单味中药调控MAPK信号通路在银屑病中的研究进展.pdf

王雨珊，游 颖，李万丛，等 发酵乳杆菌发酵人参缓解酒精性脂肪肝损伤的研究 食品科技，（）：周志强 基于肠道微生态研究逍遥散对非酒精性脂肪性肝病肝郁脾虚证的干预机制 成都：成都中医药大学，唐 标，肖新云，刘又嘉，等 降脂理肝汤对高脂饮食诱导的非酒精性脂肪肝大鼠肠道微生物及酶活性的影响 应用与环境生物学报，（）：张婉勤，吕仕超，朱亚萍，等 冠心病气虚血瘀证的证候学研究现状 中医杂志，（）：曾雪芹 从“心肠菌”出发探讨养心通脉方对冠心病血瘀证大鼠模型肠道微生态平衡的影响 长沙：湖南中医药大学，陈 维，孟宪萌，关 乐，等 大柴胡汤对冠心病不稳定型心绞痛血清 和 的表达及肠道菌群构成的影响 中 国实 验方剂 学杂志，（）：单味中药调控 信号通路在银屑病中的研究进展万 新，曾三武（天津中医药大学，天津；天津市第一中心医院皮肤科，南开大学医学院，天津）收稿日期：作者简介：万 新（），男，硕士生，研究方向为中西结合治疗皮肤疾病。：，：通信作者：曾三武（），男，硕士，主任医师，研究方向为银屑病、特应性皮炎临床及病理。：，：摘要：银屑病是临床上一种常见的慢性炎症性反复发作性皮肤病，是以角质细胞过度增殖、炎性细胞浸润、真皮血管新生为主要特征的皮肤疾病，在世界范围内有 的发病率。银屑病的发病原因十分复杂，有个体基因、组织细胞、细胞因子、生物学信号通路等一系列相关因素共同作用。众多因素中，以银屑病相关生物信号通路的研究为主，探索疾病发病机制和药物治疗为主要研究方向。在银屑病相关的信号通路中，丝裂原活化蛋白激酶（）在银屑病的发病机制中起到重要作用。本文通过整理中药单体对于 信号通路的相关研究，进一步梳理中药在银屑病的治疗过程中的作用机制，为其后续研究提供参考。关键词：单味中药；银屑病；丝裂原活化蛋白激酶（）信号通路中图分类号：文献标志码：文章编号：（）：银屑病是一种免疫细胞介导的慢性皮肤炎症疾病，临床表现为皮肤损伤部位出现红斑并覆盖有白色鳞屑，具有反复发作、难以根治的特点。除了皮肤的病变，往往还伴有其他全身性疾病，如关节炎、心血管疾病、代谢综合症，给患者的生活质量带来极大的影响。银屑病的病理机制复杂，涉及众多炎症细胞和炎性细胞因子以及生物信号通路。现已发现的银屑病信号通路有 络氨酸蛋白激酶（）信号传导及转录激活因子（）信号通路、丝裂原活化蛋白激酶（）信号通路、核因子（）信号通路、磷脂酰肌醇 激酶（）蛋白激酶 （）信号通路、信号通路、信号通路等。这些信号通路与银屑病相关的细胞凋亡、免疫、调控等方面起到了重要的作用。信号通路是调控细胞的重要途径 是一种重要的生长信号调节蛋白，能够接受来自于受体传递的信号并将其带入核内的重要分子，其信号转导通路是存在于真核细胞中非常保守的调节机制。它的信号传递反应非常复杂，一般是由接受细胞外的刺激信号并通过酶的反应把信号传递至细胞内，控制相关蛋白有序的磷酸化和去磷酸化，并参与基因转录、蛋白质合成、控制细胞凋亡、分化以及免疫反应。信号级联是 个激酶组分的层次结构，分别为 激 酶 激 酶（）、激 酶（）、。哺 乳 动 物 中 的 由 氨 基 末 端 激 酶（）、丝裂原活化蛋白激酶（）、细胞外信号调节激酶组成（），也是研究较为广泛的信号通路。、通路见图。信号通路与银屑病及其他疾病 信号通路传导的失调在许多炎症性疾病和自身免疫性疾病中发挥着重要的影响作用。