国内研发型企业药物创新的基本思路-原创论文.doc

国内研发型企业药物创新的基本思路

摘要 通过结合创新药物研发和开发流程以及国内创新药物研发的特点，系统介绍了创新药物研发服务企业（CRO）业务模式；介绍了CRO公司在国内的发展历程，并通过分析比较CRO公司与其他药物研发平台的优劣势，提出了未来国内企业需充分利用CRO平台提高药物研发质量和效率的创新药研发思路；最后结合上海美迪西生物医药公司与国内企业合作创新药开发的案例，介绍国内企业与CRO公司新药研发的合作模式。
关键词 创新药物 药物研发 研发服务企业（CRO）
当前，医药研发管理方法和研发模式发生了巨大变化，人们认识到技术创新不一定来自于企业自身的资源能力，以策略联盟来推动技术创新反而更符合企业的利益。如美国研发模式的发展趋势是大型制药企业和生物技术企业及大学、美国国家卫生研究院(NIH)的合作开发，而企业自身更注重于研究开发的绩效、研究开发和市场的结合、研究开发的战略性等。
为了在激烈的竞争中求得生存与发展，制药企业必须提高新药研发的效率，降低成本和风险。在此环境下，促进了CRO的产生和发展。本文结合创新药物研发的流程，介绍CRO公司的业务模式，探讨国内制药借助CRO公司进行创新药物研发的思路。
1.创新药发现与开发流程
1.1药物研发基本流程
创新药物的发现和研发是一个复杂精细有机结合的系统生物工程，从目标化合物的发现、确认，到先导化合物、先导化合物的优化、确定候选化合物、临床前的研究、临床试验、上市等，大概平均需要10-15年的时间，花费约3-6亿美元，并在每个阶段都需要整合不同领域的专业人才及相应的技术和先进的仪器设备和试验场所相配套。
如图1所示，从药物研发到普通药品上中须经过以下几个过程:①药物发现（Drug Discovery）；②临床前研究（Preclincal Studies）；③新药临床试验申请（IND Submitted）④临床阶段（Clinical Phases）；⑤新药上市许可申请（NDA Submitted）；⑥新药批准上市（New Drug Approval）；⑥Ⅳ期临床试验（PhaseⅣ）。

