催产素在孤独症谱系障碍社会交往障碍的研究进展.pdf

综述讲座催产素在孤独症谱系障碍社会交往障碍的研究进展宋莹 孔祥颖 宋福祥【摘要】孤独症谱系障碍()是一种致病机制未明的神经发育障碍疾病社会交往与社会交流障碍是其主要核心症状之一目前尚无针对性的有效药物 催产素()是一种神经肽类激素对社会认知与行为有积极影响已作为治疗 社会交往障碍热点药物之一 本文对近些年国内外研究 在 社会交往中异常表现相关研究进行综述希望能为 社会交往障碍的临床治疗提供思路【关键词】孤独症谱系障碍 催产素 社会交往障碍 综述中图分类号.文献标识码:./.()().:.【】().().【】孤独症谱系障碍()是一种至今致病机制未明的神经发育障碍疾病以社会交往障碍、言语和非言语沟通障碍、狭隘兴趣、刻板行为为主要特征根据精神障碍诊断与统计手册(第 版)()将 的主要核心症状合并为社会交往和社会交流缺陷、局限的兴趣或重复性的行为或活动两大类 据美国自闭症和发育障 碍 监 测()网络最新数据显示基于 判定的 患病率在 名 岁儿童中由 年的/上涨至 年的/同比增长.患者男女性别比例为.年我国首次对全国 个城市的 个样本进行筛查结果显示 患病率估计为.男女比例为 已经成为一种高发性疾病 基金项目:黑龙江省省属高等学校基本科研业务费科研项目()作者单位:黑龙江佳木斯佳木斯大学康复医学院护理学院(宋莹、孔祥颖)广东深圳龙华区妇幼保健院(宋福祥)通信作者:宋福祥:.在社会交往中 患者可能表现为缺乏情感互动社交凝视时间短暂、缺少对父母的依恋、不能建立伙伴关系在社会交流中可能出现难以感知他人的情绪、无法控制自己情绪表达、注意力差、与人沟通时目光散漫、回避目光接触等问题目前治疗方法以特殊教育或康复训练为主辅以药物治疗 但药物治疗主要是针对与 相关的神经精神共患病尚无明确精神活性药物能直接改善 的核心症状 美国食品药品监督管理局批准可用于治疗 儿童的药物阿立哌唑也伴随很多不良副作用催产素()是由下丘脑产生的一种肽类激素已被广泛证实在对社会认知和亲社会行为方面具有显著作用 直至今日 给药已被广泛应用于临床与基础研究中是治疗 社会功能障碍的一项有效疗法本文对近些年研究 与 社会交往的异常行为表现相关文章进行综述旨在希望为 社会交往障碍的临床治疗提供思路一、催产素与 生理联系.催产素:在哺乳动物中催产素主要是由下丘齐齐哈尔医学院学报 年第 卷第 期 .脑特别是室旁核()和视束上核的大细胞神经元合成的循环肽由 个氨基酸构成大细胞神经元通过轴突投射到垂体后叶向外周释放 同时室旁核小细胞神经元直接或间接投射并释放 到不同的大脑区域 神经元投射到大量前脑结构包括前额叶皮质、前嗅核、伏隔核()、外侧隔、海马、内侧杏仁核()和中央杏仁核()等脑 的行为效应是在其从前脑或其他边缘靶区的轴突/侧线终端或从下丘脑 内的体细胞和树突释放并随后与其受体结合后产生的 作为一种神经递质与调节剂 已经成为哺乳动物亲社会研究最深入药物 之 一 相 关 研 究 表 明 与 催 产 素 受 体()的相互作用可以降低社交焦虑促进社会互动减少社交回避与社会恐惧提高对他人情绪的推理能力增加信任感等.的催产素及催产素受体水平:目前在 社会行为方面的效应研究中作用形式大致可分为两方面一方面从内源性 水平出发对个体的生理及行为关系进行分析另一方面则是研究外源性 作用下对个体的影响及作用 的核心病症之一是社会交往互动障碍但目前社会对 致病原因依然未有明确定论学者普遍认为遗传因素是重要病因之一 研究发现 异质性遗传结构影响的社会缺陷背后与 的表达下降相关 由锌指结构域衍生的 转座元件()是 患者最常见的突变基因之一 等对具有 病原性从头突变基因的 模 型(/小 鼠)实 验 发 现/小鼠体内的 和蛋白表达较野生型()同胞相比出现明显下降经染色质免疫沉淀检测与实时荧光定量 技术得出 与 启动子的翻译起始点下游相结合参与了 基因的表达但在 神经元密集分布的 中 的神经元数量并无明显变化 此外还与 神 经 元 数 