雌激素撤退诱发围绝经期抑郁症病理机制的研究进展.pdf

基金项目:国家自然科学基金(编号:)山东省自然科学基金重点项目(编号:)山东省医药卫生科技发展计划项目(编号:)山东省中医药科技项目(编号:)作者单位:山东济南山东中医药大学通讯作者:王晓钰:.雌激素撤退诱发围绝经期抑郁症病理机制的研究进展于旭峰高占王晓钰【摘要】围绝经期抑郁症的发病率远高于女性其他时期其本质在于女性卵巢功能衰退性激素异常波动造成多系统紊乱 目前关于雌激素撤退诱发围绝经期抑郁症的关键病理机制尚不明确导致临床尚无令人满意的治疗药物 本文通过对国内外相关文献梳理归纳出雌激素撤退诱发抑郁症的可能机制以期为后续围绝经期抑郁症机制研究和药物研发提供科学依据和思路【关键词】围绝经期抑郁症雌激素撤退羟色胺【中图分类号】【文献标识码】【文章编号】():./.开放科学(资源服务)标识码():围 绝 经 期 抑 郁 症()是指从卵巢功能衰退到绝经后一年内女性持续性表现出对事物毫无兴趣、不思饮食、情绪抑郁等症状具有高发病率、高复发率、高自残率、高自杀率等特点严重影响了围绝经期女性身心健康和生活质量 发病涉及内分泌、神经、免疫等多个系统病因复杂关键发病机制尚不明确因此无法达到更具针对性的治疗关键发病机制研究和新药研发迫在眉睫 研究显示围绝经期女性患抑郁症的概率为绝经前的两倍患病率达到 其主要原因可能是围绝经期卵巢功能逐渐衰竭雌激素水平异常波动增加了患抑郁情绪的风险 临床研究发现雌二醇()治疗可缓解抑郁情绪戒断 治疗后抑郁情绪会复发甚至加重 种种证据表明雌激素撤退在 的发生发展中起到了关键作用但雌激素替代疗法的疗效并不显著探究雌激素撤退诱发 的下游机制十分必要 雌激素撤退与 羟色胺能系统羟色胺()能系统是人类最大的神经系统参与了包括情绪在内的多种生理过程其主要生理活动如下:色氨酸在色氨酸羟化酶()的作用下转化为 羟基色氨酸()而 在氨基酸脱羧酶()催化下转化为 由突触小泡释放到突触间隙中与受体结合后发挥生物学作用未结合的 由 羟色胺转运体()再摄取进入神经元细胞由单胺氧化酶()氧化分解为 羟基吲哚乙酸.雌激素撤退与 作为 合成限速酶其生理活性和表达水平影响着 的合成是抑郁症发生的重要一环 有两种分子形式:负责非神经元组织中 的合成 负责神经元组织中 的合成研究表明 含量与精神障碍类疾病密切相关抑郁症模型大鼠中 含量显著减少 研究表明围绝经期雌激素撤退与 表达下降和抑郁情绪密切相关 和 激动剂治疗后卵巢切除()制备的围绝经期大鼠中缝背核 表达升高抑郁情绪有所缓解但 激动剂组中无显著变化 综上所述围绝经期雌激素撤退可能是通过 受体抑制 的表达降低了体内 含量从而导致抑郁情绪的出现 在 模型小鼠中发现 和 表达均下降经 治疗可逆转这一现象 现所有的证据间接表明围绝经期雌激素撤退影响 表达可能诱发 但仍需进一步实验提供更加直接的证据.雌激素撤退与 单胺氧化酶()共有两种分子形式:单胺类氧化酶()主要用于 降解单胺类氧化酶()主要用于 苯乙胺的分解代谢 表达与抑郁症密切相关 抑制剂被用于抑郁症治疗 研究发现围绝经期女性体内 含量高于其他阶段的女性增加了抑郁的易感性而 含量升高很可能与雌激素撤退有关 或 激动剂可降低围绝经期大鼠体内 的精神医学杂志 年第 卷第 期 .表达而 激动剂组中无显著变化 综上所述围绝经期雌激素撤退作用于 受体改变 的表达增加了此阶段女性的抑郁症易感性.