图1 创新药物研发流程图
1.2 药物发现与开发所需条件
新药研究是设计多学科和领域的系统工程，是知识技术高度密集和资金密集的耗时工程。药物研发企业需要在人才、实验设备投入大量资金，从药物发现到药物开发各个过程需要建立不同专业部门，部门内部又要配备不同专业背景的人才。先导化合物的发现的生物部门，主要从事靶标蛋白验证、先导化合物筛选和优化，需要掌握计算机辅助药物设计、蛋白结晶、高通量筛选、酶测定、细胞测定等技术；先导化合物的优化和临床化合物的确定需要生物、化学和药学部门密切合作，更是需要药物化学、构效研究、体内外药代动力学研究、药效学研究、毒理学研究等多学科知识和试验设备；另外注册申请和临床研究都需要不同的专业人才投入。
1.3美国药物创新体系
美国药物创新技术体系较为完善，其研究院所、大学、中小型生物技术公司及大型制药企业在分工合作方面已经成熟。它们通过专利保护、技术转移、资本市场操作等途径，促使创新药物研发成果从上游向下游过渡。
(1)研究院所大学如美国国立卫生研究院（NIH）等机构在美国联邦政府的资助下进行疾病机理探索，并寻找药物靶标和发现先导化合物。然后这些机构将专利转让给中小型生物技术公司；
(2)中小生物技术公司对研究成果进行技术转移和成果孵化；
(3)大型制药企业通过收购、兼并这些成果，将之转变为上市药品。
科研院所和高校在创新药物的早期研究中起到巨大的支撑作用，而中小型生物技术公司发挥着技术转移和成果孵化的作用，是科研院所、大学和大型制药公司之间必需的中继站。大型制药公司则在创新药物研发中的临床阶段起着重大作用，它们是医药创新技术链上的终端，是技术成果转移到市场之间的一个节点。
2.国内创新药物研究的方式及其特点
2.1国内研发型企业的类型及其特点
（1）中科院、军科院、医科院等国家级药物研究院所
其中代表有北京药物所、上海药物所、军科院药物所、上海医工院等，其特点为以创新药研制及基础研究为主，专利转让或新药转让；
（2）省市级药物研发机构
其中代表天津药物研究院、山东医工所、四川抗生素所、湖北医工院等，其特点以抢仿为主如化药3.1类、改剂型化药5类，转让给生产企业；
（3）各省市小型研发企业（包括海外回国创建的研发公司）
其中代表有北京中关村、上海张江、南京等高科技园区内的一些企业如艾力斯、亚盛，其特点为专注某领域如生物技术公司、工艺放大和优化、 专注创新药研发、专利转让、和企业一起合作开发 、最后新药产品上市销售。
（4）国际背景的CRO公司
其中代表有无锡药明康德、上海睿智化学、美迪西、康龙，桑迪亚等，其特点为研发外包服务。
2.2国内制药企业的新药开发方式
（1）自主研发
一些较有实力的制药公司，建立自己的研发团队进行自主研发，但是也是分为以下三种方式:
① 完全自主研发(少数） 自己建立实验室, 购买仪器设备，建立研发部门，但是国内创新药研发人才缺乏，建立研发团队比较困难；
② 部分自主研发(青苗开始 ) 企业从青苗开始介入,从大学, 研究所引进开发, 进行临床前研究.GLP 安全评价外包；
③ 部分自主研发(购买临床批件) 企业自己有临床部门开展临床试验,进行临床监察，但好的产品不多见。
（2）委托外包
①全部委托开发研究（企业投经费，整个研发过程无需投入人员和场地）
• 企业委托大学、科研院所
• 企业委托CRO 公司
②部分委托研究（单项试验或多项试验委托）
• 企业委托大学、科研院所或大学与科研院所之间相互委托或合作
• 企业或大学、科研院所委托CRO 公司
3.利用CRO(研发外包企业服务平台)是未来国内企业创新药物研发重要部分
3.1药物研发外包服务企业介绍
CRO公司于上个世纪70年代后期在美国兴起, 最初是承接新药研发中最耗时、费力的临床试验任务，以缩短制药企业新产品的周期, 加快上市进程。现新药研发外包的项目已从临床试验向前延伸到临床前研究，包括先导化合物筛选、优化，动物试验，向后延伸到药品上市的辅助工作，如临床文件、政策法规咨询等。CRO作为现代服务业中的一种新产业，具有高技术含量、高附加值的特点，已经成为北京、上海等中国大城市高新技术产业园一个发展的亮点，并在近两年呈现加速发展的态势。
研发外包坚持“同一个世界，同一个标准”的理念。新药研发是高技术、多学科的过程，需要的是多个专业技术部门来协同完成，以提高研发效率，降低研发成本。企业凭借自己最擅长的技术参与到新药创新体系中，该体系可能包含多个国家的多家企业，始终围绕着一个共同目标——客户的需求。
3.2国外企业创新药研发利用CRO平台的现状
CRO行业为制药，生物技术和医疗设备公司提供独立的产品开发服务，2008年,全球制药和生物技术行业在新药研发上面的投入预计将达到约1060亿美元，制药和生物技术公司正将越来越多的产品研发工作外包给CRO公司 ，为了能够提高新药研发的效率、节省开支，使企业具有潜力的专利保护产品的利润最大化，越来越多的制药公司也选择了业务外包，当今新药研究与开发难度越来越大，成本大幅增加，因而新药研发链已经构成了规模越来越庞大的系统工程，制药公司都面临巨大的成本压力，因此他们都在通过外包来节约开支，显著提高企业内部的研发能力，2005年全球CRO总金额达到163亿美元，预计2010年将达到360亿美元的规模。

图2 药物和生物技术研发方面的投入增长图

图3 外包在研发支出中的比例

图4 近10年来药物研发投入产出图
3.3研发外包企业(CRO)在中国的发展情况
中国的医药政策和医药市场正在经历深刻调整，导致药物研发格局正在深刻变化， 从以前跟踪仿制向自主知识产权的创新药物研发过渡，研发的的工作内容也如图5所示从以前的药物合成、活性成分生产、临床试验快速转变到药物合成、药代动力学、药物安全性评价、Ⅰ期临床试验、Ⅱ、Ⅲ期临床试验等药物研发的全过程，环境的变化也催生了中国的CRO公司，并使其快速成长。

图5 中国药物研发发展（摘自 <Globalization of Drug Development: China>）
（1）中国CRO公司类型主要有以下3类：
①化学服务平台 如2YChem等
②生物学服务平台 如华大天源等
③安全评价中心
– 私立安评中心：JOINN 等
– 国家安评中心：上海安评中心等
– 国际: Charles River 等
④ 综合服务平台 (化学, 生物学及药学) 如药明康德，睿智化学，美迪西，康龙等

