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《细分病》讲义(核苷酸代谢).docx

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临床医学器官系统整合课程 细胞、分子与疾病(1) 讲义 2017 年 1 月 广州医科大学南山学院 教案、讲稿、讲义的区别 教案:依据教学日历的进度要求,为完成教学大纲所规定的教学任务而准备的教学工作计划,是教师以课时为单位编写的供教学用的实施方案。一般包括:教学时间、授课的题目(教学章、节标题)、授课的方式、方法和手段、教学的重点与难点、教学的基本内容、作业、讨论、辅导答疑等课后延伸、课后小结、参考资料(含参考书和参考文献)。教案主要体现:怎么教,教什么。 讲稿:教师撰写的讲课稿(纸质或电子形态),是讲授内容的文字描述或图像描述,要求尽可能详细、全面。讲稿不能是教材的翻版,也不能作为自己的教学方案。教师在撰写讲稿时,应根据学生的层次、专业、基础知识、知识的连续性对教材内容进行必要的提炼,同时应加进学科前沿知识。 讲稿主要体现:讲什么   讲义:为授课教师自己编写的未正式出版的、供学生使用的教材。 内容应较教科书精炼,但比PPT文字要完整和丰富。 内容可包括:教学要求、讲授内容,重点难点、考点、提问问题、讨论问题、课程总结、参考文献,习题等,老师们根据学科特点自行安排。 《细胞分子与疾病》讲义内容和格式要求 1. 题目: 中文(微软雅黑,三号,加粗), 英文(Times New Roman,三号,加粗)。 2. 整体概要介绍该章节内容(中文 宋体,小四; 英文Times New Roman,小四; 专业名词可加粗,1.5倍行距)。 3. 本章节教学要求(掌握、熟悉、了解)(中文 宋体,小四,1.5倍行距)。 4.正文: 一级标题“一”(中文 微软雅黑,小四,加粗), 二级标题“(一)”(中文 宋体,小四,加粗) 三级标题“1.”(中文 宋体,小四) 四级标题“(1)”(中文 宋体,小四) 内容中文采用宋体,小四;英文Times New Roman,字号与中文保持一致;1.5倍行距。 5.问题讨论:........(格式同正文部分) 6.参考教材/文献/网站(格式同正文部分) 各位老师根据学科特点,内容可自行调整。 格式示例: 核苷酸代谢(Nucleotide Metabolism) 【掌握】 1. 嘌呤核苷酸合成的两种途径:从头合成途径及补救合成途径的原料及特点。 2. 嘌呤核苷酸的分解代谢的终产物。 3. 嘧啶核苷酸合成的两种途径:从头合成途径及补救合成途径的原料及特点。 4. 脱氧核苷酸的生成。 【熟悉】 1. 核苷酸的多种生物功能。 2. 核苷酸从头合成途径的主要步骤 3. 嘌呤核苷酸的抗代谢物及其抗肿瘤作用的生化机理。 4. 嘧啶核苷酸的抗代谢物及其抗肿瘤作用的生化机理。 【了解】 1. 嘧啶核苷酸的分解代谢。 2. 尿酸以及痛风症与血中尿酸含量的关系。 第一节 核苷酸的代谢 一、嘌呤核苷酸的合成代谢 体内嘌呤核苷酸的合成有两条途径。第一,由简单的化合物合成嘌呤环的途径,称从头合成(de novo synthesis)途径。第二,利用体内游离的嘌呤或嘌呤核苷,经过简单的反应过程,合成嘌呤核苷酸,称为补救合成(或重新利用)(salvage pathway)途径。