雌激素撤退与 数量增加与抑郁症的发生密切相关 在围绝经期中 下降幅度和 数量增加与抑郁行为呈正相关初步证明雌激素撤退会引起 数量增加 而另一项研究发现雌激素治疗却提高了 和 的水平其原因可能为雌激素刺激 增加 增加使 合成增多导致 需求增加 雌激素撤退诱发 数量增加可能是 的病理机制之一.雌激素撤退与 受体 受体与突触间隙中 结合可调节谷氨酸、氨基丁酸()、脑源性神经营养因子()的含量 受体和受体与抑郁症的关系最密切.受体 动物模型中 受体表达下降 可提高 大鼠 受体的结合能力和 转化率同时改善抑郁情绪 进一步研究发现 是作用于 蛋白偶联受体()诱导受体信号通路变化和脱敏与 和 受体无关 综上所述围绝经期雌激素撤退通过 受体致受体表达下降增加抑郁症易感性.受体研究发现 受体 的表达升高可诱发抑郁情绪但在重度抑郁症患者中却发现 受体 的表达显著下降 受体表达变化不同所介导的下游机制可能也不同 受体表达水平升高可能导致 受体脱敏或者降低 的表达而 受体表达水平下降可能打破了与 受体之间的平衡而诱发抑郁症 在 模型大鼠中 受体表达水平下降 治疗可提高 受体 表达而 是通过 受体介导 受体 表达通过对现有文献梳理总结发现围绝经期雌激素撤退与 能系统以及抑郁症关系密切 围绝经期雌激素的突然撤退导致、受体表达下降从而降低、受体 的表达以及减弱对、受体 表达的抑制性最终影响 的含量以及转化率 当 水平达到人体无法调节时就会诱发 雌激素撤退与 与 家族和神经营养素受体结合后在突触可塑性、神经元存活和神经发生中起着重要作用大部分 主要与 家族中的 结合其下游机制有丝裂原活化蛋白激酶()信号通路和磷酸肌醇激酶()信号通路而 通路一共有 条其中 和/与抑郁症密切相关研究表明 与抑郁情绪密切相关 大鼠中 表达显著下降并表现出抑郁行为 治疗后可逆转上述现象 雌激素可通过影响 表达调控抑郁情绪 研究发现 通过 受体调节 基因表达而不是 受体 围绝经期雌激素撤退对 受体的刺激会触发/信号传导从而降低 型钙通道介导的 磷酸化进而影响海马中 转录/结合率下降会影响到 通路表达导致多种基因转录和神经元的可塑性异常同时/结合率下降还会减弱 通路和/通路的表达能力增强 通路的激活 为抑郁症发病机制研究最具突破性的方向在 也同样如此 围绝经期雌激素撤退受体表达下降导致 水平下降诱发抑郁症 雌激素撤退与别孕烷醇酮别孕烷醇酮()为黄体酮衍生的神经甾体具有保护和稳定情绪作用 通过调节黄体酮转化 所需酶调节 水平围绝经期 水平下降与雌激素撤退密切相关 等发现绝经早期女性血清 浓度与抑郁症状严重程度密切相关低水平 可能增加抑郁症的易感性 治疗后可恢复 后脑和血浆中 浓度口服孕酮同样可缓解 患者的抑郁情绪 由此可知围绝经期雌激素撤退导致 水平降低可能是 的发病机制之一发病关键在于 的暴露时间和患者对 的先天敏感性 雌激素撤退与下丘脑垂体肾上腺轴研究表明抑郁症的发生与下丘脑垂体肾上腺()轴负反馈机制紊乱密切相关 在正常生理条件下 轴被激活后刺激下丘脑分泌促肾上腺皮质激素释放激素()促进垂体分泌促肾上腺皮质激素()进入循环系统后促进肾上腺分泌糖皮质激素()也称为皮质酮()被过度激活后大量的 削弱 轴的负反馈回路超量的 与糖皮质激素受体()结合表达下调功能受损负反馈机制失调 轴持续亢进海马神经元萎缩、变性、坏死神经内分泌和神经免疫功能紊乱最终导致抑郁症的发生 模型大鼠中、含量显著升高雌激素通过 受体调控 轴功能下调 浓度并改善抑郁情绪 由此可知围绝经期雌激素撤退减弱了对 调控的能力导致 轴紊乱增加了患抑郁症的风险 雌激素撤退与炎性因子脑内炎症因子水平升高与抑郁症密切相关临床试验表明抑郁症主要与 和 的基因表精神医学杂志 年第 卷第 期 .