通路由、细胞外信号调节（）、细胞外信号调剂激酶 （）这 条亚通路组成。在银屑病的发病机制中 信号通路起重要作用，银屑病患者的皮损部位与非皮损部位相比，皮损部位 家族的 的磷酸 年 月第 卷 第 期中 成 药 注：图片来自网络。图 丝裂原活化蛋白激酶信号通路图化水平和 活性升高，说明 家族中 和 与银屑病的发病密切相关。同样在银屑病患者皮损部位 的磷酸化水平升高，导致 信号通路中 信号通路被过度激活，所产生的白细胞介素 （）、刺激角质形成细胞生长因子（），使角质形成细胞过度 增 殖；同 时 生 成 大 量 白 细 胞 介 素 （）、趋化因子配体 （），加剧中性粒细胞、树突状细胞、淋巴细胞等免疫细胞对皮肤的破坏。信号通路在其他疾病中也起到了关键作用。一些肿瘤疾病，如肝细胞癌（）中 信号通路在超过 的病例中被激活。信号通路的过度激活，也可引起多发性硬化症。在神经元可塑性和突触功效长期变化的调节中起着核心作用，从而对于阿尔茨海默症有一定的影响。银屑病的传统治疗大多使用甲氨蝶呤、维 酸、卡泊三醇等，随着分子生物学和免疫学的发展，现治疗银屑病大多使用生物制剂。近年来中药治疗银屑病疗效显著，诸多单味中药被研究发掘。单味中药对银屑病的治疗有着许多效应靶点，其中 信号通路可以通过下调下游转录因子来促进趋化因子或炎性因子水平，从而调控辅助性 淋巴细胞（）的分化，并促进对 细胞、树突状细胞以及中性粒细胞的趋化作用。因此 信号通路是经典通路中比较重要的，本文结合单味中药对于 信号通路的调节进行归纳、总结，以期为银屑病的治疗提供更多的方案。单味中药对银屑病 信号通路影响的研究银屑病在中医名为“白疕”，是一种易于复发的慢性炎症性皮肤病，其具有病程长、反复发作、不易根治的特点，多因营血亏损、血热内蕴、生风生燥、肌肤失养而成。治疗多以内服药物与外用药物同时进行。其中主要具有治疗作用的中药单体多有抗炎、抗氧化的作用，这些单体中药通过调节细胞 信号通路，来抑制细胞炎性因子的释放，缓解银屑病患者皮肤损害，修复皮肤屏障功能为主。因此 信号通路在银屑病的机制中有着关键性的作用，不仅对银屑病患者皮损症状有着重要影响，也对于银屑病的进展起到了关键作用。虎杖虎杖以干燥根茎及根入药，其味微苦、性微寒，具有利湿退黄、清热解毒、散瘀止痛、化痰止咳的功效，可用于咳嗽、痈肿疮毒、银屑病等疾病治疗，其主要活性成分为虎杖苷、白藜芦醇、大黄素等。研究表明，白藜芦醇可抑制人类永生化表皮细胞 的增殖，对银屑病模型细胞有促进凋亡的作用，其机制可能是通过抑制 和 通路发挥作用进而抑制银屑病相关细胞增殖并促进其凋亡。通路中、在炎性因子表达以及细胞增殖中发挥了一定作用。磷酸化可激活 核糖体 激酶（）并且增加细胞周期蛋白 （）的转录，最终通过靶向基因表达来促进细胞存活、增殖、转移。在抗炎方面，白藜芦醇通过抑制 信号通路中 或 的磷酸化使、肿瘤坏死因子 （）等细胞炎性因子水平降低，使炎症反应得到抑制。目前有复方虎杖膏可用于治疗银屑病，其具有清热解毒、凉血润肤的功效，结合消银汤内服治疗银屑病，疗效显著。白芍 白芍以干燥根入药，其味苦酸、性微寒，具有养血调经、敛阴止汗、柔肝止痛、平抑肝阳的功效，可用于月经不调、疼痛、银屑病、类风湿关节炎等疾病治疗，其主要活性成分为白芍总苷、牡丹酚等。