代谢相关性脂肪性肝病流行现状.pdf

作者单位:200092 上海市 上海交通大学医学院附属新华医院消化内科第一作者:施漪雯,女,33 岁,医学博士,主治医师,Email:yi-通讯作者:范建高,Email:专家论坛代谢相关性脂肪性肝病流行现状施漪雯,范建高【关键词】代谢相关性脂肪性肝病;肥胖;糖尿病;代谢综合征;患病率;发病率 DOI:10.3969/j.issn.1672-5069.2023.06.003Epidemiologic status of metabolic dysfunction-associated fatty liver diseasesShi Yiwen,Fan Jiangao.Department ofGastroenterology,Xinhua Hospital Affiliated to Shanghai JiaoTong University School of Medicine,Shanghai 200092,China【Key words】Metabolic dysfunction-associated fatty liver diseases;Obesity;Diabetes;Metabolic syndrome;Prevalence;Incidence 随着能量密集但营养缺失的饮食模式以及久坐少动和缺乏锻炼的生活方式的盛行,全球肥胖、2 型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)、代谢综合征及其相关非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fattyliver disease,NAFLD)患病率和发病率不断攀升,而酒精性肝病(alcoholic liver disease,ALD)和慢性乙型肝炎(CHB)等其他肝病患者亦可因代谢功能障碍而发生脂肪肝。NAFLD 早已成为包括我国在内的全球最常见的慢性肝脏疾病,并成为肝硬化和肝细胞癌愈来愈重要的病因1,2。全球专家建议将 NAFLD 更名为代谢相关性脂肪性肝病(metabolic dysfunction-asso-ciated fatty liver disease,MAFLD),并采用肯定性的诊断标准,即代谢障碍相关性脂肪性肝病,也被称为代谢功能障碍相关性脂肪性肝病(metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease,MASLD)3-6。本文重点介绍了 NAFLD 的流行现状,并比较了 NAFLD、MAFLD 和 MASLD 流行率的异同。1 全球 NAFLD 流行趋势系统综述和荟萃分析截止到 2021 年 5 月全球17 个国家累计 1030160 例成人的 72 项研究发现,全球 NAFLD 总体患病率估算为32.4%(95%CI:29.934.9),男性(39.7%)显著高于女性(25.6%)。随着时间的推移,NAFLD 总体患病率不断升高,从2015 年之前的 25.5%增加至 2016 年后的 37.8%7。全球 NAFLD 总体患病率以拉丁美洲最高(44.4%),其后依次为中东、北非、南亚、东南亚、北美、东亚,而西欧最低(25.1%)8。全球近 20 年 151 项研究累计包括 101028 例成人受试者,发现超重群体 NAFLD、非酒精性脂肪肝(nonalcoholic fatty liver,NAFL)和非酒精性脂肪性肝炎(nonalcoholic steatohepatitis,NASH)患病率分别为70.0%、42.5%和 33.5%,肥胖群体 NAFLD、NAFL和 NASH 患病率分别为 75.3%、43.1%和 33.7%;超重及肥胖的 NAFLD 患者显著性肝纤维化(F2 4)检出率分别为 20.3%和 21.6%,进展期肝纤维化检出率分别为 6.7%和 6.9%9。在纳入的 20 个国家80 项研究累计 49419 例 T2DM 患者,平均年龄为58.5 岁,平均体质指数(body mass index,BMI)为27.9 kg/m2,男性占 52.9%。发现全球 T2DM 患者NAFLD 总体患病率高达 55.5%(95%CI:47.3 63.7)。这项分析中的 10 项研究同时计算了 NASH患病率,结果 T2DM 患者 NASH 患病率为 37.3%(95%CI:24.7 50.0)。7 项研究估计了进展期肝纤维化患病率,结果显示 T2DM 合并 NAFLD 患者进展期肝纤维化患病率为 17.0%(95%CI:7.2 34.8)10。在 84 项研究报道了非肥胖和瘦人群体NAFLD 患病情况,结果表明,在一般人群中,12.1%(95%CI:9.3 15.6)个体患有非肥胖性 NAFLD,瘦人 NAFLD 患病率为 5.1%(3.7 7.0)。非肥胖人群 NAFLD 发病率高达 24.6%(95%CI:13.4 39.2)11。在 最 近 的 对 156 项 累 计 1832125 例T2DM 患 者 的 研 究 显 示,T2DM 患 者 NAFLD 和NASH 汇总患病率分别为 65.0%和 31.6%,显著性肝纤维化和进展期肝纤维化患病率分别为35.5%和15.0%12。