量 减 少 有 关 微 缺 失()是一种重复拷贝数变异是孤独症的高危基因 等对人类 区域相对应染色体区域缺失的小鼠(/小鼠)进行研究发现/小鼠的 中的 阳性细胞数量显著低于 小鼠可能原因在于/小鼠大脑皮层中的 多肽水平降低且并未发现 的表达水平与 小鼠相比有明显变化 值得注意的是上述两项研究表述了相反的结论 高危基因可以影响 的表达下降但 神经元数量无明显变化或与之相反总之 异质性遗传结构影响的 与 数量的异常下降都可能是 表现社会行为缺陷的原因 此外在上述两项研究中表明经外源性 干预均可改善 风险基因小鼠社交时间变少的异常社会行为二、催产素与 社会行为缺陷.认知:认知是大脑为执行任务而摄取、保存、整合及处理信息的过程包括、感知、识别、注意和记忆等是人类进行社会活动的基础 系统可以影响个体对社会线索的知觉进而有利于个体的社会行为对 社会认知障碍治疗起到积极效果()情绪感知与理解:诊断 的标志性特征之一是社会交往障碍和社会互动障碍导致这种问题的可能因素之一是对他人情绪识别能力较差 研究发现通过外源性 治疗能够改善 的情感感知问题如静脉注射 可以增加 患者情感言语理解鼻内 给药可以改善 青年的情绪识别问题识别包括高兴、恐惧、厌恶、愤怒、悲伤与惊讶 种情绪的能力 在内源性 信号传导对 情绪状态的研究中发现下丘脑 投射到 的 对区分积极与消极情绪有很重要的影响 内 信号传导增强可以改善情绪辨别缺陷()社会记忆:在社交过程中与他人建立社会关系的要素之一是社会记忆 社会记忆能够使人们识别和区分特定的个体有利于联系的建立 记忆特点与正常儿童具有较大的异质性以机械记忆为优势记忆对数字、形状等非社会材料的记忆掌握能力好但对于社会材料性记忆如熟人与陌生人的区分、面孔识别等综合记忆的运用能力较差记忆模式单一如此会导致与他人较难发展亲密关系 研究表明对 新生儿进行 干预可改善其社会记忆缺陷问题 等研究发现.缺陷模型(小鼠)表现出一定程度上的社会记忆缺陷通过外源性 干预 新生雄性小鼠的记忆问题较成年小鼠有更好的效果即 能够治疗在新生儿期男性 的社会记忆缺陷但雌性 小鼠缺乏与陌生鼠的社交兴趣不能展开对比实验 研究雄性齐齐哈尔医学院学报 年第 卷第 期 .小鼠的海马区/和齿状回表达 的神经元发现 可降低 小鼠海马区/和齿状回的高水平结合位点、增加的抑制性神经元生长抑素的数量与海马神经元中 氨基丁酸()能活性、被延长的去极化时间从而对记忆产生影响 综上新生儿可以在 干预下改善受 基因影响的海马区异常改变导致的社会记忆缺陷对治疗 新生儿的社会记忆问题具有积极作用 值得注意的是在上述实验中的 雌雄小鼠与陌生鼠互动中表现也差异性这可能是两性个体中 密度不同导致的 有研究表示人类女性的 密度比男性低 等曾对死后人脑组织标本中的黑质进行处理发现与男性及正常样本相比女性 患者 密度更低且这种效应不是由遗传因素引起的这表明 的 存在潜在的性别差异可能是导致女性在社会功能方面出现更大障碍的原因 运用社会记忆识别个体的过程中不同面孔构成了主要的社交线索研究表明 有利于调控 个体对面孔信息的处理早期研究发现 在处理早期社会刺激(面孔)中可以起到关键作用近期 等借助功能性磁共振技术进一步发现 能够调控早期面孔特异性脑区域对面孔个体化信息进行选择性加工调控身份信息与种族信息从而提高对社会信息的敏感度增加社会适应性()注意力:在日常交往互动中 患者交互性注意能力差对他人眼神接触时间少或躲闪 研究发现 可以通过引导社会刺激调整注意偏好延长 注意时间 可以增加对他人眼周的凝视次数和时间增加对面部表情的眼睛凝视改善 患者社会交流中眼神躲闪的核心问题 等通过对眼球追踪时间测量证实了在鼻内 给药后 种 特征敏感性任务中健康成年男性能够增加动态或静态的社会性刺激与非社会性刺激的注视并且相对于恐惧面孔中观察鼻子的时间增加了对眼睛区域的注意 进一步调整 鼻内给药频率降低为隔天一次结合药后积极社交互动的方式对 岁的 儿童眼球跟踪法评估的社会注意力结果进行分析发现与非社交刺激和愤怒、快乐和中性表情的眼睛相比 儿童观看动态社交的时间明显增加并对恐怖眼睛的注视时间减少且后者时间与唾液中的 浓度呈负相关 成人与儿童表现出的注意力偏好差异可能与个体成长发育过程中 水平变化有关 儿童与成人的 水平对比正常人群时并不相同 儿童的血浆 水平低于一般儿童但成年后与正常个体相比两者却相差无异.