初治弥漫大B细胞淋巴瘤患者化疗后T淋巴细胞亚群变化.pdf

Chinese Journal of Clinical Medicine，2023，Vol.30，No.3 中国临床医学 2023年6月 第30卷 第3期480短篇论著DOI：10.12025/j.issn.1008-6358.2023.20230226收稿日期 2023-02-18 接受日期 2023-02-27基金项目 上海申康医院发展中心临床研究项目(SHDC2020CR6005).Supported by Clinical Research Plan of Shanghai Shenkang Hospital Development Center(SHDC2020CR6005).作者简介 江志红，博士，住院医师.E-mail：*通信作者(Corresponding authors).Tel：[phone],E-mail：wei.zhengzs-；Tel：[phone],E-mail：zou.shanhuazs- 初治弥漫大 B 细胞淋巴瘤患者化疗后 T 淋巴细胞亚群变化江志红1,2，江雅婷1,2，王晓娜1,2，张钰鑫1,2，王扬扬1,2，魏 征3*，邹善华1,2,3*1.复旦大学附属中山医院厦门医院血液科，厦门 3610152.厦门市恶性肿瘤综合治疗临床研究中心，厦门 3610153.复旦大学附属中山医院血液科，上海 200032引用本文 江志红，江雅婷，王晓娜，等.初治弥漫大 B 细胞淋巴瘤患者化疗后 T 淋巴细胞亚群变化 J.中国临床医学,2023,30(3):480-485.JIANG Z H,JIANG Y T,WANG X N,et al.Changes of T lymphocyte subgroups after chemotherapy in patients with newly diagnosed diffuse large B-cell lymphomaJ.Chin J Clin Med,2023,30(3):480-485.摘要 目的 探讨弥漫大 B 细胞淋巴瘤患者的细胞免疫状态改变及其预测预后的意义。方法 回顾性分析复旦大学附属中山医院厦门医院血液科 2018 年 2 月至 2020 年 12 月收治的 28 例初治弥漫大 B 细胞淋巴瘤患者。用流式细胞仪检测患者化疗前后不同时期外周血 T 淋巴细胞亚群变化。结果 与化疗前相比，患者化疗后外周血 CD4T 淋巴细胞计数及 CD4/CD8比值均降低。CD4T 淋巴细胞计数在化疗 4 个周期及 6 个周期后显著低于化疗前（P0.05），在化疗 4 个周期后达最低值(0.2450.086)109/L。CD4/CD8比值在化疗 4 个周期后、化疗 6 个周期后、化疗结束后 3 个月及化疗结束后 6 个月显著低于化疗前（P0.05）。终末疗效为完全缓解的患者化疗 6 个周期后 CD4T 淋巴细胞计数及 CD4/CD8 比值高于非完全缓解患者（P0.05）。复发患者化疗 6 个周期后 CD4T 淋巴细胞计数低于未复发患者（P0.030）。结论 弥漫大 B 细胞淋巴瘤患者化疗后存在细胞免疫受损，主要表现为 CD4T 淋巴细胞计数在治疗后 6 个月内先降低后恢复，其化疗早期降低程度可能与患者预后有关。关键词 弥漫大 B细胞淋巴瘤；T 淋巴细胞亚群；CD4T 淋巴细胞；CD4/CD8比值中图分类号 R 733文献标志码 AChanges of T lymphocyte subgroups after chemotherapy in patients with newly diagnosed diffuse large B-cell lymphoma JIANG Zhi-hong1,2,JIANG Ya-ting1,2,WANG Xiao-na1,2,ZHANG Yu-xin1,2,WANG Yang-yang1,2,WEI Zheng3*,ZOU Shan-hua1,2,3*1.Department of Hematology,Zhongshan Hospital,Fudan University(Xiamen Branch),Xiamen 361015,Fujian,China2.Xiamen Clinical Research Center for Cancer Therapy,Xiamen 361015,Fujian,China3.Department of Hematology,Zhongshan Hospital,Fudan University,Shanghai 200032,China Abstract Objective