其中白芍总苷通过影响 和 信号通路，来调节细胞分化、凋亡以及细胞因子的基因表达，尤其是对细胞中 的磷酸化水平的影响更为突出。银屑病是一种多因素 细胞失调的免疫性疾病，信号转导途径能诱导 细胞向 或 分化，在免疫应答中发挥重要作用。银屑病患者皮肤红斑、脱屑与细胞因子、有关，白芍总苷可以通过调控 信号通路降低了细胞因子、水平。研 年 月第 卷 第 期中 成 药 究表明，白芍总苷能够降低 细胞 和蛋白表达，从而调节 、的炎症信号通路。研究证实，白芍总苷能够降低寻常银屑病患者外周血中单核细 胞 趋 化 蛋 白（）、巨 噬 细 胞 炎 性 蛋 白（）、巨噬细胞炎性蛋白（）表达，可能是白芍总苷治疗银屑病的又一机制。目前 有 白 芍 总 苷 胶 囊 用 于 多 种 免 疫 性 疾 病 的 治疗，因此白芍总苷在治疗皮肤炎症和外用制剂也有着巨大的潜力。红景天 红景天以干燥根和根茎入药，其味甘苦、性平，具有益气活血、通脉平喘的功效，可用于中风偏瘫、肺虚咳喘等疾病的治疗，其活性成分主要为红景天苷、红景天苷元等。其中红景天苷具有抗衰老、抗炎、抗癌、保护肝脏的特性。转录激活因子 是一种重要的真核转录因子，通过 种 信号通路激活，调节、人单核细胞趋化因子 （）等多种炎性因子。银屑病患者皮肤中、水平升高，且 参与角质形成细胞的分化和增殖。红景天苷通过激活细胞沉默调节蛋白 （），从而抑制 的磷酸化并降低下游角质形成细胞分化基因表达和炎性细胞因子、的分泌，对银屑病的干预起到一定的作用。红景天苷能够抑制氧化应激和改善线粒体功能，可以单独或者与其他中药组合，是一种治疗银屑病理想的中药选择。苦参 苦参以干燥的根入药，其味苦，性凉，具有清热燥湿、杀虫止痒、利尿的功效，可用于湿疹、皮肤瘙痒、麻风、带下病等疾病的治疗，其活性成分主要为苦参碱、氧化苦参碱等。其中氧化苦参碱可以通过 信号通路降低 细胞中由 和干扰素（）的升高引起的热休克蛋白、表达，来缓解银屑病患者皮肤瘙痒和炎症反应。树突状细胞的激活是银屑病患者皮肤发生损害的关键，一旦银屑病患者皮肤中树突状细胞被激活会分泌，从而激活 产生，通过与角质形成细胞上的 受体结合来促进角质形成细胞炎症反应。氧化苦参碱可参与 信号通路调控，可有效降低、表达，从而控制银屑病的发展。目前，可用苦参碱注射液联合犀角地黄汤加减治疗银屑病，能有效降低银屑病患者血清 水平，减轻银屑病患者皮肤炎症反应。姜黄 姜黄以干燥的根茎入药，其味辛苦，性温，具有破血行气、通络止痛的功效，可用于胸痹心痛、风湿肩臂疼痛等疾病的治疗，其活性成分主要为姜黄酮、莪术酮等。其中姜黄酮具有很强的抗氧化、抗肿瘤、抗炎作用。姜黄酮可以抑制表皮中 细胞的转移，降低 磷酸化，从而降低、水平以及、表达，从而减轻皮肤炎症反应。环氧合酶 （）在慢性斑块型银屑病的发病机制中起着重要作用，活性与银屑病表皮细胞的数量增殖有关。银屑病患者皮肤中、之间存在相关性，是 信号通路的下游靶标之一，与 和 信号通路密切相关。姜黄素可以降低 磷酸化，降低下游 的激活和易位，这可能与 表达降低有关，也可能是抑制皮肤炎症反应的一个重要原因。研究表明，姜黄素能抑制 细胞增殖，引起细胞阻滞于 期，降低增殖细胞核抗原（）、表达，同时能促进角质形成细胞的凋亡，降低抗凋亡蛋白（）表达，升高凋亡蛋白（）表达。姜黄可作为治疗银屑病的一种重要中药组成，为银屑病的治疗提供了新的途径、思路和方法。