（2）中国CRO公司服务能力及数量总结
表1 中国CRO公司分类总结表
服务能力
时间
公司数量
化学合成
2004 & 2005
> 120
化学合成+ 体内外生物测定
2006 & 2007
3-4
化学合成+体内外生物测定,
+药物设计
2007&2008
2-3
化学合成+体内外生物测定,
+药物设计, 成功完成新药开发
May 14, 2007
1 (美迪西)
化学合成+体内外生物测定,
+药物设计, 成功完成新药开发
2009
4-5
从上表中可以看出，近年来，国内CRO公司发展迅猛，在数量和服务能力方面都有较大提高。在2004年和2005年期间，中国已有一百多家化学服务CRO。在2006和2007年期间，已有数家在化学服务基础上，增添体内外生物测定能力的CRO。在2007和2008期间，已有数家增加药物设计能力的CRO。2007年，美迪西已经利用综合服务平台成功为客户完成新药开发的项目。现在，国内已有数家CRO具备综合服务能力。

（3）CRO 公司的研发平台与大学、科研院所创新药研究开发平台的比较
在国内，大学、大学、科研院所是传统的创新药物研究开发基地，CRO公司是新兴的创新药物研究开发平台，两者之间互有优劣势，表2是对两者之间的优势和劣势分析比较。
表2 CRO公司和大学、科研院所创新药研究开发平台比较

利用研发外包企业（CRO）
利用大学、科研院所
优势
• 优质，专业的质量保证体系
• 国际优秀人才的不断引进
• 药物研发的经验丰富
• 专业的知识产权保护
• 及时，全面交流课题
• 基础研究起步较早
• 政府支持
• 知名教授
• 费用稍低
劣势
• 费用稍高（全职的，经过专业培训的员工）
• 服务外包方面的经验较少
（4）CRO公司与专利或技术转让公司的比较
表3 CRO公司与专利或技术转让公司的比较

专利或技术转让公司
CRO公司
组织构架
• 具备药物研发必须部门,人才,仪器设备
• 具备药物研发特殊部门,特殊人才,特殊仪器
• 具备药物研发必须部门,人才,仪器
运行模式
• 自行研发
• 部分研发外包
• 被动参与研发
• 主动参与研发
生存发展
• 自筹资金
• 政府支持
• 专利技术转让费
• 项目风险 VC投资
• 与国内外药物公司合作
• CRO主要以技术平台服务
• 课题服务
• 人员承包服务
• 项目服务
• 研发企业与CRO风险共担
• 风险投资/外包企业/研发企业( VIC Model)