社会行为:()情绪调节:焦虑是 异常情绪中的常见症状 的情绪焦虑可能导致社交退缩和对立行为对社会交往起抑制作用 研究发现通过 给药可以降低 焦虑情绪但效果存在性别差异 等对染色体结构域解旋酶 结合蛋白()单倍体缺陷的 行为特征小鼠腹腔注射 发现在 及 亚型()两性均表现为一般焦虑表型并存在双向社交缺陷小鼠中/雄性小鼠社交行为恢复焦虑情绪减少而雌性表现不明显 患者的社会焦虑可能会诱发攻击性行为且 患者本身也可能存在攻击倾向降低此类危险性行为将有利于社会交往研究发现 能够降低攻击性行为 等通过点减法攻击范式结果测试鼻内施予 剂量 对任务相关攻击性反应的影响结果显示尿中 含量与减法攻击范式中攻击反应比例成负相关即 能够以减少攻击性行为但关于 尚未有此类研究希望此结果可以帮助探索 能否够改善 攻击性行为的可能性()建立信任:在早期研究中有关 与信任关系的一篇有影响力的文章“”表明 鼻内给药能够增加陌生人际之间的信任借助真实金钱赌注的信任游戏进一步表明 能影响个人接受因人际互动而产生的社会风险的意愿但实验设计中缺少与之相对的对照实验让学者们对结果的可靠性产生怀疑 等则扩展了这一点对信任游戏直接复制并且增加了样本量新增游戏前参与者之间存在最小接触的对照组在试探性验证 可能增加无社会接触对象间的信任度外进一步补充了对事前存在微弱社会联系者无影响的结论 信任感与安全依恋关系紧密依恋回避反映了对他人不信任依恋焦虑反映了对自己的低信任研究表示 与依恋行为表达呈正相关 等通过研究 成年男性唾液中的 浓度结合大脑中枢 能系统关键区域的静息状态功能磁共振成像分析发现在男性 患者中内源性 水平与中枢 能系统两个核心节点杏仁核与海马区域之间的功能连接水平成反向相关较高水平的唾液 与较低程度杏仁齐齐哈尔医学院学报 年第 卷第 期 .核和海马区域功能耦合与安全依恋表达较高有关理论上社会反应障碍与父母和同伴依恋感觉有关但内源性 水平显示自闭症核心症状(社会反应性、重复行为)的程度与其无明显的关联但实验样本量较少有待扩大样本量得到进一步证实()促进社会交往:在行为交往过程中正性强化刺激可以使个体产生愉悦情绪从而产生社交动机奖赏就是正强化之一 脑中存在以中脑腹侧被盖区()为核心的中脑边缘奖赏通路 的社交障碍与此奖赏通路缺陷有关 研究显示 可以通过 奖赏通路来促进孤独症社会行为 其中 内的多巴胺()神经元存在高水平的 可以提高 内 神经元的兴奋驱动从而促进亲社会行为下丘脑 中合成的 可以投射到 从而影响 能神经元调控中脑边缘奖赏通路活性促进社交行为此外 参与奖赏通路在的形式还可以通过在 内与来自于中缝背核的 羟色胺协同引起中棘神经元的兴奋性突触的长时程抑制参与社交奖赏调节 研究显示 也可以通过 促进社会互动 等借助脑成像与 互补成像方法发现大脑社交区域异常的 敲除()小鼠在化学触发下的内源性 释放可以刺激 对 靶向激活局部 受体可以增强社会行为此外目前没有确切的结局指标来评估 患者社会缺陷干预后潜在社会改善情况研究者可以通过观察社会认知、信任建立等方式评估 社会交往能力的改变如外源性 能够通过增强与他人之间的信任感与影响注意力偏向增强 患者社会适应行为促进社会互动 一些实验则通过社会反应量表()数据结果来体现 社会互动经 干预后的疗效在既往研究中通过 结果的改善反映了 能改善 儿童的社会交往互动能力 不可否认 对 社会交往问题的正向作用但结论不总是积极的 在近期一项长期随访实验中 等对成年 男性患者进行 次/为期 周 治疗后的 个月甚至 年的评估发现 组与安慰剂组的参与者 评分均有所改善且组间差异不明显这与上述结果产生矛盾 