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口腔崩解片研究及开发

中国药科大学 平其能

一、 概述
口腔崩解片（Orally Disintegrating Tablets）是指在在口腔内能够快速崩解或溶解片剂。口崩片通常崩溶时间为数秒至数十秒, 通常不超出1分钟, 在在口腔中不另用水或极少水即能崩散形成混悬液或溶液。在中国外文件上, 口崩片也称为
口腔速崩片（oral fast-disintegrating tablet, oral rapid-disintegrating tablet）、 口腔速溶片（oral fast-dissolution tablet）、 口融片（oral melt tablet）、 口腔快速分散片（oral fast-dispersing tablet） 等, FDA对这类特点片剂均统称为口腔崩解片, 简称口崩片。
二、 开发口腔崩解片意义
开发口腔崩解片关键目是为了提升部分人群用药顺应性, 所谓速效或快速发挥作用不是其关键开发意图。但一些药品制备成口腔崩解片后, 有可能改善其吸收程度或速度。据统计, 在临床用药过程中, 吞咽片剂及胶囊困难发生率较高, 在
老年人群中可能有35%病人困难吞药, 大约由专门机构看护老人中也有30%-40%难以自主吞咽药品, 18%-22%需要长久看护设施老年人; 口崩片尤其适合婴幼儿、 咽喉疾病、 帕金森氏症、 艾滋病、 甲状腺手术、 头颈部放疗、 偏头痛、 精神紊乱、 脑瘫、 肾衰等疾病以及部分长久卧床诊疗病人。

其关键临床意义及社会意义有,
1、 降低一些病人吞咽困难, 提升依从性; 2、 尤其是部分特殊人群用药和老、 幼等吞咽障碍者; 3、 能够在紧急或无条件用水环境下用药; 部分不习惯于或不方便饮水用药者; 4、 能够降低一引发住院病人和家庭病人护理工作负担; 5、 部分药品因为在口腔中快速吸收或降低肝肠代谢而提升生物利用度。（但多数情况下不改变吸收特征）; 6、 增加新奇剂型, 延长药品专利, 提升经济效益。
三、 中国外研制情况
1、 部分上市品种
商品名
研发/生产企业
通用名
AlavertTMLoratadine
CIMA/Wyeth Consumer Health
氯雷她定
BebafrylFastmeltTM
Yamanouchi/Pfizer
atorvastatin calcium
Claritin®rediTabs
R.P.Scherer/Schering-Plough
氯雷她定
Tempra®FirsTabs
CIMA/Mead Johnson
扑热息痛
Excedrin®QuickTabsTM
Ethypharm/BMS
扑热息痛、 咖啡因
NuLevTM
CIMA/Schwarz Pharma
氢溴酸莨菪碱
Remeron®SolTabsTM
CIMA/Organon
米那扎平
Triaminic®Softchews®
CIMA/Novartis
扑尔敏/伪麻/右美沙芬
ZofranODT®
R.P.Scherer/Glaxo SmithKline
恩丹司琼
ZomigZMT®and Rapimelt
CIMA/Astra Zeneca
佐米曲普坦
Zyrexa®Zydis
R.P.Scherer/Eli Lilly
奥兰扎平
Pepcid RPD
First DataBank, Inc
法莫替丁
MAXALT-MLT®
Merck & CO, Inc
雷扎曲普坦

Lachman consultant service,
卡比多巴/左旋多巴

羟可酮与扑热息痛

2、 对药品类型选择

从上表品种能够看出, 对口崩片药品选择但并无特殊限制, 关键考虑适合人群需求及对应疾病需要, 并依据生产工艺、 特定技术、 病人依从性等方面考虑药品及药品剂量。比如采取冷冻干燥技术时, 因为过多水溶性药品可能引发冻干品低共熔现象, 而不能实现水分冻干, 得到制品板结, 故所能包含水溶性药品剂量要比水不溶性药品剂量低。另外, 过多药品量可能产生掩蔽不良嗅味或苦味实际困难。对口腔粘膜有强烈剌激性药品也不宜制备成口崩片。
四、 常见口崩片制剂技术
常见口崩片制剂技术可分为以下几类:
类型
专利技术
专利企业

1. 微囊化技术
2. 冷冻干燥技术
3. 剪切成型技术
4. 湿法压片技术
5．纳米结晶技术
6. 泡腾技术
WOWTAB®
Yamanouchi Pharma Technologies, USA
ORASOLV®
Cima Labs,Inc, USA
EFVDAS®
Elan Corp, Ireland
ZYDIS®
R. P.Scherer, UK
LYOC®
Farmalyoc, France
QUICKSOLV®
Janssen Pharmaceutica, USA
FLASHDOSE®
Fuisz Technologies