肝细胞及多数细胞以从头合成为主,而脑组织和骨髓则以补救合成为主。 (一)嘌呤核苷酸的从头合成 (1) 原料 核素示踪实验证明嘌呤环是由一些简单化合物合成的,如图10-1所示,甘氨酸提供C-4、C-5及N-7;谷氨酰胺提供N-3、N-9; N10-甲酰四氢叶酸提供C-2, N5,N10-甲炔四氢叶酸提供C-8;CO2提供C-6。 磷酸戊糖则来自糖的磷酸戊糖旁路,当活化为5-磷酸核糖-1-焦磷酸(PRPP)后, 可以接受碱基成为核苷酸。其活化的反应式如下。 (2)过程 合成的主要特点是在磷酸核糖的基础上把一些简单的原料逐步接上去而成嘌呤环。而且首先合成的是次黄嘌呤核苷酸(IMP),由后者再转变为腺嘌呤核苷酸(AMP)和鸟嘌呤核苷酸(GMP) 1. IMP的合成 2.AMP和GMP的合成 需要说明的是,AMP和GMP是不能直接转换的,但AMP可在腺苷酸脱氨酶催化下脱去氨基,生成IMP,然后再利用IMP合成GMP。 作为核酸合成的底物是核苷三磷酸的形式,通过激酶的作用及ATP供能,AMP和GMP可转变成ATP及GTP。 (二)嘌呤核苷酸的补救合成 虽然从头合成途径是嘌呤核苷酸的主要合成途径,但嘌呤核苷酸从头合成酶系在哺乳动物的某些组织(脑、骨髓)中不存在,细胞只能直接利用细胞内或饮食中核酸分解代谢产生的嘌呤碱或嘌呤核苷重新合成嘌呤核苷酸,称为补救合成。补救合成的过程比从头合成简单得多,消耗ATP少,且可节省一些氨基酸的消耗。有两种酶参与补救合成,腺嘌呤磷酸核糖转移酶(adenine phosphoribosyl transferase,APRT)和次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(hypoxanthine-guanine phosphoribosyl transferase,HGPRT)。补救合成同样由PRPP提供磷酸核糖。 腺嘌呤核苷通过腺苷激酶(adenosine kinase)的作用可变成AMP而重新利用。类似地,其他核苷也可由相应的激酶磷酸化得到相应的核苷酸. 由于基因缺陷导致HGPRT活性严重不足或完全缺乏,是一种X染色体连锁的隐性遗传病,称为Lesch-Nyhan综合征或称自毁容貌征,患儿在二三岁时即开始出现症状,如尿酸过量生成,智力迟钝,甚至自身毁容,这种患儿很少活到成年。现在科学家正研究将由功能的HGPRT基因,借助基因工程的方法转移至患者的细胞中,以达到基因治疗的目的。 (三)嘌呤核苷酸合成的调节 嘌呤核苷酸的合成受反馈抑制(feedback inhibition)调节。抑制物及作用部位 1.PRPP合成酶:PRPP浓度是从头合成过程的最主要决定因素。PRPP合成的速度又依赖磷酸戊糖的存在和PRPP合成酶的活性。PRPP合成酶受嘌呤核苷酸的别构调节。其中,IMP、AMP和GMP可对PRPP合成酶反馈抑制以调节PRPP的水平。 2.谷氨酰胺磷酸核糖酰胺转移酶:IMP对催化嘌呤核苷酸合成的定向步骤的酶即谷氨酰胺磷酸核糖酰胺转移酶有反馈抑制,而AMP和GMP对IMP的反馈抑制有协同作用;PRPP增加可促进谷氨酰胺磷酸核糖酰胺转移酶活性,加速PRA生成。 3.过量AMP会抑制IMP转变成AMP,而过量GMP会抑制IMP转变成GMP,从而使这两种核苷酸合成速度保持平衡。另外,GTP是AMP合成时必需的能源,而ATP是GMP合成时必需的能源,这种作用使腺嘌呤核苷酸和鸟嘌呤核苷酸的合成的以保持平衡。 