牡丹皮 牡丹皮以干燥的根皮入药，其味辛苦，性微寒，具有清热凉血、活血化瘀的功效，可用于温毒发斑、痈肿疮毒等疾病的治疗，其活性成分主要为牡丹皮总苷、牡丹酚等。其中牡丹皮总苷可以通过诱导 期细胞周期停滞来抑制由角质形成细胞生长因子（）刺激的 细胞的过度增殖。参与和调节角质形成细胞的分化和发育，并且与 信号通路的激活有关。牡丹皮总苷通过降低 水平使 信号途径磷酸化降低，可能是治疗银屑病的关键。有研究报道，在银屑病病变的皮肤组织中检测到、和蛋白表达升高。可能诱发皮肤的增生、红斑、白细胞浸润和角化。真皮层的炎症和棘层的肥厚与 和趋化因子受体 型（）有关。牡丹皮总苷可抑制 和蛋白表达，可能是由于其对于 信号通路抑制。在银屑病的发展过程中，角质形成细胞是血管生成细胞因子的主要来源。银屑病患者中血管内皮生长因子（）蛋白表达升高。牡丹皮总苷可以抑制 蛋白表达，也可能与 信号通路磷酸化水平降低有关。目前，根据相关文献对于治疗银屑病的中药复方专利用药规律的研究发现，牡丹皮的用药率为 ，排在研究药物中第四位，且多以组方运用，说明牡丹皮在银屑病的治疗组方中有着重要的地位。防风 防风以干燥的根入药，其味辛、甘，性微温，具有祛风解表、胜湿止痛、止痉的功效，可用于感冒头痛、风湿痹痛、风疹瘙痒等疾病的治疗，其主要活性成分为升麻素、升麻素苷等。其中升麻素可以降低炎性细胞因子、水 平，使 信号 通 路 失 活，从 而 减 轻 银 屑 病 引 起 的 氧 化 应 激 和炎症。有研究表明，氧化应激是银屑病、特异性皮炎等多种皮肤病的关键原因。氧化应激的产生可能归因于活性氧（）和抗氧化剂之间的相互作用。增加的 产生可能会使氧化因子的水平升高。氧化损伤可能导致 细胞 年 月第 卷 第 期中 成 药 和角质形成细胞的激活，刺激炎性细胞因子的释放，从而引发银屑病的炎症反应。（、）和（、）细胞被认为在银屑病的发病机制中起到了关键作用。细胞间粘附分子（）是一种重要的分子，可将免疫细胞募集到皮肤并导致银屑病，其可被多种细胞类型中的 激活。升麻素对氧化剂和抗氧化因子产生的不平衡表现出抑制作用，可能是防风治疗银屑病的机制之一。目前临床上可使用防风通圣散来治疗寻常型银屑病，能够缩 小 患 者 皮 损 面 积、减 轻 皮 损 严 重 程 度，效 果显著。青蒿 青蒿以干燥的地上部分入药，其味苦、辛，性寒，具有清虚热、除骨蒸、解暑热、截疟、退黄的功效，可用于阴虚发热，外感暑热，疟疾等疾病的治疗，其主要活性成分为青蒿素、双氢青蒿素等。其中双氢青蒿素可以抑制 细胞产生的、等细胞因子水平，说明双氢青蒿素可能通过影响 轴来控制银屑病的发生。研究表明，可分泌、等细胞因子，使角质形成细胞增生过度并且产生大量促炎性细胞因子（、）和趋化因子（、）刺激免疫细胞的活化，使银屑病患者皮肤炎症加重。当细胞受到外部刺激时通过酶的级联反应把信号传递到细胞核内，信号通路被激活，通过调控下游的转录因子来调控多种细胞因子的表达，导致角质形成细胞过度增殖并分泌大量细胞因子，促进银屑病的发展。双氢青蒿素可以通过抑制、表达，来抑制角质形成细胞的过度增殖。目前有新药青蒿乳脂膏在研制中，实验表明青蒿乳脂膏可以减轻模型组小鼠表皮增厚程度，减少角化过度、角化不全及棘层肥厚，减轻水肿，充血和血管扩张，减少炎性细胞的生成等，充分证实青蒿琥酯乳膏对银屑病有良好的治疗作用，有可能成为一种新型的抗银屑病药物。