To investigate the change of cellular immunity and its prognostic significance in patients with diffuse large B-cell lymphoma.Methods The clinical data of 28 patients with newly diagnosed diffuse large B-cell lymphoma in the Department of Hematology,Xiamen Branch,Zhongshan Hospital,Fudan University from February 2018 to December 2020 were retrospectively analyzed.T lymphocyte subsets in peripheral blood were detected by flow cytometry at different time after chemotherapy.Results The absolute number of CD4T lymphocytes and the CD4/CD8 ratio in peripheral blood of the patients decreased after chemotherapy.The absolute numbers of CD4T lymphocytes were significantly lower after the fourth and sixth cycle chemotherapy than before chemotherapy(P0.05),and reached the lowest value(0.2450.086 109/L)after the fourth cycle chemotherapy.The CD4/CD8 ratios were significantly lower after the fourth and sixth cycle chemotherapy,at 3 months and 6 months after the end of chemotherapy than before chemotherapy(P0.05).The absolute number of CD4T lymphocyte and the CD4/CD8 ratio after sixth cycle chemotherapy in the complete response group were higher than those in the incomplete response group(P0.05).The absolute number of CD4T lymphocyte after the sixth cycle chemotherapy in the recurrent group was lower than that in the non-recurrent group (P0.030).Conclusions The cellular immunity of patients with diffuse large B cell lymphoma is impaired after chemotherapy.The main manifestation is that the CD4T lymphocyte count decreases first and then increases within 6 months after treatment and the 中国临床医学 2023年6月 第30卷 第3期 Chinese Journal of Clinical Medicine，2023，Vol.30，No.3481severity of the CD4T lymphocyte decrease in the early stage after chemotherapy is related to prognosis of the patients.Key Words diffuse large B-cell lymphoma;T lymphocyte subgroups;CD4T lymphocyte;CD4/CD8ratioT 淋巴细胞在机体抗肿瘤免疫反应中起核心作用，其中 CD4T 淋巴细胞不仅在协调抗肿瘤免疫反应中发挥作用，还可以通过招募和激活NK 细胞、巨噬细胞等天然免疫细胞，发挥独立于CD8T 淋巴细胞的直接抗肿瘤活性1。