资料
28．中国外相关临床试验资料综述。29.临床试验计划及研究方案。30.临床研究者手册
6. 稳定性试验中显著性改变指是哪些？
（1）原料药“显著改变”应包含: 1性状如颜色、 熔点、 溶解度、 比旋度超出标准要求, 及晶型、 水分等超出标准要求。2含量测定超出标准要求。3相关物质如降解产物, 异构体等超出标准要求。4结晶水发生改变。
（2）药品制剂“显著改变”包含: 1 含量测定中发生5%改变 （特殊情况应加以说明）; 或者不能达成物学或者免疫学效价指标。2任何一个降解产物超出标准要求。 3性状、 物理性质以及特殊制剂功效性试验（如颜色、 相分离、 再悬能力、 结块、 硬度、 每揿给药剂量等）超出标准要求。4 PH值超出标准要求;5制剂溶出度或释放度超出标准要求
7.中药微粉化目（制剂角度分析）
1）提升药品有效成份溶出速度和溶出率
2）增加药品吸收率, 提升生物利用度
3）提升药效, 降低用药剂量, 节省原料药材
8.纳米中药应用前景及存在问题
应用前景: 1）靶向给药2) 制作缓释剂或控释制剂3)增加中药溶解性和溶出度4) 智能给药系统（药品反馈调整释放5) 降低一些中药对胃肠刺激。
存在问题: 1）中药成份十分复杂,且机制不明, 对其进行纳米化处理,经过纳米颗粒改性作用,有可能使一些中药原有缺点得以纠正,疗效增强,但也可能适得其反。给药品质量稳定可控留下隐患。2）纳米中药范围应有所限制。当一个中药粉碎到了纳米级时,药效可能会发生改变,药品有效成份可能被损坏。
9.微粉技术假如用于中药, 哪些关键技术需要处理
因为颗粒超细化, 比表面积增加, 暴露在颗粒表面单位面积内药品有效成份分子数或原子数就会对应增加, 其表面能亦会对应增强, 从而有可能影响中药稳定性, 并给储存和保质增加了难度; 中药超细化后轻易吸潮, 其加工、 制备和保留等工艺步骤增加了难度, 提升了技术要求和生产环境要求; 不一样微米中药制备, 其细化粒度不一样, 也是微米中药制备技术难点。
10.基因工程菌培养方法有哪多个？各有什么特点？
（1）分批培养: 特点培养周期短
（2）补料分批培养: 能使菌种取得充足原料供给
（3）连续培养: 特点, 经过连续培养, 能够给微生物提供恒定生活环境, 控制其比生长速率。
（4）透析培养: 这种方法能够去除培养液中代谢产物从而解除其对生产菌不利影
（5）固定化培养: 基因工程菌固定化后进行培养, 能有效确保质粒稳定性。
11..基因工程药品质量控制关键内容是什么？
1）产品质量判定2)产品生物性(效价)测定3)安全性评价4)稳定性考察5)产品一致性确保
12. 基因工程药品种类.