紫草 紫草以干燥的根入药，其味甘咸，性寒，具有清热凉血、活血解毒、透疹消斑的功效，可用于麻疹不透、疮疡、湿疹、水火烫伤等疾病的治疗，其活性成分主要为紫草素、乙酰紫草素。其中紫草素可抑制 信号通路，减少下游炎性因子、的释放，从而降低角质形成细胞增殖，诱导凋亡，对银屑病起到一定的干预作用。信号通路在角质细胞的增生和炎性因子的表达中起着重要作用，在银屑病患者皮损处，活化的 较正常的皮肤升高，有着核定位现象。研究表明，可以促进脂多糖（）诱导促炎细胞因子的产生。激活激酶 与 可以诱导 的产生，负性调节酶特异磷酸酶 （）可诱导、磷酸化，使银屑病加重。紫草素可能通过抑制 水平来降低 活性，通过调控 信号通路发挥抗炎作用。临床上用紫草乳膏来治疗银屑病患者，紫草乳膏能改善银屑病患者皮损处的干燥、脱屑、瘙痒等症状，对皮肤屏障功能有很好的修复作用，为中药外治银屑病提供了更多方法。目前，银屑病 信号通路核心机制较为复杂，但也为单体中药的靶点干预创造了研究条件，同时也促进了中药与西医之间的融汇贯通，对于中药的发展有着非常重要的意义。本文对单味中药及其活性成分作用于银屑病 信号通路的靶点进行整理，具体见表。表 单味中药及其活性成分对于银屑病 信号通路作用靶点中药功效活性成分相关靶点文献虎杖利湿退黄、清热解毒白藜芦醇、白芍养血调经、敛阴止汗白芍总苷、红景天益气活血、通脉平喘红景天苷、苦参清热燥湿、杀虫止痒氧化苦参碱、姜黄破血行气、通络止痛姜黄酮、牡丹皮清热凉血、活血化瘀牡丹皮总苷、防风祛风解表、胜湿止痛升麻素、青蒿清虚热、除骨蒸、解暑热双氢青蒿素、紫草清热凉血、透疹消斑紫草素、结语与展望目前，单味中药对于 信号通路在银屑病中的作用机制研究，大多数以中药单体及其主要活性成分为主，众多研究建立在动物和细胞实验上，对于组方中药的研究不够，很多中药尚未透彻了解，且单体中药在中药复方中的作用并非独立。临床主要以中药外用膏药和中药组方来治疗银屑病，但缺乏临床研究数据，还需要进一步研究。从单体中药对于 信号途径的影响研究成果来看，仍存在研究比较分散，系统性不强。较多研究成果无法归类于 信号通路中某一家族信号传递类型上。因此，对于银屑病中药的系统性研究十分必要，希望有更多的基于该通路的有效单体中药、组方被发现和使用，为临床治疗银屑病提供更多有效的药物。参考文献：，年 月第 卷 第 期中 成 药 ，：，（）：，：（），（）：，：，：，（）：，（）：，（）：，：，（）：曾嘉琪，孙乐栋 信号通路在银屑病发病机制中的研究进展 心理月刊，（）：贺旭峰，丁佩军，张慧敏 银屑病关节炎与 信号通路 中国中西医结合皮肤性病学杂志，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，：，（），（）：，（），（）：，（）：，（），（）：，：韩乌日罕，郭果香，丽丽，等 白藜芦醇对银屑病细胞生长的影响及其作用机制的探讨 中国现代医学杂志，（）：何 蕾，倪 敏，樊志敏 虎杖提取物白藜芦醇抗肿瘤机制的研究进展 中医药导报，（）：，（）：，：吕海鹏 复方虎杖膏联合消银汤治疗寻常型银屑病 例 福建中医药，（）：，：，（）：黄爱萍 白芍总苷对银屑病、的影响及临床疗效评价 皮肤病与性病，（）：商福民，赵建存，王海峰，等 白芍总苷对银屑病患者外周血、影响的研究 新 泰：泰山医学院附属新泰医院 