近年来，细胞免疫治疗在肿瘤治疗中广泛应用，监测肿瘤患者的细胞免疫状态并研究其意义2已成为热点。淋巴瘤是起源于免疫系统的恶性疾病，患者免疫功能受损与肿瘤发生、发展关系更为复杂。其中，弥漫大B细胞淋巴瘤是我国最常见的淋巴瘤病理亚型。本研究通过检测初治弥漫大B细胞淋巴瘤患者化疗后外周血CD4T 淋巴细胞计数及CD4/CD8淋巴细胞比值的变化，探讨弥漫大B细胞淋巴瘤患者的细胞免疫状态改变情况及其预测预后的意义。1 资料与方法1.1 一般资料 回顾性选择 2018 年 2 月至 2020年 12 月于复旦大学附属中山医院厦门医院血液科诊治的 28 例初治弥漫大 B 细胞淋巴瘤患者。患者的诊断和分类按WHO 2017年淋巴瘤分类标准 3，按 Hans 标准4分为生发中心 B 细胞（GCB）型、非生发中心 B 细胞（non-GCB）型、其他少见类型及无法分类型（如其他淋巴瘤亚型转化而来的弥漫大 B 细胞淋巴瘤）。治疗前通过 PET/CT 或CT 判断病灶累及范围及病灶大小，记录原发病灶位置，评估结外病灶数目；通过骨髓穿刺及活检病理判断有无骨髓累及；按Ann Arbor 标准进行临床分期、分组；根据国际预后指数（IPI）进行预后评分5。治疗方案采用 R-CHOP 样方案：利妥昔单抗（375 mg/m2，第 0 天，静脉滴注），环磷酰胺（750 mg/m2，第 1 天，静脉滴注），阿霉素（表柔比星 70 mg/m2或脂质体多柔比星 30 mg/m2，第 1 天，静脉滴注），长春地辛（3 mg/m2，第 1 天，静脉滴注），泼尼松（100 mg，第 15 天，口服）联合化疗，每 3 周 1 个疗程。通过病史、门诊访视或电话随访获得患者的疾病状态及生存情况，随访截止时间为 2022 年 12 月 31 日。本研究经复旦大学附属中山医院厦门医院伦理委员会审批（B2023-021），患者知情并签署知情同意书。1.2 疗效评估 根据 Cheson 标准（2007）6，在治疗中期（34 周期后）及治疗结束后、治疗后每 3 个月进行疗效评估，评估手段包括 PET/CT 或颈胸腹盆增强CT，必要时进行骨髓穿刺及活检（包括骨髓细胞形态、流式细胞学及病理活检分析）。疗效分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、疾病稳定（SD）、疾病进展（PD）或复发。CR：PET/CT图像残留病灶 5 分法7评分 13分，无论有无残留结性或结外病灶，骨髓无FDG高摄取灶。基于增强CT，目标结性病灶最大径缩短（1.5 cm），无结外病灶，没有无法测量的病灶，肿大的器官缩小至正常，无新发病灶，骨髓形态正常（如不明确，需免疫组化或流式细胞术阴性）。PR：PET/CT 残留病灶 5 分法评分 45 分，但 FDG 较基线减低，无新发或进展病灶，骨髓FDG 摄取介于正常和治疗前基线水平之间。基于增强CT，6 个最大可测量结性/结外病灶垂直径乘积之和较基线下降50%，无或至少未增加无法测量病灶，增大的脾脏缩小超过 50%，无新发病灶。PD（疾病达到 PR 或 SD 后）或复发（疾病达到 CR 后）：PET/CT 残余病灶评分 45 分，且 FDG 摄取较基线升高，出现归因于淋巴瘤的新代谢增高病灶，骨髓出现新高代谢病灶或原病灶FDG 摄取升高。基于增强 CT，单个结性或结外病灶最大径1.5 cm，病灶最大径与垂直径乘积较既往最小值增加 50%，且最大径或最小径较既往最小值增加 0.5 cm（病灶2 cm）或 1.0 cm（病灶 2 cm）；脾长度增加既往增加值的 50%，无脾大者脾长度较基线至少增加 2 cm；新发无法测量病灶或既往病灶明确进展；出现任意径1.5 cm 的新发结性病灶，任意径1 cm的新发结外病灶，或明确归因于淋巴瘤的任意大小病灶；新发或重复出现骨髓累及。1.3 外周淋巴细胞亚群检测 患者首次化疗前、化疗 2 个周期后、化疗 4 个周期后、化疗 6 个周Chinese Journal of Clinical Medicine，2023，Vol.30，No.3 中国临床医学 2023年6月 第30卷 第3期482期后、化疗结束 3 个月后、化疗结束 6 个月后，用EDTA 抗凝管抽取静脉血 2 mL，进行 ITC 标记的抗 CD3 单克隆抗体（SK7）、APC-Cy7 标记的抗CD8 单克隆抗体（SK1）、PE-Cy7 标记的抗 CD4单克隆抗体（SK3）、PE 标记的抗 CD16 单克隆抗体（B73.1）及抗 CD56 单克隆抗体（NCAM16.2）、APC 标 记 的 抗 CD19 单 克 隆 抗 体（SJ25C1）、PerCP-Cy5.5 标记的抗 CD45 单克隆抗体（2D1）六色抗体标记后，用BD FACS Canto流式细胞仪检测，通过BD FACSDiva软件计算得出CD19、CD3、CD4、CD8、NK细胞百分比及CD4/CD8淋巴 细胞比值，并计算淋巴细胞计数。