五、 口崩片避味技术
1、 矫味剂
矫味剂系指药剂中用以改善或屏蔽药品苦味, 使病人难以觉察药品强烈苦味(或其它异味如辛辣、 刺激等等)药用辅料。依据其作用不一样, 矫味剂可分为（1）增香剂（挥发及不挥发）如香草醛、 柠檬油酪酸、 乳酸丁酯、 香兰素及其它芳香型脂类、 醇类等。（2）甜味剂: 天然糖、 糖精钠、 甜蜜素、 阿斯巴甜(天冬甜肽)、 Sucralose、 talin和乙酰舒泛-K等; （3）酸味剂: 枸椽酸、 酒石酸、 苹果酸、 抗坏血酸等; （4）蔽味剂: 黄原胶、 瓜尔胶、 西黄蓍胶、 盖它胶、 槐豆胶、 阿拉伯树胶等多种树胶高分子材料。部分表面活性剂以及卵磷脂也有矫味作用。必需时在口崩片中也可加入适呈着色剂。
2、 离子交换树脂
常应用药用辅料树脂是苯磺酸型阳离子或阴离子树脂, 如美国药典收载波克林钾以及Amberlite等, 中国尚无同意药用树脂生产, 但比如消胆胺等诊疗药品中使用即类似离子交换树脂, 美国Rohm & Itaas企业生产Amberlite IRP 88和Amberlite IRP 64, 通常 用作避味剂树脂直径为53-150微米, 过大在口腔可能产生异物感。采取离子交换树脂作为避味剂工艺较为简单, 效果好, 但对药品解离性质有一定要求, 同时时片剂制剂辅料中需降低同离子效应。离子交换树脂同时也是崩解剂。沸石、 蒙脱石等强烈吸附性材料也含有矫味作用, 但须注意其对吸收影响。
3、 微囊化技术
微囊化技术已经是一个比较成熟生产工艺和方法, 常见有单凝聚法、 复凝聚法、 乳化溶剂法、 溶剂蒸发法、 喷雾干燥法等已经有大量介绍, 多年来发展超声喷雾干燥法、 超临界流体法能够制备得到粒径更小纳米囊, 对部分热敏感或溶剂敏感药品较为有利, 但超临界流体技术研究仅局限在试验室范围, 实际生产问题还未得四处理, 也未见在口崩片中应用报道。
4、 流化床粉末包衣
采取流化床实现药品粉末包衣已经取得了成功, 除口崩片中应用该技术取得避味效果外, 在很多干混悬剂、 泡腾片等其它固体剂型中也应用了该技术, 常见包衣材料多为乙基纤维素以及丙烯酸树脂和邻苯二甲酸醋酸纤维素等薄膜材料, 为了不影响药品溶出和吸收, 双及包衣技术方面限制, 粉末包衣厚度很小, 故对不良嗅味阻滞通常连续在数分钟到十多分钟。
5、 固体分散技术等其它技术
将亲水性药品包埋在如聚丙烯酸树脂类、 改性淀粉类碳水化合物、 环糊精类等葡萄糖低聚物、 蛋白质等材料中也能够起到一定避味作用。
六、 口崩片崩解时限测定
现在尚无法定口崩片崩解时限测定方法, 不一样生产厂家及产品可能采取不一样方法进行检测, 文件报道方法有, 1、 JP溶出度改良法溶出度法II法（浆法）; 2、 滤纸法取园形滤纸一张平铺在平皿中加水至完全润湿取药片置滤纸上观察溶胀和崩解时间; 3、 崩解时限成像法; 4、 崩解仪法; 5、 试管法; 6、 玻片液滴法等。一个成熟测定方法应能反应在口腔中实际崩散或溶解情况, 即符合体内外相关性标准。同时一个好测定方法应含有重现性, 尽可能地降低因测试者主观原因和操作误差, 这对于崩散时间以秒计算口崩片更为关键,
七、 口崩片质量控制指标
1、 崩解时限和粒度 一个良好口崩片除在60秒以内能快速崩溶外, 其崩散后粒度可能影响产品可接收性, 崩散速度（包含颗粒）越慢, 口腔中异物感越显著, 不溶性药品及辅料粒子大小影响相对更大, 在部分测定方法中要求颗粒细度不超出20目筛。
2、 味觉 味觉直接影响到口崩片产品病人依从性, 也是影响产品市场极关键原因, 现在还没有测试味觉客观方法。志愿者对味道感受常有较大差民异。有研究采取标准苦味物质作为参考进行处方及工艺筛选, 也有研究以测定药品溶出量作为判别苦味是否晨显标准。
3、 溶出度和生物利用度 除以速效作用和提升生物利用度为目口崩片外, 口崩片溶出度及生物利用度应符合通常片剂溶出度标准。
4、 脆碎度 为了有利于口崩片快速崩解, 通常口崩片硬度都较低, 常不能符合相关脆碎度要求, 尤其是冷冻干燥口崩片产品, 其破损率较高, 所以, 须重视包材选择以及对患者服药指导。
5、 引湿性 口崩片处方中常加有多量引湿性辅料, 且在高湿度条件下也轻易潮解而崩散, 除严密单剂量双铝包装或PVC/PP/PVDC等复合包装外, 贮存及使用时干燥条件须尤其说明。