1 型糖尿病患者 NAFLD 和进展期肝纤777实用肝脏病杂志 2023 年 11 月第 26 卷第 6 期 J Prac Hepatol,November.2023.Vol.26 No.6维化患病率并不高于普通人群,除非合并肥胖和代谢综合征。2 中国 NAFLD 的流行现状随着我国现代化、城市化、饮食结构西化以及久坐少动生活方式的盛行,肥胖及其相关代谢紊乱已成为危害国人健康的重要慢病。当前,我国成人超重和肥胖患病率分别高达 34.8%和 14.1%,糖尿病前期和 T2DM 患病率分别高达 35.2%和 12.8%,代谢综合征的汇总患病率亦高达 24.5%,与之相关的NAFLD 亦已成为我国成人日益严峻的公共卫生事件6。分析 5 个国家累计 381765 例调查对象的 16项研究发现,NAFLD 总体发病率估算为 46.9/1000人/年(95%CI:36.4 57.5),男性高于女性(70.8对 29.6/1000 人/年)7。亚洲国家成人 NAFLD 汇总发病率为 46.13/1000 人/年(95%CI:39.32 52.94)。同样,男性高于女性(53.10 对 33.70/1000人/年)。肥胖、超重/肥胖群体比非肥胖或 BMI 正常群体 NAFLD 发病风险大约增加 3 倍(分别为 86.7对 29.64 和 84.17 对 33.58/1000 人/年)13。我国NAFLD 发病率最高(59.40/1000 人/年),而日本最低(23.20/1000 人/年)。鉴于我国人口众多且分布不均,经济发展水平、生活方式等存在明显的地域差异,我国不同地区NAFLD 患病率也存在一定的差异。系统综述和荟萃分析报道,我国成人 NAFLD 总体患病率为 29.6%(95%CI:28.2%31.0%),男性(34.75%)显著高于女性(23.50%)13;18 70 岁群体 NAFLD 患病率随年龄增长而逐渐增高(18 29 岁为 8.5%,50 59岁为 29.1%)。NAFLD 患病率从 2000 年前后的23.8%(95%CI:16.4%31.2%)增加到2018 年的32.9%(95%CI:28.9%36.8%)。肥胖和 T2DM患者 NAFLD 患病率分别高达 66.2%和 51.8%。NAFLD 发病率也与日俱增,从 2007 2010 年的4.2%(95%CI:2.3%6.0%)、2011 2013 年的4.6%(95%CI:3.3%6.0%)增加到 2014 2016年的 5.2%(95%CI:3.9%6.5%)14。值得注意的是,纳入分析的这些流行病学研究结果存在很大的异质性,并且绝大多数研究对象并非随机整群抽样的普通人群。回顾性分析 2017 2022 年我国 30 个省美年大健康产业有限公司成人健康检查的大数据,根据肝脏瞬 时 弹 性 成 像(Fibrotouch)的 超 声 衰 减 参 数(CAP)诊断脂肪肝(244 db/m)和重度脂肪肝(296 db/m),肝脏硬度测量(LSM)诊断进展期肝纤维化(10 kPa)和肝硬化(13.5 kPa)15,16。结果显示,在 5757335 例成人中脂肪性肝病、重度脂肪变以及进展期肝纤维化和肝硬化患病率分别为 44.4%、10.6%、2.9%和 0.9%。在男性、肥胖、糖尿病、高血压、血脂紊乱、代谢综合征、血清 ALT 或 AST 升高等亚组,各种程度的脂肪肝和肝纤维化患病率都显著高于相应对照人群。超声诊断的脂肪肝、血清白蛋白水平降低、血小板计数减少、HBV 感染群体肝纤维化患病率都分别比相应对照人群显著增高。多元回归分析显示,心血管疾病和慢性肝病的大多数危险因素都是脂肪肝和肝纤维化的独立预测指标,仅血脂紊乱对于肝纤维化例外。然而,这些研究同样不是来自社区或随机整群抽样人群,研究对象中男性占 2/3 左右,并且没有区分 ALD 和 NAFLD,为此无法计算性别和年龄调整后的我国一般人群 NAFLD患病率。此外,这些研究发现肥胖对脂肪肝和肝纤维化的影响高于 T2DM 亦需要进一步研究验证。3 MAFLD 和 MASLD 的流行率鉴于 NAFLD、MAFLD 和 MASLD 的诊断标准并不完全相同,MAFLD 和 MASLD 可以与 ALD 和慢性乙型肝炎等其他肝病合并存在,并且这些有两种及以上病因的慢性肝病患者危害更大。据估计,临床上最多 95%和 98%NAFLD 患者可以分别定义为MAFLD 和 MASLD。从流行病学角度看,MAFLD 和MASLD 患病率显著高于 NAFLD,但是在无糖尿病且BMI 正常群体特别是儿童 MAFLD 和 MASLD 发病率理论上应低于 NAFLD17。上海崇明地区随机整群抽样研究老年人 T2DM 和超声诊断脂肪肝的患病率,结果发现,在 9927 名调查对象中 NAFLD 和MAFLD 患病率分别为 36.9%和 40.3%,其中 3481例(35.1%)患 者 同 时 满 足 MAFLD 和 NAFLD(MAFLD+NAFLD+)的诊断标准,521 例(5.2%)仅为MAFLD,绝大多数为 MAFLD 合并 ALD(MetALD)。181 例(1.8%)符合 NAFLD 但不是 MAFLD,其中82.9%存在一项代谢心血管危险因素(这些患者可以诊断为 MASLD)18。此外,NAFLD 和 MAFLD 患病率都随着糖代谢受损程度加重而增高,空腹血糖调节受损的患病率为 35.7%、糖耐量异常的为40.9%,而 T2DM 患者增加到 53.8%。