1.4 统计学处理 采用 SPSS 22.0 软件进行统计学分析，计量资料通过F 检验确定正态性，符合正态分布时以 xs 表示，两独立样本间比较采用独立样本 t 检验。不同检测时间点重复测量数据的比较采用单因素重复测量方差分析，如不符合条件则采用 Friedman 检验。检验水准（）为 0.05。2 结 果2.1 基线及 T 淋巴细胞亚群特征 结果（表 1）显示：28 例初治弥漫大 B 细胞淋巴瘤患者中，男性 15 例，发病年龄 2480 岁，60 岁 15 例；病理分型 non-GCB 型 14 例、GCB型 8 例，临床分期期 11 例、期 17 例，IPI 低危/低中危 16 例、中高危/高危 12 例；起病时 7 例有骨髓累及，9 例有巨块。疗效评估：中期疗效CR 11 例、PR 14 例、PD 2 例，无法评估 1 例（未达中期评估时死亡）；结束治疗后CR 20例、PR 4例、PD 1例，失访 3 例。6 例复发，其中 3 例死亡。表 1 化疗前不同分层患者外周血 T 淋巴细胞亚群比较 指标nCD4T淋巴细胞CD4/CD8计数/(109 L1)统计量P值比值统计量P值性别0.0500.9611.5030.150 男150.4210.2691.5871.025 女130.4260.2631.1540.372年龄0.6490.5230.5820.568 60 岁130.3900.2191.3080.556 60 岁150.4590.3061.5001.054病理分型1.4040.2670.7910.466 non-GCB型140.4870.3181.5920.940 GCB型80.4310.2081.3750.824 其他类型60.2580.0951.0200.638临床分期2.9610.0071.4190.181 期110.5880.2411.7301.092 期170.3130.2171.1930.586临床分组2.0620.0511.1640.181 A组150.5280.2481.6171.057 B组130.3260.2421.2150.576IPI分层1.9160.0680.2070.838 低危/低中危160.5010.2461.4331.006 中高危/高危120.3070.2491.3700.585骨髓累及3.7270.0010.5630.579 无210.5010.2631.3500.936 有70.2240.1061.5570.599巨块0.9590.3481.3120.202 无190.4580.2591.5560.958 有90.3500.2661.0870.445中期疗效0.0740.9420.1140.910 CR110.4330.2311.3600.729 非CR160.4250.2561.4070.970终末疗效0.1730.8640.2890.776 CR200.4320.3741.3000.731 非CR50.4070.2361.2000.436复发0.5300.6121.0220.319 否160.4670.3221.3690.731 是60.3910.2351.0330.528non-GCB：非生发中心B细胞；GCB：生发中心B细胞；IPI：国际预后指数；CR：完全缓解。中国临床医学 2023年6月 第30卷 第3期 Chinese Journal of Clinical Medicine，2023，Vol.30，No.3483初诊时临床分期期、有骨髓累及患者的基线 CD4T淋巴细胞计数更低（P0.01）；不同性别、年龄、病理类型、临床分期、临床分组、IPI 危险分层、有无骨髓累及、有无巨块患者的基线CD4/CD8比值差异均无统计学意义。2.2 化疗后外周血 T 淋巴细胞亚群变化 结果（表 2）显示：在不同化疗时间点，患者外周血CD4T 淋巴细胞计数的差异有统计学意义（F5.608,P0.014）。化疗 4 个周期后及 6 个周期后，CD4T 淋巴细胞计数与化疗前差异有统计学意义（P0.05），化疗 4 个周期后达最低值（0.2450.086）109/L）；化疗结束 3 个月后及 6 个月后仍较低，但与化疗前差异无统计学意义。在不同化疗时间点，患者外周血 CD4/CD8淋巴细胞比值的差异有统计学意义（F3.913,P 0.048）。