4.未来国内企业创新药研发如何充分利用CRO平台
由于新药研发成本不断增加，跨国医药巨头争相采用研发外包战略，把非核心开发业务交给专业、高效的中小企业。目前，美国每年生物医药研发经费达上千亿元，其中 40%~50%的资金被投入到研发外包中。近几年，研发外包正在迅速向亚洲、东欧等地区转移，中国医药企业成为研发外包服务对象的首选。国内企业参与研发外包，能与全球最新药物研发同步，有利于增强自身创新能力，了解最前沿的技术发展，学习新药研发的管理运作模式，同时能在短时期内获取利润，有助于反哺自身的药物创新开发。
CRO最显著的特点是专业化和高效率，作为制药企业的一种可借用的外部资源，①有利于医药企业提高资源集中度，形成企业内部的规模优势。②大大提高了制药企业新药上市的速度，降低了制药企业的管理和研发费用。
对于国内制药企业，CRO公司还有以下的显著优势：
• 专业技术人才优势（国际跨国制药大企业海外留学人员）
• 创新药研发的经验和理念
• 创新药研发的各种先进技术平台
• 国际创新药研究过程的规范性和严谨的科学性
• 相对而言可以降低创新药的研发风险和研发成本（可以借用”外脑”）
• 走向国际化，与国际接轨
　对国内制药企业而言，CRO公司可及时提供企业发展所需的外部资源，即委托CRO完成新药研究开发过程中一些特别需要经验的工作和专业性技术任务，由此减轻企业人员及管理费用的负担，并以高质量规范化的研究过程获得最有价值的临床研究结果，用于临床试验的报批和成功的市场推广。因此充分利用和发挥CRO公司的优势，制药企业可降低企业投资风险，并在愈加激烈的市场竞争中立于不败之地。
5. CRO- 美迪西简介及与国内企业合作创新药开发的案例 
 上海美迪西生物医药有限公司座落于浦东张江生物医药基地，是上海市生物医药行业服务外包企业之一，公司主要的业务是为国内外的客户提供研发外包服务，同时公司的仪器设备进入公共服务平台以达到设备和技术的共享。目前公司拥有20000 m2的研发中心和生物医药实验室，并配有完备仪器设备和高素质团队，公司科研中坚力量由几位具备扎实的理论基础、创新的开发理念和相关实践经验的华裔博士和在美制药领域工作多年的企业管理人士组成。依托国内外医药研发市场的信息与技术优势，在新型药物设计、临床前研发，制药中间体、组合化合物的研究、生物靶点蛋白结晶等领域以其专门的技术服务于国内外客户。
5.1公司发展历程
2004年2月成立以来，是发展速度最快服务外包企业之一。
2005年建立第一个化学合成服务FTE团队，建设面积2500平方米的新实验室，美迪西的动物试验设备通过“上海科学技术委员会-动物管理委员会”审核；
2006年被成为生物制药行业全球CRO公司30强，临床前研究用动物设施经上海市林业局认证，启动第一个新药研发综合服务项目，启动U.S. Good Laboratory Practices (“GLP”) 培训和AAALAC培训项目；
2007年与MPI商议成立合资公司事宜，MPI是全球领先的美国本土的临床前研究服务提供商，新的化学实验大楼投入使用，另外，有近20000平方米的实验室，非GLP的DMPK项目通过SFDA审查 ；
2008年合资公司在二月份开始运营，从事临床前研究服务，临床前动物实验设施通过了上海实验动物委员会的认证 ；
2009年临床前动物实验基地完成AAALAC认证及达到美国GLP标准 ；
5.2 上海美迪西的核心业务
主要业务为先导化合物的筛选、优化、临床候选药物评价、临床前研究、申请临床批件。其技术服务主要有以下优势：
（1）满足美国FDA 的GLP 标准及AAALAC 标准的全套的临床前研究服务。
（2）高通量平行合成技术和高通量新药筛选技术。
（3）基于蛋白质晶体学的药物发现与筛选平台。
（4）基于结构的药物分子设计。
5.3 上海美迪西的业务模式及案例
（1）外包企业与研发企业合作的方式 中国制药企业、药物研发企业和CRO公司三方合作，案例1：
中国制药企业提供课题来源和研发资金，上海医工院进行药物设计和合成，上海美迪西主要进行药物评价、体内体外活性检测、药代、毒理、申报等技术服务。
（2）CRO公司与研发企业风险共担的合作方式
案例2：
药物研发企业提出要求和研发资金，CRO公司进行药物设计和合成、药物评价、体内体外活性检测、药代、毒理、申报等技术服务。药物研发企业根据研发的里程碑进展投入研发资金，如增加体外活性、 有较好药代性质、增加体内活性、有较低的毒性作用关键里程碑事件。
（3）引进国外产品 (三方协作风险共担)的合作方式
案例3：
外国公司投入知识产权并享有回购中国股权权利，中国公司提供资金同时拥有中国市场的知识产权并共享临床数据，CRO公司（上海美迪西）组织申报材料（向SFDA 和 US FDA申报）。
（4）综合服务
案例4：
客户: 美国生物技术公司
合作方式: 38 FTEs - 32-24 化学家 和 6-14 生物学家及不固定人数药学家
结果: ~ 2 年, 提供5 候选化合物, 1个进入临床试验。
5.4对创新药研发重新认识
（1）研发时间很长
美迪西用两年时间提供5个临床前化合物；
（2）研发费用很大
从想法到临床前国内大约的费用需2-6 百万美金. 在美国需要需要2千万美金；
（3）研发产出很小（在美国创新药研发不同阶段均有各自产生的价值）
表4 创新药研发不同阶段产出价值
完成阶段
产出
靶标蛋白―→寻找新化合物 (体外)
$1百万
完成药物动力学
$2百万
完成药效学
$4百万
完成毒理学
$7百万
完成新药批件
$50-350百万
(4) 必须走国际化合作之路
由于国际环境的变化（国际金融危机的影响），国外制药企业在寻求降低研发成本途径，把研发基地转向低成本的中国，同时国际创新药研究开发基地已开始向国内转移，导致海归人数激增，熟悉国际药物研发技术和流程的人才大增；中国经济的高速发展，使得国内药市场已引起国际制药大企业的广泛的关注，中国政府对创新药研发越来越重视，持续政策扶持和经费的大量投入；这些都为国内制药企业创新药物研发创造很好的条件和环境，国内企业应抓住当前这么好的机遇---开始创新药研发道路，与欧美合作，加快创新药研制的进程。

6.总结
中国已经具备了一定数量的研发平台，积累了不少经验，国家政策的支持以及大量人才的回归，国内大企业实力的增强使新药研发的费用变得能够承受，现在到了进行新药研发的最佳时间。然而，国内医药企业只有把非核心业务分包出去，充分利用研发外包(CRO)服务平台形成战略合作联盟的新型研发模式，提升药物研发的效率，降低研发成本，才能提升核心竞争力，加快新药研发速度并实现效益最大化。