中药注射剂工艺质量探讨(课堂PPT).ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,中药注射剂工艺质量探讨,陆伟根,上海医药工业研究院,药物制剂国家工程研究中心,20090812,1,中药注射剂,定义,中药注射剂是以中药材为原料，经提取、纯化后制成的供注入体内的溶液、乳状液及供临用前配成溶液的粉末或浓溶液的无菌制剂。,2,特点,中药注射剂因起效快、剂量准确，在中药治疗急病重症及疑难病方面具有不可替代的作用,可见异物、不溶性微粒不易合格,制备工艺复杂，质量难控制,刺激性,3,染菌、热原,中药的固有性质,含有糖类、蛋白质、无机盐等营养物质，在一定条件下，细菌很易繁殖。,生产和贮存过程中的不当操作,人是无菌药品生产过程中主要的污染源（70%）,4,染菌、热原,溶剂因素,注射用水等溶剂制备不严格、蒸馏水器结构不合理或注射用水贮存时间过长等。(已解决）,原料因素,药材质量不佳，原料包装不好，贮存时间太长。,革兰阴性菌细胞外壁的主要组成为脂多糖，其代谢产物及细胞尸体或碎片均为细菌内毒素的污染源，即使通过灭菌手段将革兰阴性菌杀灭，并不能消除细菌内毒素对无菌药品质量的不良影响。,5,染菌、热原,器具因素,管道的处理很关键，尤其在夏季或停产期间，处理不当,制备过程因素,生产周期长，配好的液体长时间存放易滋生细菌,其它因素,灭菌不彻底或包装不严,6,热原特点,热原是能引起恒温动物体温异常升高的物质总称。大致可分为4种：细菌性热原、内源性高分子致热原、内源性低分子致热原和其它化学性致热原。,细菌性致热原主要来自革兰氏阴性杆菌，为革兰氏阴性杆菌荚膜成分的磷脂多糖体，它是细菌内毒素的主要成分，致热性最强。,革兰氏阳性菌、霉菌、酵母、病毒也能产生热原,7,热原特点,体积小,水溶性好,无挥发性,能被活性炭吸附,耐热性：,60,加热,1h,不受影响；,100,也,不会热解；,120,加热,4h,破,98%，,180200,干热,2h,以上或,250,加,热,30min,才彻底破坏。,8,解决措施,必须严格按GMP要求制定的岗位操作规程操作，在保证质量的前提下，整个制备过程时间越短越好。,各种器具、管道等接触药液的一切器具，使用前后都必须用注射用水洗净。,积极的办法：尽量减少或消除污染，因为细菌虽然已被杀灭，毒素依然存在。,9,热原去除方法,高温法,酸碱法,离子交换法,凝胶过滤法,膜法,吸附法,制备工艺,10,合理使用活性炭,本身质量,用量：通常0.10.2%（w/w),固含量大：加大用量。如甘露醇注射液,复方制剂：分段加入。如替硝唑葡萄糖注射液(先葡萄糖),微量制剂：浓配法。如盐酸培他啶氯化钠注射液（先氯化钠）,pH：35为宜,碱性环境易脱吸附，,温度：,温度升高，吸附速度加快，吸附量下降。（六合氨基酸注射液，45）,吸附时间：一般20min,吸附方式：动态优于静态,分次优于一次,其它,11,可见异物、不溶性微粒,可见异物,大于50,m,不溶性微粒,12,不同类型小容量注射剂的不溶性微粒情况,类别,微粒浓度/粒ml,-1,2,m,5,m,10,m,25,m,化学（n=169）,24,2410,68,85,1512,11,中药(n=92),330,459,85106,1921,12,叶小敏等药物分析杂志2009,29(6),13,不同类型小容量注射剂的不溶性微粒情况,类别,微粒浓度/粒ml,-1,2,m,5,m,10,m,25,m,化学（n=169）,24,2410,68,85,1512,11,中药(n=92),330,459,85106,1921,12,不论化学药，还是中药，均存在不溶性微粒问题,叶小敏等药物分析杂志2009,29(6),14,原因,1.杂质因素,残留高分子化合物的不稳定性,挥发油成分、酚、醛等活性基团，遇光及空气易被氧化聚合引起乳光，或出现沉淀及药液色泽变深。,2.pH因素,溶解度与溶液的 pH相关,生物碱、有机酸、酚类、苷类,加热灭菌或贮存过程中，由于一些成分易水解，如酯、苷类；一些成分易氧化，如醛类；一些成分易聚合，如酚类；可能改变体系pH,导致原已溶解的有效成分析出。,15,原因,3.药液浓度过高,4.附加剂的使用,吐温-80与鞣质，易产生沉淀或浑浊,吐温-80的“昙点”降低可使溶液浑浊,如同时加入苯甲醇和氯化钠,16,原因,5.配伍因素,中药组方合理制剂配方合理,复方三黄注射液：金银花提取液中的绿原酸能与黄连、,黄柏提取液中的生物碱反应,产生沉淀,清热注射液（鱼腥草、青蒿、板蓝根、三颗针等7味）,小檗碱（三颗针）引起沉淀,6.生产过程中污染,7.容器质量,安瓿,胶塞,17,解决措施,加强制剂处方工艺研究,加强稳定性研究,18,上市品种助溶剂使用现状,中国药典2005版及卫生部药品标准共收录约70个中药注射剂,其中只有30个标明了附加剂，24个使用了助溶剂，种类均为吐温80,19,我们的研究显示,科学评价吐温80，合理使用吐温80,制备工艺的优化，可以提高中药注射剂的质量,20,谢谢！,21,