（1）重组蛋白质类药品:细胞因子药品（细胞因子类药品关键有促红细胞生成素(EPO)、 集落刺激因子(CF)、 干扰素（IFN）、 白细胞介素(IL)、 肿瘤坏死因子(TNF)、 趋化因子、 生长因子（GF）和凝血因子（F）） , 蛋白类激素, 溶血栓药品, 诊疗用酶, 可溶性受体和黏附分子。
（2）核酸类药品: DNA药品, 反义RNA药品, RNAi药品, 核酶
13. 基因工程细胞因子类药品关键有哪些？
促红细胞生成素1）干扰素药品2）集落刺激因子类药品3）白细胞介素类药品4）肿瘤坏死因子类药品5）生长因子类药品6）趋化因子类药品7）凝血因子类药品
14.利用基因工程技术生产药品含有哪些优势？
（1）利用基因工程技术能够大量生产过去难以取得生理活性蛋白和多肽, 为临床使用建立有效保障;
（2）能够提供足够数量生理活性物质, 方便对其生理、 生化和结构进行深入研究, 从而扩大这些物质应用范围;
（3）利用基因工程能够发觉更多内源活性物质;
（4）内源生理活性物质在作为药品使用时, 存在不足能够经过基因工程和蛋白质工程技术加以改造;
（5）利用基因工程技术能够取得新型化合物, 扩大药品筛选起源。
微米中药在中药制剂中应用及意义
1)中药有效成份提取率显著提升2)中药复方制剂均匀度大为提升3)中药有效成份在体内释放速率显著增加4)中药有效成份生物利用率显著提升5)有利于保留生物活性成份6)中药产品品质显著改善7)节省资源8)改善制剂工艺9)开发新制剂新品种
基因工程药品制造关键步骤是什么？答: 目基因克隆, 构建DNA重组体, 构建工程菌, 目基因表示, 外源基因表示产物分离纯化, 产品检验等。
PEG在药剂学中应用
本系列产品无毒、 无刺激性, 含有优良水溶性、 相容性、 润滑性、 保湿性、 粘接性和热稳定性。所以, 可做为润滑剂、 保湿剂、 分散剂、 粘接剂、 赋形剂等, 在医药及化妆品等工业做为软膏、 栓剂基质, 丸剂、 片剂载体, 成型剂和针剂溶剂等, 有着极为广泛应用。
何谓干燥操作？干燥操作必需条件有哪些？
1）干燥操作: 泛指从湿物料中除去水分或其她湿分多种操作
2）干燥操作必需条件: （1）空气必需是不饱和; （2）湿物料表面水蒸汽压必需大于空气中水蒸汽分压 。
何谓干燥速率？干燥过程分为哪多个阶段？
干燥速率: 每千克待干物料每小时蒸发水量称为干燥速率, kg水/(h·kg)。
干燥过程分2个阶段: 1.升华干燥; 2.解析干燥;
21.干燥速率曲线三个阶段
升温阶段; 恒速干燥阶段; 降速干燥阶段。
22.简述喷雾干燥优缺点;
优点: 干燥速率快、 时间短; 干燥温度低; 产品含有良好分散性和溶解性
缺点: 当空气温度低于150℃时, 容积传热系数较低, 所用设备容积大; 对气固混合物分离要求较高, 通常需两级除尘; 热效率不高, 通常顺流塔型为30%-50%, 逆流塔型为50%-75%
23.简述真空冷冻干燥技术原理及该技术操作中关键参数
原理: 1.将湿物料（或溶液）在较低温度下（-10～-50℃）冻结成固态; 2.在高度真空下, 将其中固态水分直接升华为气态而除去
关键参数: 共溶点、 崩解温度
简述真空冷冻干燥技术优点及其干燥过程三个阶段
优点: 1）干燥温度低, 尤其适合于高热敏性物料干燥2）能保持原物料外观形状3）冻干制品含有多孔结构, 有理想速溶性和快速复水性4）冷冻干燥脱水根本, 质量轻, 产品保留期长
三个阶段: 预冻、 升华干燥、 解析干燥
化学药品分类: 1）未曾在中国外上市销售药品2）改变给药路径现在还未在中国外上市销售制剂3）已在国外上市销售但还未在中国上市销售药品4）改变已上市销售盐类药品酸根, 碱基或金属元素但不改变其药理作用原料药及其制剂5）改变中国已上市销售药品剂型, 但不改变给药路径制剂6）已经有国家药品标准原料药及其制剂。
药品稳定性试验稳定性研究设计关键点: 1）样品批次和规模2）包装及放置条件3）考察时间点4）考察项目5）分析方法。
工艺研究数据包含: 1）使用原料药及辅料情况2）工艺操作步骤及参数3）关键工艺步骤控制指标及范围4）设备种类和型号5）制备规模6）样品检验汇报。
制剂工艺研究数据包含:
1）使用原料药及辅料情况（如货源、 规格、 质量标准）2）工艺操作步骤及参数3）关键工艺步骤控制指标范围4）制备规模5）样品检验汇报
药剂稳定性影响原因:
1）处方原因: PH值、 溶剂、 离子强度、 表面活性剂、 基质或赋形剂等
2）外界原因: 温度、 光线、 空气、 金属离子、 湿度和水分、 包装材料
3）药品无定形、 晶型转变、 蒸发等
稳定性研究设计关键点:
1）样品批次和规模2）包装及放置条件3）考察时间点4）考察项目 5）分析方法