达增加有关活化的 炎性小体介导炎症因子、等成熟进而产生炎症反应 围绝经期 浓度较高且与血清 浓度呈负相关 雌激素治疗可降低 小鼠 及 蛋白表达水平改善抑郁情绪其具体机制为雌激素作用于 受体抑制 炎性小体激活而降低 及 蛋白表达从而达到抗抑郁作用 综上所述围绝经期雌激素撤退诱发 炎性小体激活促进 及 的成熟从而增加了抑郁症的易感性 炎性因子诱发抑郁症的关键在于 炎性小体激活 基因敲除小鼠在慢性不可预知性刺激()下未出现抑郁情绪探索炎性因子诱发抑郁症机制时可侧重 炎性小体方向 小结与展望围绝经期女性抑郁症易感性远高于女性其他时期主要源于其性激素异常波动这已成为国内外共识现阶段的重点是阐释其具体病理机制推动药物研发减轻临床患者痛苦 本文通过对国内外相关文献梳理发现围绝经期雌激素撤退后会引发 能系统、轴、炎性因子异常 其中 能系统和 在 发病过程中的机制研究较为深入现重心需向药物研发方向转移同时在、轴、炎性因子方向需要深入研究以期找到更加关键的发病机制参考文献 .:.:.叶金飞曾丽华李茂飞等.朱玲从瘀论治围绝经期抑郁症.吉林中医药():.:.:.:.:.():.():.高雪松赵静洁王永志等.柴胡疏肝散精简方对抑郁大鼠中缝核内 羟色胺及色氨酸羟化酶 的影响.首都医科大学学报():.():.:.:.():.():.马曙铮柴清喜郭满红等.阿戈美拉汀对围绝经期抑郁症患者内分泌、神经递质水平及睡眠质量的影响.国际精神病学杂志():.():.():.:.():.():.:()?.:.苏莉莉.调更解郁方对 模型大鼠神经内分泌及 介导 通路的影响.唐山:华北理工大学.():./:.:.:精神医学杂志 年第 卷第 期 .():.:.():.颉彦鹏.基于、表达变化研究柴胡加龙骨牡蛎汤抗抑郁机制.哈尔滨:黑龙江省中医药科学院.何军琴尹晓丹辛明蔚.补肾调肝清心方对围绝经期抑郁症睡眠障碍大鼠模型海马 羟色胺 受体、羟色胺 受体的影响.环球中医药():.():.:.丁迎马计方丽洁等.自发性糖尿病大鼠的抑郁症行为与钙网织蛋白前体、原肌球蛋白、细胞分裂素活化蛋白激酶 和活化分裂素蛋白激酶 表达的关联.实用医学杂志():./.():.涂献珠陈亮刘美如等.抑郁症患者血清脑源性神经营养因子水平与认知功能的关系.临床精神医学杂志():.()():.():.():.():./.():.张治楠梁丽艳连嘉惠等.中枢神经系统/信号通路研究进展.实用医学杂志():.():.():.:.():.():.孙亚.肝疏泄太过发病分子机制一 介导 受体 亚基敏感性在 肝气逆证特定脑区的发病机制.济南:山东中医药大学.王艳华杨永涛崔利军等.抑郁症自杀未遂与甲状腺激素、血浆皮质醇关联分析.实用医学杂志():.蒋希荣任路毛亮.以“肾脑相济”理论为指导的电针疗法对围绝经期抑郁症模型大鼠行为学及下丘脑垂体肾上腺影响.辽宁中医杂志():.刘际.下丘脑雌激素在调控 轴和能量代谢方面的研究.合肥:中国科学技术大学.刘宇娜田旭升.细胞焦亡的相关炎性因子与抑郁症的研究进展.精神医学杂志():.():.():.:.():.张嘉谕孙冬玮李仲贤等.针刺联合经皮耳廓迷走神经刺激对轻度抑郁症的炎症因子和神经重塑的影响.精神医学杂志():.(收稿日期:)精神医学杂志 年第 卷第 期 .