结果的差异性可能与受试者的年龄与内源性 水平因素有关这有待进一步考究 该项目的其他测试项目中对他人回避感低、表现为更高情绪状态这与 系统在情绪调节、信任与依赖正向结果是一致的 此外 等还运用了 修改的社会退缩子量表()来评估百名鼻内注射 岁 儿童和青少年社会互动的干预结果显示 与安慰剂相比并无明显差异性 结局变量的验证方式关系到实验结论的真实性评估 社会障碍的量表多数由他人或者 患者自身进行填写答案的客观性与专业型不能得到保障在对 治疗 社会交往问题的结果评估工具选择还需更多探讨三、催产素给药国内外诸多学者对 作用原理及产生效果展开研究 由于它潜在的神经生物学机制仍然未知外源性 用药具有复杂性目前外周 是通过跨越血脑屏障产生直接中枢效应还是通过外周途径产生间接效应并未明确研究结果在社会认知领域的作用表现不一尚需结合个体背景环境限制考虑综上原因使得 应用于 个体情况不稳定 为使干预起到更好效果需不断优化 给药方式与途径 是一种肽类激素不同用药剂量的给定会产生不同的作用低频次的慢性给药会更有利于疗效多次计量治疗能够改善 患者回避型依恋与社会功能行为 在给药途径方面 可以在鼻内或静脉内安全地施用 鼻内给药因耐受性良好及容易使用一直是首选途径 已通过鼻内纳米颗粒封装给药提高了生物利用度与单独施用 相比该种方法在是要当时和三天后表现出更大的亲社会表现 在对 治疗 社会注意力缺陷的实验中口服 也表现出不弱于鼻内给药的治疗疗效 给药计量与途径的不断创新能够增强 社会交往问题的治疗效果为外源性 干预 社会互动缺陷问题提供更多方式 总结和展望随着医疗技术的更新发展社会对 有了更明确诊断标准其确诊人数逐年攀升已经是影响儿童健康发展的高发疾病之一 目前对 的发病机制尚且未知无特定针对核心症状的治疗药物 因为对社会行为的影响让 成为治疗 核心症状最有潜力的生物标记物之一 上述研究表明 系统与 致病机制相关可能作为研究 基因突变与社会交往障碍关系的突破点能够影响 社会交往中的认知与行为提高对他人的情绪理解、增强与社会的链接、影响注意力偏齐齐哈尔医学院学报 年第 卷第 期 .向、调节异常情绪、有利于正向关系的建立促进社会交往但不乏存在个别相互矛盾的结果这可能与为 研究带来了争议性相关结果需要进一步实验证明 的作用会受环境、性别、所处经历影响具有复杂性所以今后研究除考虑 优化给药途径、计量比例、时间窗口及实验对象的性别差异、外源性因素影响等实际因素外还需考虑与 起协同作用的激素或神经系统调整评估 症状工具性选择此外目前现有外源性 治疗 症状的研究中大多在探讨 对行为和神经结果的直接影响 作为注意力调节剂可以将社会信息放大而社会刺激也会激活 神经元对社会和非社会刺激进行编码起到传达环境刺激促进适应性社会行为表达从最终治疗程度来看这可否提示 与针对性训练结合起来将为 患者带来意想不到的效果 事实上最新一项研究表明在进行鼻内 干预后进行积极社交互动能够有效改善 儿童症状由此可以推出将外源性 与积极、及时的目的性干预相结合能更有利于 儿童症状的改善这为 治疗 社会交往障碍方式提供了一条新途径但目前相关研究尚少希望未来研究对其有更深入的探讨为治疗 方案带来更多的可行性参 考 文 献 :.:.():.():.:.():.:.:.().():.:.():.():.“”.():.():.():./.():.().():.():.():.():.():.():.():.():./.(.:)():.():.:.:.:.():.:.():.:.():.齐齐哈尔医学院学报 年第 卷第 期 .?.():.:.():.():.():.():.():.:.():.():.():.():.():.李明娟张嵘.催产素通过作用于奖赏通路改善孤独症患者的社交障碍.生理科学进展():.():.():.:.():.():.:.():.():.:.():.():.():.:.():.():.:.():.“”?.():.:.():.(收稿日期:)齐齐哈尔医学院学报 年第 卷第 期 .