化疗后 CD4/CD8比值呈下降趋势，化疗 4 个周期后、化疗 6 个周期后、化疗结束 3 个月后及化疗结束 6 个月后均与化疗前差异有统计学意义（P0.05）。表 2 化疗后外周血 T 淋巴细胞亚群变化 时间CD4T淋巴细胞CD4/CD8计数/(109 L1)P值*比值P值*化疗前0.4230.2611.4040.831化疗 2 个周期后0.3400.1420.1591.3870.9980.471化疗 4 个周期后0.2450.0860.0121.0540.4860.031化疗 6 个周期后0.3060.1850.0430.8950.4060.034化疗结束3 个月后0.2920.1710.5940.6700.3160.011化疗结束6 个月后0.3420.1360.5080.7910.2160.005*与化疗前相比。2.3 不同临床转归患者外周血T淋巴细胞亚群比较2.3.1 中期疗效 CR 与非 CR 患者比较 结果（表3）显示：中期疗效 CR 组与非 CR 组化疗前后各时间点CD4T淋巴细胞计数及CD4/CD8比值差异均无统计学意义。表 3 中期疗效 CR 组与非 CR 组 T 淋巴细胞亚群比较 时间CR组(n11)非CR组(n16)t值P值化疗前 CD4T淋巴细胞计数/(109 L1)0.4330.2310.4250.256 0.0740.942 CD4/CD8比值1.3600.7291.4070.9700.1140.910化疗 2 个周期后 CD4T淋巴细胞计数/(109 L1)0.3380.1720.3500.1240.1860.855 CD4/CD8比值1.4601.1571.2420.880 0.5030.621化疗 4 个周期后 CD4T淋巴细胞计数/(109 L1)0.2500.0990.2420.081 0.2000.843 CD4/CD8比值1.1330.4960.9220.466 1.0310.310化疗 6 个周期后 CD4T淋巴细胞计数/(109 L1)0.3260.1880.2750.189 0.5940.560 CD4/CD8比值1.0250.4260.7000.297 1.8650.0792.3.2 终末疗效CR与非CR患者比较 结果（表4）显示：终末疗效CR组化疗 6 个周期后CD4T淋巴细胞计数及CD4/CD8比值高于非CR组（P0.05）。2.3.3 复发与未复发患者比较 结果（表5）显示：复发组患者化疗 6 个周期后 CD4T 淋巴细胞计数低于未复发组（P0.030）。3 讨 论人体免疫状态与肿瘤发生密切相关，除肿瘤微环境中的免疫细胞，外周血免疫细胞也对肿瘤发生、发展及患者预后具有评估作用2。机体的抗肿瘤免疫效应以细胞免疫为主，其中 T 淋巴细Chinese Journal of Clinical Medicine，2023，Vol.30，No.3 中国临床医学 2023年6月 第30卷 第3期484胞在抗肿瘤免疫中起重要作用。CD8T 淋巴细胞识别和消除肿瘤细胞；CD4T 淋巴细胞通过产生IL-2 和 IFN-等多个细胞因子，增强 CD8T 淋巴细胞的抗肿瘤效应8。机体 T 淋巴细胞亚群数量发生变化提示机体细胞免疫功能失调，抗肿瘤效应 改变。表 5 复发组与未复发组 T 淋巴细胞亚群比较 时间复发组（n6）未复发组（n16）t值P值化疗前 CD4T淋巴细胞计数/(109 L1)0.3910.2350.4670.3220.5300.612 CD4/CD8比值1.0330.5281.3690.7311.0220.319化疗 2 个周期后 CD4T淋巴细胞计数/(109 L1)0.2350.0900.2470.0750.2610.804 CD4/CD8比值0.7800.4431.3871.0071.2880.214化疗 4 个周期后 CD4T淋巴细胞计数/(109 L1)0.2350.0900.2470.0750.2610.804 CD4/CD8比值0.8000.3741.0000.4210.8690.396化疗 6 个周期后 CD4T淋巴细胞计数/(109 L1)0.2240.0800.5940.1973.6470.030 CD4+/CD8+比值0.8080.3450.9500.4790.6620.518表 4 终末疗效 CR 组与非 CR 组 T 淋巴细胞亚群比较 时间CR组(n20)非CR组(n5)t值P值化疗前 CD4T淋巴细胞计数/(109 L1)0.4320.3740.4070.2360.1730.864 CD4/CD8比值1.3000.7311.2000.4360.2890.776化疗 2 个周期后 CD4T淋巴细胞计数/(109 