4.嘌呤核苷酸合成的抗代谢物 6-巯基嘌呤(6-mercaptopurine,6MP),其化学结构与次黄嘌呤相似,只是后者C-6的羟基被巯基取代。它在体内可变成6-MP核苷酸,可以反馈抑制PRPP合成酶和谷氨酰胺磷酸核糖酰胺转移酶的活性,也能抑制IMP转变成AMP和GMP,从而可抑制肿瘤生长。 二、嘧啶核苷酸的合成代谢 与嘌呤核苷酸一样,体内嘧啶核苷酸的合成亦有两条途径,即从头合成及补救合成。 (一)嘧啶核苷酸的从头合成 1、原料 核素示踪实验证明,合成嘧啶碱的原料如图10-5。 2、过程 与嘌呤核苷酸的从头合成不同,嘧啶核苷酸是先合成嘧啶环,然后再与磷酸核糖相连,形成嘧啶核苷酸。全过程见教材,此过程主要在肝细胞的胞液中进行。除了二氢乳清酸脱氢酶位于线粒体内膜上外,其余均位于胞液中。 (二)嘧啶核苷酸的补救合成 由嘧啶磷酸核糖转移酶(pyrimidine phosphoribosyl transferase)催化尿嘧啶、胸腺嘧啶等,与PRPP合成一磷酸尿嘧啶核苷酸(但不能利用胞嘧啶为底物)。 另外,嘧啶核苷激酶可使相应嘧啶核苷磷酸化成核苷酸。 (三)嘧啶核苷酸合成的调节 原核生物和真核生物中,从头合成途径所需的酶不同,因而途径所受的调控也不一样。第一个调节部位在原核生物中,是天冬氨酸氨基甲酰转移酶(asparate carbamoyl transferase, ACTase),CTP是其别构抑制剂,ATP是别构激活剂。氨甲酰基磷酸合成酶在真核生物及原核生物都是反馈抑制的调控点,受UTP的抑制,但可被PRPP激活。第二个调节部位是乳清酸脱羧酶处,受UMP抑制。 由于PRPP合成酶是嘧啶与嘌呤两类核苷酸合成过程中共同需要的酶,它可同时接受嘧啶核苷酸及嘌呤核苷酸的反馈抑制。 三、脱氧核糖核苷的生成 脱氧核苷酸是由二磷酸核苷还原而成。现知脱氧核苷酸中的脱氧核糖并非先形成后再合成为脱氧核苷酸,而是在二磷酸核苷(NDP,N代表A、G、U、C、T等碱基)水平上直接还原,即以氢取代其核糖分子中C-2的羟基而成的,催化此反应的酶是核糖核苷酸还原酶(ribonucleotide reductase,RR) RR是一种别构酶,由B1和B2两个亚基组成,在B1亚基上有两个结合部位,一为底物特异性部位,另一为总活性调节部位。此外,B1还含有巯基(–SH),供直接还原核糖之用。现知RR从NADPH获得电子时,还需要一种硫氧化还原蛋白(thioredoxin,T)作为电子载体及硫氧化还原酶(thioredoxin reductase,TR)及其辅基FAD参加。整个过程如图10-8所示。 RR的活性受一些别构调节剂的调节。dATP是所有四种底物还原酶的抑制剂,当dATP结合至总活性部位时,该酶活性降低,反映脱氧核苷酸过剩,ATP能消除此反馈抑制。当dATP或ATP结合至底物特异性部位时,促进嘧啶核苷酸UDP及CDP的还原。dTTP则促进GDP的还原,及抑制UDP和CDP的进一步还原。dGTP促进ADP的还原。由此可见RR有多种构象状态,各具有不同的催化活性,从而为DNA合成提供数量平衡的四种脱氧核苷酸为底物。若产物不平衡会影响DNA的合成,严重者可导致疾病(见下)。 四、脱氧胸腺嘧啶核苷酸的合成 首先,dUDP转换为dUMP,有几条途径,一条是在核苷单磷酸激酶催化下,dUDP与ADP反应生成dUMP和ATP;另一条途径是dUDP先形成dUTP,然后水解生成dUMP和PPi。