结果表明,MAFLD 患病率高于 NAFLD,流行病学调查发现的NAFLD 患者 95.0%以上可以归类为 MAFLD,因94.6%的酒精性脂肪肝患者同时满足 MAFLD 诊断标准,而不能 满 足 MAFLD 甚 至 MASLD 标 准 的NAFLD 为隐源性脂肪性肝病。根据 MASLD 的新定877实用肝脏病杂志 2023 年 11 月第 26 卷第 6 期 J Prac Hepatol,November.2023.Vol.26 No.6义重新分析香港成人脂肪性肝病流行病学调查、队列研究和 NAFLD 临床研究数据发现,在一般人群和医院环境中,MASLD 定义重新分类的 NAFLD 患者少于 MAFLD 定义;MASLD 与 NAFLD 之间的差异很小,为此在新的 MASLD 定义下,此前 NAFLD 相关研究的结果仍然有效19。比较巴西的 ELSA-Brasil 队列中 分 别 按 照 不 同 定 义 下 NAFLD、MAFLD 和MASLD 的患病情况20,在 10,651 名受试者中,NAFLD、MAFLD 和 MASLD 患病率分别为 34.7%(95%CI:33.8 35.6,n=3,697)、34.9%(95%CI:34.0 35.8,n=3718)和 33.4%(95%CI:32.6 34.4,n=3,569)。在 NAFLD 患者中,3.5%不符合MASLD 定义,而不符合 MAFLD 的比例约为 7.9%。4 儿童 MAFLD 患病率和发病率自 21 世纪以来,NAFLD 和 MAFLD 的起病渐趋低龄化,亦已成为儿童和青少年慢性肝病和肝酶增高最常见的原因。我们团队曾对 9 项来自亚洲包括20595 名儿童的研究进行系统综述和荟萃分析发现,儿童 NAFLD 总体患病率为 5.5%(95%CI:3.46%8.72%),其中 36.6%NAFLD 儿童合并血清 ALT水平升高21。2010 年以后亚洲儿童 NAFLD 患病率是 2004 年 2010 年的 1.6 倍,并且男孩 NAFLD 患病率(8.18%,95%CI:4.93%13.26%)显著高于女孩(3.60%,95%CI:1.60%7.87%)。10 岁以上男孩比女孩更易发生脂肪肝(比值比 1.75,P=0.0012)。另外,儿童 NAFLD 的汇总患病率随着BMI 增加而逐渐增高,BMI 正常儿童患病率为 1.5%(95%CI:0.88%2.51%,n=2610),超重儿童患病率为 16.7%(95%CI:7.07%34.65%,n=1265),肥胖儿童患病率为 50.1%(95%CI:41.99%58.27%,n=6434)。包括众多影响因素的多元回归分析显示,男性、BMI、腰围、血压、血清甘油三酯和胰岛素抵抗指数增高、以及血清高密度脂蛋白水平下降等 均 与 儿 童 NAFLD 的 流 行 密 切 相 关。儿 童MAFLD 的临床特征同样与 NAFLD 相似,75%以上的儿童 NAFLD 符合 MAFLD 诊断标准22。表 1 NAFLD、MAFLD 和 MASLD 定义与诊断异同NAFLDMAFLDMASLD中文名称非酒精性脂肪性肝病代谢相关脂肪性肝病代谢相关脂肪性肝病定义显著肝脂肪变,除外酒精等因素显著肝脂肪变,合并超重/肥胖、2 型糖尿病或 7 项代谢心血管危险因素显著肝脂肪变,合并代谢综合征 5 项组分中的任何一项时间198620202023排他性诊断是否否代谢功能障碍不考虑强调过分强调,易有假阳性代谢功能障碍的工作定义(成人/亚洲)-三项中有一项1.超重/肥胖,BMI23 kg/m22.2 型糖尿病3.2 项以上代谢风险:腰围90/80cm(男/女)血压130/85mmHg 或使用降压药物TG1.7mmol/L 或使用降脂药物糖尿病前期HOMA-IR 2.5hsCRP 2 mg/L五项中任何一项1.BMI23kg/m2或腰围94/80cm(男/女)2.FPG5.6 mmol/L 或 P2BG7.8mmol/L 或 HbA1c 5.7%或 T2DM3.血压130/85mmHg 或使用降压药物4.TG1.7mmol/L 或使用降脂药物5.HDL-C1.0mmol/L/1.3mmol/L(男/女)或使用降脂药物 BMI:体质指数;FPG:空腹血糖;HbA1c:糖化血红蛋白;HDL-C:高密度脂蛋白胆固醇;HOMA-IR:胰岛素抵抗稳态模型;hsCRP:超敏 C 反应蛋白;P2BG:餐后 2 h 血糖;TG:甘油三酯 最近,我们团队分析了上海出生队列 5 周岁和 8周岁儿童肝脏瞬时弹性成像仪(FibroScan-502)筛查肝脏弹性值和脂肪含量的随访数据23。定义 CAP大于 248 db/m 为脂肪性肝病,并将合并肥胖或腹型肥胖的脂肪性肝病定义为 MAFLD。最终共有 848名来自上海出生队列的 8 岁儿童(其中 431 名为男孩)符合标准被纳入研究,其中 385 名儿童(其中189 名为男孩)同时有5 岁时的随访资料。脂肪性肝病的患病率从 5 岁时的 3.9%增加至 8 岁时的5.1%,MAFLD 患病率则从 0.5%增加到 3.4%。在8 岁儿童中,MAFLD 组体质量、BMI、胸围、腰围、臀围、腰/高比、腰/臀比和肝脏弹性值显著高于无脂肪肝的儿童。