L1)0.4400.2000.3260.1391.2400.231 CD4/CD8比值1.3060.9790.8330.4720.8060.431化疗 4 个周期后 CD4T淋巴细胞计数/(109 L1)0.2400.0890.2260.0760.2590.799 CD4/CD8比值1.3000.6880.9610.4411.2620.222化疗 6 个周期后 CD4T淋巴细胞计数/(109 L1)0.5410.2530.2620.1442.7200.015 CD4/CD8比值1.4330.7800.7800.3473.0710.007淋巴瘤患者存在免疫功能失调，外周血CD4T 淋巴细胞水平低于健康人群9，这与肿瘤细胞产生可溶性免疫抑制因子（如 IL-10、TGF-），阻止CD4T 细胞形成和成熟相关10。本研究提示，临床分期期、骨髓累及的患者基线 CD4T淋巴细胞计数更低，提示肿瘤负荷越大、疾病分期越晚，机体免疫功能受损越严重。R-CHOP 为弥漫大 B 细胞淋巴瘤治疗的常用方案，其中环磷酰胺对免疫应答具有双向作用，小剂量可增强免疫活性，大剂量（标准剂量）会导致免疫细胞减少11；阿霉素在体外可抑制 T 细胞活性12；长春新碱可抑制 T 细胞增殖；糖皮质激素影响 T 细胞功能。本研究提示，患者化疗半年内外周血 CD4T 淋巴细胞计数、CD4/CD8比值几乎进行性降低。这与化疗药物杀伤肿瘤的同时抑制机体细胞免疫相关；治疗结束后 CD4T 淋巴细胞计数逐渐恢复，提示化疗导致的机体细胞免疫受损是可逆的。国内有研究13-14提示，淋巴瘤患者化疗前外周血 T 淋巴细胞亚群水平可预测其预后。本研究中化疗前不同转归组 CD4T 淋巴细胞、CD4/CD8比值差异无统计学意义，可能与本研究病例数较少有关。但本研究中，终末疗效为非 CR 与 CR 的患者相比，疾病复发与未复发患者相比，化疗 6 个周期后 CD4T 淋巴细胞计数均更低，提示弥漫大 B细胞淋巴瘤患者化疗后外周血CD4T 淋巴细胞降低的严重程度与患者预后相关，因此治疗过程中动态监测外周血T淋巴细胞亚群有一定意义。此外，近期国外有研究15指出，外周血髓源性抑制细胞（MDSC）及调节性 T 细胞可能为难治复发弥漫大中国临床医学 2023年6月 第30卷 第3期 Chinese Journal of Clinical Medicine，2023，Vol.30，No.3485B 细胞淋巴瘤患者的预后标志物。另有研究16提示，外周血 LAG3PD1CD8T 淋巴细胞有望成为弥漫大B细胞淋巴瘤的潜在治疗靶点。综上所述，弥漫大 B 细胞淋巴瘤是一种高度异质性的恶性淋巴瘤，探讨可预测患者预后的生物标志物对肿瘤的精准治疗意义重大。外周血免疫生物标志物不仅能反映肿瘤生物学特点，而且可反映患者对肿瘤的免疫反应情况。与肿瘤活检相比，外周血免疫监测具有微创、便捷，便于连续监测的优势。化疗后外周血 T 淋巴细胞亚群变化可预测患者预后。但本研究例数较少，结论有待扩大样本量，并对外周血 T 淋巴细胞亚群进行更精细分析后验证。利益冲突：所有作者声明不存在利益冲突。参考文献1 HIAM-GALVEZ K J,ALLEN B M,SPITZER M H.Systemic immunity in cancer J .Nat Rev Cancer,2021,21(6):345-359.2 WANG Y Y,ZHOU N,LIU H S,et al.Circulating activated lymphocyte subsets as potential blood biomarkers of cancer progression J.Cancer Med,2020,9(14):5086-5094.3 SWERDLOW S H,CAMPO E,PILERI S A,et al.The 2016 revision of the World Health Organization classification of lymphoid neoplasms J.Blood,2016,127(20):2375-2390.4 HANS C P,WEISENBURGER D D,GREINER T C,et al.Confirmation of the molecular classification of diffuse large B-cell lymphoma by immunohistochemistry using a tissue microarray J 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