dCMP经脱氨也可以形成dUMP。 然后,dTMP是由dUMP的C-5甲基化而形成的。催化此反应的酶是胸腺嘧啶核苷酸合酶(thymidylate synthase)。甲基由N5,N10__甲炔FH4提供。反应中形成的FH2须经二氢叶酸还原酶的作用变成FH4,才能重新载带甲基。 DNA合成的底物为四种dNTP,一磷酸或二磷酸脱氧核苷可由激酶的催化和ATP供能而形成三磷酸脱氧核苷。 五、 核苷酸的分解代谢 (一)嘌呤核苷酸的分解代谢 AMP在腺苷酸脱氨酶作用下生成IMP,再在核苷酸酶作用下水解成次黄苷和 磷酸,或者AMP在核苷酸酶作用下水解成腺苷,再经腺苷脱氨酶作用生成次黄苷。次黄苷经嘌呤核苷磷酸化酶(purine nucleoside phosphorylase, PNP)生成次黄嘌呤和1–磷酸核糖。1–磷酸核糖可转变成5–磷酸核糖,进入磷酸戊糖途径或再合成PRPP。次黄嘌呤既可进入补救途径,也可进一步分解,即次黄嘌呤在黄嘌呤氧化酶的催化下氧化成黄嘌呤,在同一酶的催化下进一步氧化成终产物尿酸。而GMP分解生成的鸟嘌呤氧化成黄嘌呤,再变成尿酸。 腺苷脱氨酶(adenosine deaminase,ADA)基因缺陷是一种常染色体隐 性遗传病,由于基因突变造成酶活性下降或消失,常导致AMP,dAMP和dATP蓄积,dATP是核糖核苷酸还原酶的别构抑制剂,能减少dGDP, dCDP和dTTP合成,从而DNA合成受阻。由于正常情况下淋巴细胞中腺苷酸脱氨酶活性较高,当ADA基因缺陷时,可造成严重损害,导致细胞免疫和体液免疫反应均下降,甚至死亡,即严重联合免疫缺陷症(severe combined immunodeficiency, SCID)。ADA基因突变引起的SCID是第一个进行基因治疗的病种,即在体外将正常的ADA基因转导患者的淋巴细胞,再回输体内。 PNP基因缺陷是一种罕见的常染色体隐性遗传病,纯合子PNP基因缺陷 的患儿表现为T细胞免疫缺陷。原因是PNP不能发挥正常作用,所以患儿体内鸟苷、脱氧鸟苷、次黄苷及脱氧次黄苷浓度均增加,脱氧鸟苷转化成dGTP,造成dGTP堆积,是核糖核苷酸还原酶的别构抑制剂,导致dCDP及dCTP下降,最终DNA合成不足,影响胸腺细胞增殖,导致T细胞免疫缺陷。 可见嘌呤核苷酸的分解代谢的终产物为尿酸,后者经肾脏排泄。痛风症 (gout)患者由于血中尿酸含量升高,尿酸水溶性较差,形成的晶体沉积于关节、软组织、软骨及肾等处,导致关节炎、尿路结石及肾疾病等,痛风症多见于成年男性。原发性痛风症由于HGPRT活性降低,嘌呤碱不能通过补救合成途径合成核苷酸再利用,即分解成尿酸。此外,大量PRPP促使嘌呤的从头合成加快。继发性痛风症由于肾功能减退,尿酸排出减少。治疗原则:用促进尿酸排泄的药物,或用抑制尿酸形成的药物。例如别嘌呤醇(allopurinol)在体内氧化成别黄嘌呤,后者能与黄嘌呤氧化酶结合成不可逆的复合物,所以别嘌呤醇是黄嘌呤氧化酶的强烈抑制剂。 (二)嘧啶核苷酸的分解代谢 嘧啶核苷酸的分解可先脱去磷酸及核糖,余下的嘧啶碱进一步开环分解,最 终产物为NH3、CO2、β–丙氨酸及β–氨基异丁酸,这些产物均易溶于水,可随尿排出体外。
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