根据 5 岁时的随访资料,8 岁儿童脂肪性肝病和 MAFLD 发病率分别为 3.8%(14/370)和977实用肝脏病杂志 2023 年 11 月第 26 卷第 6 期 J Prac Hepatol,November.2023.Vol.26 No.63.1%(12/383)。在 5 岁时有肥胖或腹型肥胖儿童随访中脂肪性肝病和 MAFLD 发病率都显著增高。腰围和 BMI 与儿童 MAFLD 患病率和发病率都显著相关,而胸围仅与肥胖儿童 MAFLD 流行率独立相关。此外,既往我们的研究还显示了育龄期女性肥胖和妊娠糖尿病是其后代肥胖和脂肪性肝病高发的重要危险因素24。综上所述,全球 NAFLD 的流行趋势与各个国家和地区肥胖和 T2DM 患病率增加相平行,肥胖和T2DM 是 NAFLD 的重要危险因素。当前,日益增加的脂 肪 性 肝 病 主 要 是 与 代 谢 功 能 障 碍 相 关 的NAFLD,也就是 MAFLD 或 MASLD(表 1)。三者的患病率数据基本相近,从高到低依次为 MASLD、MAFLD、NAFLD。当前,全球特别是我国脂肪性肝病和肝纤维化患病率高于预期,并且呈现低龄化发病趋势。如果不及时采取有效措施干预肥胖和代谢功能障碍,接下来的 20 年我国 MAFLD/MASLD 的疾病负担仍将以惊人速度递增。需要重视体质量、超重/肥胖、T2DM 和有 MetS 组分的患者 MAFLD 的筛查及有效防治和分层管理25,26。【参考文献】1杨蕊旭,范建高.非酒精性脂肪性肝病相关肝细胞癌流行病学与筛查.实用肝脏病杂志,2022,25(2):153-156.2苏佩华.慢性乙型肝炎合并非酒精性脂肪性肝病与肝细胞癌.实用肝脏病杂志,2023,26(3):445-448.3Eslam M,Sanyal AJ,George J,et al.MAFLD:A consensus-drivenproposed nomenclature for metabolic associated fatty Liver disease.Gastroenterology,2020,158(7):1999-2014,e1991.4Eslam M,Newsome PN,Sarin SK,et al.A new definition formetabolic dysfunction-associated fatty liver disease:An internationalexpert consensus statement.J Hepatol,2020,73(1):202-209.5Rinella ME,Lazarus JV,Ratziu V,et al.A multi-society Delphi con-sensus statement on new fatty liver disease nomenclature.J Hepatol,2023ahead of print.6Yip TC,Fan JG,Wong VW.Chinas fatty liver crisis:A looming pub-lic health emergency.Gastroenterology,2023,165(4):825-827.7Riazi K,Azhari H,Charette JH,et al.The prevalence and incidence ofNAFLD worldwide:a systematic review and meta-analysis.LancetGastroenterol Hepatol,2022,7(9):851-861.8Younossi ZM,Golabi P,Paik JM,et al.The global epidemiology ofnonalcoholic fatty liver disease(NAFLD)and nonalcoholic steatohepa-titis(NASH):a systematic review.Hepatology,2023,77(4):1335-1347.9Quek J,Chan KE,Wong ZY,et al.Global prevalence of non-alcoholicfatty liver disease and non-alcoholic steatohepatitis in the overweightand obese population:a systematic review and meta-analysis.LancetGastroenterol Hepatol,2023,8(1):20-30.10 Younossi ZM,Golabi P,de Avila L,et al.The global epidemiology ofNAFLD and NASH in patients with type 2 diabetes:A systematicreview and meta-analysis.J Hepatol,2019,71(4):793-801.11 Ye Q,Zou BY,Yeo YH,et al.Global prevalence,incidence,and out-comes of non-obese or lean non-alcoholic fatty liver disease:a system-atic review and meta-analysis.Lancet