何 昶，鄢佳佳，杨雅明 白芍总苷胶囊联合甲氨蝶呤及来氟米特治疗类风湿关节炎患者的临床疗效 临床合理用药杂志，（）：操儒森，曾英坚，樊启辉，等 白芍总苷胶囊联合强的松治疗原发免疫性血小板减少症临床观察 光明中医，（）：高晓 白芍总苷胶囊联合羟氯喹治疗干燥综合征患者的疗 效 评 价 黑 龙 江 医 药 科 学，（）：何 浩，邹 荣，万彬彬 白芍总苷胶囊联合他克莫司胶囊治疗系统性红斑狼疮的疗效分析及其作用机制研究中国现代医学杂志，（）：曾秀兰 人参皂苷 与红景天苷对抗皮肤光老化作用 北方药学，（）：杨泽霖，黄 鑫，刘俊杰，等 红景天苷调控 信号通路对 诱导的 小胶质细胞的抗炎作用中国药理学通报，（）：张燕丽，张雪伟，岳秋娟，等 红景天乙醇提取物调节 肺癌荷瘤小鼠肿瘤浸润 细胞数量并增强抗肿瘤免疫效应 细 胞 与 分 子 免 疫 学 杂 志，（）：林诗宇 红景天苷对 诱导小鼠急性肝损伤的抗氧化保肝作用研究 成都：四川农业大学，年 月第 卷 第 期中 成 药 ，（）：，（）：，（）：，（）：，：，（）：雷 娜 外用苦参总碱治疗轻中度寻常型银屑病疗效观察及对外周血、影响研究 济宁：济宁医学院，叶静静 苦参碱注射液治疗泛发性脓疱型银屑病疗效观察及对血清 的影响 浙江中西医结合杂志，（）：王 娟，冯燕艳，刘孟庄，等 复方苦参注射液治疗红皮病型银屑病 例疗效评价 中国麻风皮肤病杂志，（）：方 杰 姜黄素在蛛网膜下腔出血中的抗炎症反应及抗氧化应激的作用 泰安：泰山医学院，季 珂，韩 华，韩冰，等 转铁蛋白修饰的姜黄素脂质体的制备及体外抗肿瘤活性 中草药，（）：，：，：，（）：尹 强 寻常型银屑病三证型与血清、的相关性研究 北京：北京中医药大学，（）：杨正生，李 力，王亚斐，等 姜黄素的抗银屑病作用及其相关机制研究：秦皇岛，（）：，（）（）（），（）：，（）：，（）：，（）：成 雪，刘朝圣，刘芳榕，等 基于国家专利的中药复方调治银屑病用药规律研究 中国中医药信息杂志，（）：，（）：，（）：，：，（）：袁 野 防风通圣散加减方治疗表里俱实证寻常型银屑病的疗效及机制研究 南宁：广西中医药大学，刘江敏，金琳博，于然，等 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岁并在 岁达到高峰，严重影响人们的生产能力，为社会和家庭造成严重的负担。目前，偏头痛的病理机制尚未完全明确，主要包括遗传学、血管学说、周围敏化等，中医认为其归属于“头痛”“头风”“脑风”等范畴，与“寒凝肝脉”“风痰上扰”“肝肾亏虚”等有关。偏头痛的临床治疗仍以药物治疗为主，急性期一线用药以曲坦类药物为主，但曲坦类药物仍伴有心脑血管病患者禁用等问题，而如 受体激动剂 等新型药品还需进一步观察。中医疗法虽然在真实临床环境下的治疗效果较高，已作为补充医学被一些国家的指南采纳，但仍面临可信证据不足，循证等级不高的局面。本文对中医药基于 系统治疗偏头痛的机制进行综述，以期为中医药干预偏头痛的有效性提供可信证据，为中医药治疗偏头痛的临床应用和实验研究提供参考。系统和偏头痛的发病关系 和偏头痛 羟色胺（），又名血清素，即是一种神经递质，又是体液介质，广泛分布在外周和中枢，羟基吲哚乙酸（）是 代谢的主要最终产物，偏头痛与 之间的联系就是通过偏头痛发作期间 年 月第 卷 第 期中 成 药