Gastroenterol Hepatol,2020,5(8):739-752.12 En Li Cho E,Ang CZ,Quek J,et al.Global prevalence of non-alco-holic fatty liver disease in type 2 diabetes mellitus:an updated system-atic review and meta-analysis.Gut,2023ahead of print.13 Le MH,Le DM,Baez TC,et al.Global incidence of non-alcoholicfatty liver disease:A systematic review and meta-analysis of 63 studiesand 1,201,807 persons.J Hepatol,2023,79(2):287-295.14 Zhou JH,Zhou F,Wang WX,et al.Epidemiological features ofNAFLD from 1999 to 2018 in China.Hepatology,2020,71(5):1851-1864.15 Man S,Deng YH,Ma Y,et al.Prevalence of liver steatosis andfibrosis in the general population and various high-risk populations:Anationwide study with 5.7 million adults in China.Gastroenterology,2023,165(4):1025-1040.16 胡灵溪,安薪宇,李妹,等.超声衰减参数诊断体检人群脂肪肝临床应用价值分析.实用肝脏病杂志,2023,26(4):488-491.17 范建高,李小英.NAFLD 更名 MAFLD、MASLD:背景、异同、对策.中华肝脏病杂志,2023,31(8):789-792.18 Zeng J,Qin L,Jin Q,et al.Prevalence and characteristics of MAFLDin Chinese adults aged 40 years or older:A community-based study.Hepatobiliary Pancreat Dis Int,2022,21(2):154-161.19 Song SJ,Lai JC,Wong GL,et al.Can we use old NAFLD data underthe new MASLD definition?J Hepatol,2023ahead of print.20 Perazzo H,Pacheco AG,Griep RH,et al.Changing from NAFLDtrough MAFLD to MASLD:similar prevalence and risk factors in alarge Brazilian cohort.J Hepatol,2023ahead of print.21 Zou ZY,Zeng J,Ren TY,et al.The burden and sexual dimorphismwith nonalcoholic fatty liver disease in Asian children:A systematic re-view and meta analysis.Liver Int,2021,42(9):1969-1980.22 Xing YF,Fan JG,Wang HJ,et al.Comparison of MAFLD and NAFLDcharacteristics in children.Children,2023,10(3):560.23 Zeng J,Jin Q,Yang J,et al.Prevalence and incidence of MAFLD andassociated anthropometric parameters among prepubertal children of theShanghai Birth Cohort.Hepatol Int,2023ahead of print.24 Zeng J,Shen F,Zou ZY,et al.Association of maternal obesity andgestational diabetes mellitus with overweight/obesity and fatty liver riskin offspring.World J Gastroenterol,2022,28(16):1681-1691.25 顾棨,芮法娟,倪文婧,等.非酒精性脂肪性肝病的规范化管理.实用肝脏病杂志,2023,26(4):457-460.26 张淮,郑明华.MAFLD 高危人群的筛查和分层管理.实用肝脏病杂志,2023,26(4):463-466.(收稿:2023-10-01)(本文编辑:陈从新)087实用肝脏病杂志 2023 年 11 月第 26 卷第 6 期 J Prac Hepatol,November.2023.Vol.26 No.6